一代EGFRTKI联合同步放疗治疗EGFRTKI耐药晚期肺腺癌患者的有效性和安全性.docVIP

一代EGFRTKI联合同步放疗治疗EGFRTKI耐药晚期肺腺癌患者的有效性和安全性 3616堇囱监笠二垡垦鱼E曼二!鉴!壁金回生越痖渔痘垦堡里垦二!鉴!盟药堕翅堕膣疸星耋鲍查夔丝塑塞全壁121314151617xx，77 (24)69756986T锄aoki M，Komatsuzaki R，Komatsu M，et a1Multiple mles0fSIM2in es叩hageal squ砌0us cellcarcinoma andit8clinical im-plicationsJcancer sci，2018 (3)89Shigaki H，Baba Y，Watanabe M，et a1PIK3CA mutationisassociated witha favorablepr0乎10sis amongpatients withcuratively re一8ected es叩hageal squ砌0us cellcarcinomaJclin cancerRe8，xx，19 (9)24512459GeigerM，ZechmeisterMachhartM，UhTin P，et a1Protein Cin11ibitor(PcI)JIImDunoph籼acology，1996，32(13)5356Asanuma K，Yoshikawa T，Hayashi T，et a1Pmtein C inhibitor in-hibits breastcancer ceUgrowth，metastasis andangiogenesis independently ofits plloteaseinhibitory activityJIntemational Journal ofCancer，xx，121 (5)955965Wakita T，Hayashi T，Nishioka J，et a1RegIllation ofcarcinomacell invasionby pmteinCinhibitorwhose expressionis decreasedinrenal cellcarcinomaJIntemational Joumal of cancer，xx，108 (4)516523Bjjsmalls ITGw，Smits KM，De GmeffP，et a1IJ0ss0f SerpinA5pmtein expressionis associatedwith advancedstage semusovar-181920212223iaIl tLlmorsJModem Pa山ology，xx，24 (3)463470Juliano ，Izetti P，Pe陀im MP，et a1H4K12and H3K18acetylation as80ciates withpoor pmgnosisin pancreatiancerJAppl ImmunohistochemMol Morphol，xx，24 (5)337344All釉R，Kumar SV，DaIisipudi MN，et a1ExtraceUular histonesintissue injll。 y aIldina】砌ati伽JJ MolMed(Bed)，xx，92 (5)465472K1ein B，LutzMeindl U，Kerschbaum HHFmm thenucleus totheplasma membramnslocation of thenuclear proteinshistoneH3and l哪in B1in apoptoticmicrodiaJApoptosis，xx，19 (5)759775Kremer A，Wilkowski R，Holdenrieder S，et a1Nucleosomes inpancreatiancer patientsduring radiochemotherapyJTumourBiol，xx，26 (1)4449MueUer S，Holdenrieder S，Stieber P，et a1Eady predictionofthe阳py re8ponse in patients withacute myeloidleukemia bynucleosomal DNAfragmentsJBMc cancer，xx (6)143Kremer A，Holdenrieder S，Stieber P，et a1Nucleosomes incolor-ectal cance。 patiems du五ng radiochemotlle。 