吴一龙教授 2017年度肺癌大事记.doc

.吴一龙教授 2017年度肺癌大事记 根据国家癌症中心2016年发表于临床医师肿瘤杂志（CA:A Cancer Journal for Clinicians）的数据显示，肺癌发病率和死亡率均局首位，严重危害我国国民健康。在临床中，早期可手术患者约占25%，局部晚期肺癌患者约占25%，剩余均为晚期患者。回顾2017年肺癌（非小细胞肺癌，NSCLC）领域内的全年进展，突破较2016更多，其中不乏中国学者的精彩表现。广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授，在一年一度的CSCO礼来网络大讲堂报告“2017肺癌大事件”，中国医学论坛报记者根据吴一龙教授演讲，将全年突破一一梳理。 回顾2016年，肺癌大事件主要体现在： 早期NSCLC中辅助治疗可能优于新辅助治疗； 靶向治疗选择更加多样化； 表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药方面，奥希替尼（osimertinib）成为T790M突变患者的标准治疗； 在脑转移治疗中，埃克替尼（icotinib）用于全脑放疗（WBI）之前收获更好转归； 免疫治疗选择性地用于肺癌的各线治疗中，在临床实践中产生了变革性的影响。2017年，肺癌领域的突破更多，统计全年发表于权威期刊和在国际学术会议上汇报的研究，具有强大影响力的研究主要有18项（AURA3、CheckMate 012、ASCEND-4、BELIEF、Keynote 001、J-ALEX、CheckMate 026、BRAIN、ALEX、2ndROS1、ARCHER 1050、BRAF、CheckMate 017057、Lorlatinib、PACIFIC、FLAURA、E1505、ADJUVANT研究）。下文将根据这些研究所应用的肺癌分期（早期、局部晚期、晚期、脑转移），逐一介绍。1. 可手术NSCLC的精准治疗Part1辅助靶向治疗落地对于可手术NSCLC的辅助治疗，2017年获得了令人瞩目的研究突破。在既往的研究中，EGFR-TKI作为辅助治疗并未获得显著的生存改善。例如2002年的BR19研究，纳入B、 或A 期 NSCLC患者，头对头比较一代EGFR-TKI吉非替尼与安慰剂，结果提示术后辅助吉非替尼不能使NSCLC患者获益。又如2015年，RADIANT研究公布了在EGFR蛋白表达或扩增的BA期NSCLC患者中，一代EGFR-TKI厄洛替尼与安慰剂作为辅助治疗的DFS无显著的差异。尽管在EGFR突变阳性患者中，厄洛替尼组DFS有优势，但这一差异并无统计学意义。同时期公布的SELET研究，纳入携带EGFR突变的IAIIIA期NSCLC术后患者，在其接受常规辅助化疗或放化疗后，予以厄洛替尼（150 mg/d，持续 2年）口服。结果显示，研究入组患者的2年中位DFS率达89%。62%的患者复发后接受厄洛替尼再次治疗，治疗中位时间为10月，接近一线TKI治疗的数据。但这项研究是期单组研究，在没有随机对照研究长期随访结果之前，仍难以确定TKI术后治疗使患者获益。在此背景下，2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的ADJUVANT/CTONG1104研究的结果，使靶向药物成为了A期（N1-N2）患者辅助治疗的一个新选择。研究在A期（N1-N2）伴EGFR突变阳性的NSCLC患者中，使用吉非替尼作为术后（R0切除）辅助治疗的方案。结果发现，与长春瑞滨联合顺铂的术后标准含铂双药辅助化疗方案相比，吉非替尼组患者的中位DFS延长了10.7个月，且安全性更佳。研究的森林图提示，N2患者获益最多。考虑到这些优势，对于这类患者（尤其是N2患者），吉非替尼是一种术后辅助治疗选择。研究也在2017年11月22日在线发表于柳叶刀肿瘤学（Lancet Oncol）。