印yJTumour Biol，xx，27 (5)235242(编校谈静)一代EGFRTKI联合同步放疗治疗EGFRTKI耐药晚期肺腺癌患者的有效性和安全性范向辉1，王红旗2，梁永君3E衔cacy and safety of continuous EGFRTKls adminiSfrationbined w_fh concurrentradiOfherapyin10Cal progreSSedadVanCed lUngadenOCarCinoma pafienfspreVi0USly frea-ted W_th fhefirSf EGFRTKlSFan Xianghuil，Wang Hongqf，Liang Yon舀un31D哆p口肘，ne孔f旷Rdinfion0，coZpgy，Pi增di，咿口n fe-cond Pe叩Ze童舶驴ifnZ，月ennn咸，训i学危nn467000，C危i凡n；2D号p口肘menf旷Rndi渤n D聊0209y，GeMmf胁印i02旷cin觑，蜡mei Js矗e凡mo Gro印，二kM凡JPi昭以，拶矗on467099，c矗i凡o；3Dep疗mem旷OMofogy，Pi昭di咿on见阳op妊舶印讹Z，凰no凡P，z鲥in舻五n467000，吼iM【Abstract】objectiveTo investigate the effectivenessandsafety ofcontinuous EGFRTKIs administration-bined withconcurrent radiotherapyafter local progression in advanced lungadenocarcinoma patientspreviously treatedwith the first EGFRTKIsMethodsEGFRmutant advancedNSCLC patients in aordwith theinclusion criteriawhowere tIated witIlprevious EGFRTKIs andassessed aslocal progressionweIretIDspectively includedf如m Jan-uaryxxto JulyxxEmcacy andsafety info珊ation wererecorded andanalyzedReslllts64patients inaordwjth thejnc】l】sjon c而terja andthe exc】usion ctea weIe jncll】dedCon石nuousEGFRTKIs administra“on hjned【】2018一09一09【】1平顶山市第二人民医院肿瘤放疗科，河南平顶山4670002中国平煤神马集团总医院放疗科，河南平顶山4670993平顶山市第一人民医院肿瘤科，河南平顶山467000【作者简介】范向辉(1972一)，女，河南人，副主任医师，主要从事肿瘤放疗化疗研究。 Emailwzxsyl163万方数据塑垡肚疸匡堂至Q!里生!Q旦箜呈Z鲞箜至Q塑丛Q旦堡垦盟Q盟堡Q坠Q鱼!Q!呈Q!竺yQ坠呈Z盟!至Q3617with concuITentradiotherapy couldgot apIDgressionfree sllrvival(PFS)of548monthsPFS wassignificantly associatedwith thenumber ofpro铲essed lesions(median PFS1vs2vs3progressed lesions=660vs517vs282months)There was a statisticallysignificant difkrencebetween the铲oups(JP=0006)The overaU34grade adverse eventof thistreatment was109ConclusionContinuous EGFRTKIs administrationbined withconcurrent radiotherapyafter localpmgression isa emcienttreatment inadvanced nonsmaU cell lung cancerpatientspreviously treatedwith the矗rstEGFRTKIs【Key words】advanced lungadenocarcinoma，EGFR，tyrosine kinase inhibitor，localprogression，radiotherapyModem0ncology2叭9，27 (20)36163620【摘要】目的探索第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)耐药后继续口服EGFRTKI并联合局部放疗治疗晚期肺腺癌的有效性和安全性。 方法回顾性纳入xx年1月至xx年7月期间本中心符合纳入标准的、接受第一代EGFRT联合局部放疗治疗的晚期肺腺癌患者，分析其疗效及不良事件发生情况。 结果研究纳入了64例符合纳入标准及排除标准的患者，继续口服原EGFRTKIs并联合局部放疗的平均PFs为(548385)个月。 PFs与患者进展病灶不同数量相关，出现 1、 2、3个病灶进展患者的无进展生存期分别为660个月、517个月和282个月，组间比较有显著统计学差异(P=0006)。 继续口服原EGFRTKIs并联合局部放疗总体34级不良事件发生率为109。 结论第一代EGFRTKI联合局部放疗是EGFRT治疗晚期肺腺癌后局部进展的有效治疗方式之一。 【关键词】晚期肺腺癌；表皮生长因子受体；酪氨酸激酶抑制剂；局部进展；放疗【】R7342【】A DoI103969jissn16724992201920015【】16724992一 (2019)20一3616一05肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中大部分肺癌患者发现时已处于晚期。 11。 