美国临床肿瘤学会（ASCO）现任主席Bruce E. Johnson教授认为这项研究使得“精准医学不仅体现在晚期疾病，在早期肺癌中也显露曙光”。在Lancet Oncol发布的同期述评中，Terry L Ng博士和D Ross Camidge博士认为，随着靶向治疗的引入，研究重新定义了辅助治疗。在述评中，提出了肺癌的微小残留病（MRD）这一概念，并围绕这一概念展开了关于辅助治疗的7问： 可用于MRD检测的最佳技术是什么？ 在标准辅助治疗后，检测MRD的最佳时机为何？ 如何定义MRD？ TKI是该尽早使用还是应该等到复发时再用？ 能否通过合理的联合用药来增强EGFR-TKI在辅助治疗中的疗效和免疫原性？ 对于发现有MRD或没有MRD的患者而言，随访检测的最佳频率各为何？ 通过对MRD的定义进一步探索，以明确辅助化疗以及放疗的治疗地位。研究对于靶向辅助治疗的发现并非孤例，同样是在今年，天津医科大学肿瘤医院王长利教授团队在世界肺癌大会（WCLC）年会上，公布了EVAN研究的结果。这项多中心随机期的研究证实，厄洛替尼可作为IIIA期EGFR突变NSCLC患者完全切除术后辅助治疗的选择。另一方面，一项自2017年9月开始，为期2周，在与癌共舞、癌度、Haalthy和觅健4个患者社区发放的调研（回收有效问卷719份）结果显示，42.72%的患者在回答“基于您现在对自己疾病和现有治疗方案的了解，在手术后，您会怎么选择辅助治疗方案？”这道问题时选择了靶向治疗药物。原因有以下几点：17.05%的患者选择“ 最新研究显示，延缓复发28.7个月，相比化疗多出10.7个月” ; 31.82%的患者选择“副作用更少” ; 39.77%的患者选择“以上2种原因都有” ；另外还有11.36%“不愿意化疗”。数据显示出患者对TKI辅助治疗的强烈渴望和未被满足的临床需求。Part2辅助抗血管生成未能获益在辅助治疗方面，除了EGFR-TKI，其他的探索也在开展。E1505是一项III期临床研究，耗时10年，比较了术后化疗（顺铂长春瑞滨、顺铂多西他赛、顺铂吉西他滨、顺铂培美曲塞）联合或不联合贝伐单抗的疗效。这项研究的最终结果今年发表于Lancet Oncol，可惜得出的是阴性结果，提示辅助抗血管生成这条路没走通。Part3肺叶切除淋巴结清扫仍为期NSCLC标准治疗随着立体定向放疗（SBRT）治疗期NSCLC的7年随访结果发表于癌症（Cancer）杂志，关于SBRT与手术的治疗之争也在今年重燃“战火”。由于SBRT尚缺乏具有说服力的大样本前瞻性临床研究数据，针对这一问题，美国临床肿瘤学杂志（J Clin Oncol）今年11月发表了ASCO推荐的美国放射肿瘤学会循证指南。在指南中，对于期NSCLC除了临床试验外，不推荐SBRT；肺叶切除淋巴结清扫仍是目前的标准治疗；亚肺叶切除仅限于特别情况；SBRT可用于手术高危或医学院因不适于手术者。2. 局部晚期NSCLC的精准治疗Part1免疫检查点抑制剂首次应用于局部晚期NSCLC对于局部晚期NSCLC的治疗，之前比较引人注目的结果，还是在2005年。SWOG 0023研究在局部晚期NSCLC患者中，探索了同步放化疗后巩固化疗和靶向治疗的价值。靶向巩固治疗未能提高未加选择患者的生存获益。在今年，作为针对不可切除III期NSCLC患者最大规模的临床试验PACIFFIC研究证实，在同步放化疗后，程序性死亡受体配体-1（PD-L1）单抗durvalumab可延长PFS期超过11个月，较安慰剂提高了3倍；18个月的PFS率达44%（安慰剂组仅为27.0%）。这一结果，是过去从未出现的突破性成果。森林图显示，同步放化疗后加用durvalumab，能使各个亚组的患者均受益。此外，durvalumab的毒性可耐受，在严重毒性事件方面，与安慰剂组类似。研究也发布于新英格兰医学杂志（N Engl J Med）。伴随着PACIFIC研究结果的公布，也随之带来了一个非常重要的问题，那就是研究中所取得的良好转归，是由于化疗对免疫治疗的影响？还是放疗？还是放化疗都有影响？