近十余年中，表皮生长因子受体(epidemal growth factor receptor，EGFR)相关通路的研究及EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)的临床应用使目标人群的生存明显延长。 21，但不论是吉非替尼、厄洛替尼还是其他EGFRTKIs，经过大约913个月的治疗后几乎均不可避免地出现耐药。 3J。 对于第一代EGFRTKI耐药的治疗策略目前已有多项研究。 41，包括继续原有治疗K o、停药后静脉化疗或联合化疗“、局部放疗。 81、手术切除、抗血管治疗归。 以及针对r1790M突变的第三代EGFRTKIs。 10。 等多种治疗方法，本研究旨在探索针对第一代EGFRTKIs治疗后局部进展的患者，局部放疗联合原药治疗的疗效，为第一代EGFRTKIs耐药后的治疗选择提供依据。 1资料与方法11入组标准xx年1月至xx年7月共计64例晚期肺腺癌患者纳入研究，纳入标准为经病理证实的肺腺癌患者，且EGFR检测结果为突变型(本研究中均为19外显子缺失突变或21外显子璐58R突变)；年龄大于等于18岁，分期为III。 期或IV期；已行一代EGFRTKI治疗，且疾病控制时间大于等于3月、局部病灶进展(仅有一个器官、小于等于3个病灶出现进展)；体力状况(pe舶瑚ance status，Ps)评分为02分；进展后行局部放疗并继续口服原EGFRTKI治疗。 排除标准为经痰细胞学诊断肺癌的患者；出现大于等于4处或2个器官病灶较前最大径增大超过20；进展时体力状况、肝功能、皮疹、腹泻等不良事件难以耐受进一步积极治疗。 纳入的64例患者均为腺癌，所有患者均由小标本病理组织活检明确诊断，EGFR检测结果中，19外显子缺失突变为39例(609)。 男性27例，女性37例，平均年龄637岁，Ps评分均在02分之间，其中01分为51例。 初始EGFRTKIs包括三类药物，分别为吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，初始EGFRTKIs治疗后局部进展所在器官包括肺、脑、骨等，其中以骨转移灶进展最为常见(表1)。 表1研究纳入患者基本信息Tab17Ihe basicinf0瑚ationof patientsNumber0f pe叩leavemge(standard deviation)Age(years)GenderMaleFemaleHistory0f smokingNoYesECOGPSO12StageIIIbIVEGFR mutationsiteExon19delExon21L858REGFRTKIs dmgsGefitinibEllotinibEktorinibAvemgeu8e time0f EGFRTKIs(months)【Dcal lesionpm静1ession siteLungIntmcmnialBone0ther13152115丝舵”B博拍M动竹抖廿耶万方数据3618堇囱监笠二岱垦鱼旦垦二!鉴!壁金回生丝痖渔痘垦壁里垦二!鉴!盟垫晚翅堕膣疸星耋鲍查夔丝独塞全壁12治疗方法入组患者进展前均口服第一代EGFRTs治疗，包括3种不同药物，分别为吉非替尼(250mg，每日1次)、厄洛替尼(150mg，每日1次)、埃克替尼(125mg，每日3次)，疾病进展后改为局部放疗联合原EGFRTKIs治疗，EGFRTKIs剂量及给药方式与局部进展前不变。 采用适型调强放疗，放疗计划制定如下肺部病变为(50一60)Gy(530)f、颅音隋变为(3060)Gy(1025)f、肾E肪斟i亏变为(2560)Gy(1025)f、淋巴结和肝转移为(3045)Gy(1015)fo13疗效评价研究中采用实体瘤疗效评价标准11(Response Evaluation criteriain solidTumors11，REcIsT11)进行疗效评价。 总体疗效评价分为完全缓解(plete response，cR)、部分缓解(panial response，PR)、疾病稳定(stable disease，sD)和疾病进展(progressive disease，PD)。 无进展生存期(progressionfree survival，PFS)为治疗开始到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的时间间隔。 治疗中第4周复查胸部CT，随后每8周或出现新发症状、原有症状明显加重等情况下复查胸部cT评估病情变化。 不良事件(adverse event，AE)定义为本治疗过程中出现的不良临床事件，分级采用CTCAE v40标准进行评价。 本研究的主要终点为PFS，次要终点为安全性指标。 14统计学方法数据分析所用软件为sPss180，频数资料用计数及百分率()表示，频数资料组间比较采用)(2检验，计量资料采用平均值标准差(戈s)描述。 生存分析采用KaplanMeier法，本研究以P 2结果21治疗效果患者平均PFS为(548385)个月。 按照患者孤立性进展病灶数分为3组，EGFRTKIs治疗后局部进展的患者中，分别出现 1、 2、3个病灶进展的平均PFs分别为(660750)个月、(517292)个月和(282461)个月，组间比较有显著统计学差异(P=0006)，见图1。 U UU2UU4UU6UU8UU lUUUl2UU UUU2UU4UU6UU8UU lUUUl2UUPFS(month)PFS(month)图1ECFRTKIs联合局部放疗治疗后患者PFSA所有患者PFs；B不同病灶进展数量患者PFs。 Fig1PFS inpatients afterEGFRTKIs colbined withlocal radiotheTapvAAllpatients PFS；BNurber ofpatients withdifferent lesionpmgression PFS22不良事件本研究主要不良事件包括EGFRTKIs相关不良事件和放疗相关不良事件，主要有皮疹、疲乏、厌食、腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、转氨酶升高、放射性皮炎、放射性脑水肿、放射性肺炎、放射性心肌炎、放射性食管炎等，其中34级不良事件的总体发生率为109，以皮疹发生率最高，经对症治疗后恢复至2级以下，未见因治疗导致的死亡，见表2。 3讨论EGFRTs针对优势人群的治疗为肺癌患者生存获益带来了一次飞跃，但几乎所有经EGFRTKIs治疗有效的患者均不可避免因获得性耐药导致病情进展，其平均PFs约在913个月之间，对于EGFRTKIs耐药机制的研究和耐药后治疗策略的选择是热点之一，目前主要策略包括更换为化疗、联合化疗或抗血管治疗、EGFRTKIs三线再次治疗、针对，1790M突变阳性人群的第三代EGFRTKIs治疗、联合局部治疗等。 除了AuRA系列研究外，xx年wcLc会议中公布的陆舜教授牵头的“呋喹替尼联合吉非替尼用于EGFR突变晚期NSCLC的II期研究”以及xx年ASC0会议中公布的宋勇教授牵头的“EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线吉非替尼失败后再次使用吉非替尼的临床研究(REcHALLENGE)”均为这一方面的重要进展。 表2第一代EGFRTKIs联合局部放疗不良事件nTab2First generationEGFRTKIs binedwi山local radiotherapyadverseevents nAdverseevent12gmde34grade万方数据塑垡肚疸匡堂呈Q!里生!Q爿箜婴鲞箜兰Q塑丛Q旦垦垦堕Q盟堡Q垦Q鱼!Q!呈Q12yQ垦呈Z盟!兰Q3619根据患者的疾病控制时间、肿瘤负荷演变的不同，一般可将EGFRTKIs治疗后的进展分为快速进展、缓慢进展和局部进展“，其中局部进展主要定义包括疾病控制时间大于等于3月、孤立性颅外或颅内进展、无症状或原有的临床症状保持稳定。 1?。 xx年Inomata M一项纳入了10例患者的回顾性研究显示，对于初始第一代EGFRTKIs治疗有效的、后期出现孤立性骨转移灶进展的NSCLC患者，继续口服EGFRTKIs并联合局部治疗仍可获得约3个月的PFs和近1年的0S，该结果与初始EGFRTs疗效相关。 1?。 同年shukuya T等人的一项纳入了17例患者的研究显示，第一代EGFRTs治疗获益、后期出现孤立性颅内病灶进展的患者，继续口服原EGFRTKIs并联合局部放疗，患者可再次获得80天的PFS和403天的0S_l?。 这两项研究均包含了超过一半的EGFR突变状态不明的患者，尽管我们可以推测其中大部分均为EGFR突变阳性。 xx年MSK癌症中心在JT0发表的一项针对EGFR突变阳性、EGFRTs治疗后出现获得性耐药、局部进展患者的研究显示，继续EGFRTKIs联合局部治疗(手术为主，还有局部放疗、射频消融)后的PFs达到了10个月，平均更换全身治疗时问间隔为22个月，平均0S为41个月“。 最近周彩存教授的一项研究则显示，初始联合局部治疗可显著延长EGFRTKI一线治疗的PFS?，这同样显示出EGFRTs与局部治疗之间的协同作用。 除此之外，其他多项关于继续口服EGFRTKIs联合局部治疗(包括放疗、手术、微波治疗等多种方法)在局部进展中的研究显示，该治疗策略平均可获得约310个月不等的PFs，患者可有显著生存获益”。 20o，但这些研究样本量均较小。 本研究显示，一线EGFRTs治疗后局部进展的晚期肺腺癌患者，继续口服原EGFRTs并联合局部治疗的平均PFs为548个月，疗效与进展病灶数明显相关，对于仅1个病灶单独进展患者的疗效最佳。 这与既往已报道的研究相符，同时我们的研究显示，即便对于局部进展患者，继续口服原EGFRTKIs并联合局部治疗仍有其优势人群，临床上针对患者的具体分析可能使患者获益更佳。 安全性是临床实践中最为关注的问题之一，本研究显示继续口服原EGFRTKIs并联合局部治疗主要不良事件为EGFRTs相关和放疗相关不良事件，其中34级不良事件总体发生率约为109，总体上与既往已报道的文献相仿，继续口服EGFRTs联合局部放疗是安全可行的。 第一代EGFRTs治疗后患者不同的进展方式反映了原EGFRTs疗效、患者体力状况、肿瘤负荷变化状况等方面的区别，也可能与不同的耐药机制相关B“，目前已知的第一代EGFRTKIs耐药机制主要包括r1790M突变、cMET扩增、P13K突变、组织学转换以及目前尚不明确的多种分子机制等。 2?，这些分子机制与耐药后全身治疗策略的选择密切相关。 而对于局部进展患者，局部治疗后不同研究的PFs跨度较大、同一研究中不同患者之间PFs相差也较大，这显示该治疗策略可能会有其获益的优势人群，这与我们的研究相符，因此基于耐药机制的治疗策略的选择可以为患者带来更大的生存获益。 综上所述，本研究显示对于初始第一代EGFRTKIs治疗后出现局部进展的患者，继续口服EGFRTKIs并联合局部放疗是可行的策略之一，放疗联合口服EGFRTKIs治疗是安全的。 【参考文献】1Kris MG，Gaspar LE，chaft JE，et a1Adjuvant systemicther印y andadjuvantmdiation ther印y forstage Ito III。 pletely resectednonsmallcelung cancersAmericanSociety ofCli血cal0ncologycancer care0ntario c1协ical PmcticeGuideline updateJJoumal ofclinical0ncology，xx，35 (25)Jc0xx72440120mn M，Rizvi H，Te M，et a1Tumor mutationburden andemcacy of EGFRtyrosine kinaseinhibitorsinpatients with EGFRmutantlung cancersJclin caJlcerRes，2018，7 (25)1163califano R，Romanidou0，Mountzios G，et a1Management ofNSCLCdisease progressionafter firstline EGFR tymsine kinaseinhibitorswhatare theissues andpotential thempiesJ?Dmgs，xx，76 (8)8318404sun ML，Syn NL，Cho BC，et a1Acquired re8istance t0EGFR ta卜geted thempyin nonsmall celllung cance。 Mechanisms andtherapeuticsategiesJCancer7Ikatment Reviews，2018，4 (65)1105cor【e cMD，Malapelle u，Vidiar E，et a1Emcacy ofcontinuousEGFRinhibition andr01e ofHedgehog in EGFRacquired resistance inhumaIl lung cancer cellswith activatingrutation ofEGFRJ0ncota昭et，xx，8 (14)23020一230326Peng L，wang Y，Tang Y，et a1continuous EGFRtymsine kinaseinhibitortreatment withor withoutchemothempy beyondgmdualprogression innonsmaU celllung cancerpatientsJ0nco Ta卜gets Ther，xx (10)426142677LI Jianying，wuaomin，HE Lin曲ui，et a1Ther印eutic e如ct ofEGFRTKI binedwith chemotherapyin thetreatment ofadvanced nonsmall ceUlung cancerwithEGFRTKIacquired resistanceJchinese J0umalofcancer，xx，23 (6)462466李剑英，吴晓敏，何灵慧，等EGFRT联合化疗治疗EGFRTKI获得性耐药的晚期非小细胞肺癌疗效分析J中国癌症杂志，xx，23 (6)4624668wang Y，“Y，xia L，et a1Continued EGFRT而th concurrentradiotheIapyto improvetime toprogression(ITIP)inpatients withlocally pm铲essive nonsmall ceUlung cancer(NscLc)afferfrontline EGFRTKI treatmentJCli血calTmnslational0ncology，2018，20 (3)3663739JiaIlg TAddition ofbevacizumab formalignant pleurale曲sion asthemanifestation ofacquired EGFRTKI resistancein NSCLCpatientsJ0ncota蜡et，xx，8 (37)626486265710Janne PA，Yang Jc，Kim Dw，et a1AzD9291in EGFRinhibitorresistant nonsmallcelllung cancerJNew EndandJou卜nal0f Medicine，xx，372 (18)168911PI Can，zHANG Yichen，xu Chon野ui，et a1Aurate treatment0f epidemalgrowth factorreceptorsensitive mutationpositivenonsmall celllung cancerJchinese Joumal0f0ncology，xx，39 (2)9497皮灿，张一辰，徐崇锐，等表皮生长因子受体敏感突变阳性非小细胞肺癌耐药后的精准治疗J中华肿瘤杂志，xx，39 (2)949712YaIlg JJ，ChenIJ，Y锄HH，et a1Clinical Inodes0fEGFRtyrosine kinaseinhibitor failureand subsequentmanagement inadvanced nonsmaU ceUlungcancerJLung cancer，xx，79 (1)333913Inomata M，shukuya T，Takahashi T，et a1continuous administratioll ofEGFRTKIs fdlowingradiothempy afterdisease progrssion inbone lesionsfor nonsmall celllungcancerJAnticancer Resealch，xx，31 (12)45194523万方数据36201415161718Shukuya T，Takahaslli T，Naito T，et a1Continuous EGFRTadmiIlistration f0owing radiother印y fornonsmall celungcancer patientswith is01ated cNsfailureJLung cancer，xx，74 (3)457461Huang JLocal therapywith continued EGFRtymsine kinaseinhibitor thempyasa treatment stmtegy inEGFRInutant advaIlcedlung cancers thathave developedacquired resistancetoEGFRtyrosine kinaseinhibitorsJJoumal ofThomcic0nc0109y，xx，8 (3)346351xu Q，zhou F，Liu H，et a1Consolidative localablative tllempyimpmve8the survival0fpatientswith synchmnou8oligometastaticNSCLC harboringEGFR activatingmuta【ion treatedwith firstline EGFRTKIsJJoumal ofTholacic0ncology，2018，13 (9)13831392HongSH，Kim YS，Ji EL，et a1Clinical ch锄cteristics andcontin-ued epideHnalgrowthfactorreceptor tyrosine kinaseinhibitoradministration inEGFRmutated nonsmall celllIlg cancerwithskeletal metastasisJCancer Research7Ikatment，xx，48 (3)11101119CHEN Wenju，WU Shusheng，HE Yifu，et a1Mechanism ande?Efect ofinteTcalated theTapywith chelothe。 印y aIldEGFR一至坠垫笠匝蝗鲞星迨痘堕翅堕膣疸的查筮丝塑塞全世盟蕉TKIs foradvanced NscLcpatientsJModem0ncology，xx，25 (11)18441848陈文菊，吴书胜，何义富，等化疗序贯EGFRTKIs治疗晚期非小细胞肺癌的机制及疗效J现代肿瘤医学，xx，25 (11)1844184819Ni Y，Qi H，Qing G，et a1Local microwaveablation withcontinuedEGFRtymsinekinaseinhibit叫asat陀atmentstmtegyinadvanced nonsmall celllungcancers山at developedextmcentralnervous system01igoprog严essive diseaseduring EGFRtyrosinekinase iIlllibitor骶atemJMedicine，xx，95 (25)e399820wang x，xu Y，TaIlg w，et a1Emcaoy andsafety0f mdiothempyplusEGFRTKIs inNSCLC patient8with bminmetastase8Ametaanalysisofpublished dataJTl-ansl0ncol，2018，11 (5)1119112721zhaIlg Q，Ke E，Niu F，et a1The roleofr790M mutationinEGFRTKI rechallenge fbrpatientswithEGFRmutant advancedlungadenocarcinomaJ0ncotarget，xx，8 (3)4994500222Lee DHTreatments forEGFRInutant nonsmacelungcancer(NSCLC)The madto asuess，paved withfailuresJPhannacolog)，Thempeutics，xx，6 (174)121(编校谈静)阿帕替尼治疗晚期肺腺癌的有效性和安全性研究李玲玲1，王李杰2，龙亚萍1，胡毅1，2Efficacy andsafeof apatinib in adVancedIung adenocarcinomaLiLinglin91，Wang