Part2需对放疗或化疗与CPI的相互作用做进一步研究针对PACIFIC研究所引申出的问题，2017年发表于Lancet Oncol的KeyNote 001研究首先对放疗能否促进免疫治疗疗效给出了回答。KeyNote 001研究是一项期研究，在2015年发表于N Engl J Med时，结果显示，pembrolizumab治疗进展期NSCLC患者的中位PFS为3.7个月，中位OS为12个月。今年发表于Lancet Oncol的进一步结果显示，放疗联合免疫治疗，可以起到改善肿瘤局部控制、进而改善总体控制、并诱导产生具有记忆功能的特异性抗癌免疫效果。克服PD-L1抑制剂的耐药。另一方面，此次WCLC年会上的一份Poster，则对化疗能否促进免疫治疗疗效给出了线索。这项研究在小鼠肿瘤模型中，发现培美曲塞能够发挥肿瘤免疫调节作用并增强免疫检查点阻断的功效。这一结果在一定程度上，给出了化疗能否影响免疫治疗疗效的答案。但这毕竟是在小鼠模型中的结果，期待未来能在临床研究中重复这一发现。3. 晚期NSCLC的精准治疗Part1晚期NSCLC的靶向治疗从2009年的IPASS研究开始，对于晚期NSCLC的靶向治疗研究（WJTOG3405、NEJ002、OPTIMAL、EURTAC、ENSURE、LUX3、LUX6、LUX7、CTONG0901等）惊喜不断。EGFR-TKI的最佳序贯治疗策略需要进一步确定在2017年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布结果的FLAURA研究中，与标准一线治疗相比，对于EGFR突变的NSCLC患者，三代EGFR-TKI奥希替尼治疗的中位PFS期为18.9个月（对照组为10.2个月），疾病进展风险降低54%。研究也同期发表于N Engl J Med。同样发表于N Engl J Med，同样是针对奥希替尼的AURA3研究，在EGFR T790M阳性的NSCLC，对比含铂化疗联合培美曲塞，奥希替尼治疗后的PFS、客观缓解率（ORR）显著更优，且治疗毒性更小。充分显示了奥希替尼在二线治疗中的优势。面对奥希替尼一线二线运用中都显著可见的生存优势，FLAURA研究带给全世界最大的争议是，到底该不该把奥希替尼用于一线治疗。针对T790M突变，2017年发表于柳叶刀呼吸医学（Lancet Respir Med）杂志的BELIEF研究，探索了厄洛替尼联合贝伐珠单抗的疗效。结果表明，所有患者的中位PFS期为13.2个月，T790M突变患者中位PFS期为16.0个月，无T790M突变患者中位PFS期为10.5个月。研究结果为EGFR-TKI联合抗血管生成药物的有效性提供了有力的证据。值得注意的是，尽管既往预期T790M突变发生率并不太高，但研究中的检测结果显示，34%的患者为T790M突变阳性。同样是在2017年，Lancet Oncol发表的ARCHER 1050研究，在EGFR突变阳性人群中一线对比二代EGFR-TKI dacomitinib和一代EGFR-TKI吉非替尼的疗效，结果显示，dacomitinib治疗后的PFS显著更优（14.7个月对9.2个月）。面对这些结果，可以说，一代、二代、三代EGFR-TKI形成了“诸侯混战”的局面，其中，dacomitinib和贝伐珠单抗成为其中的“搅局者”。临床如何排兵布阵，需要思考的问题有2个，其中一个就是奥希替尼的耐药机制会是什么？如果是完全未知的突变模式，那将其一线应用后，一旦耐药出现，会很棘手。同样，一代EGFR-TKI联合贝伐珠单抗可能的耐药机制又是什么？另外，药物的价格和治疗效价比也是一个很重要的考虑因素。研究的数据呈现于此，临床具体应该如何应用才是最佳策略，还有待我们共同探索。ALK抑制剂百花齐放在ALK突变方面，ALEX研究结果使得艾乐替尼（alectinib）成为“新的传奇”。ALEX研究在ALK抑制剂通路上，将艾乐替尼与克唑替尼的头对头的比较，其中艾乐替尼组的中位PFS期20.3个月，各个亚组人群中的生存改善均很显著，包括脑转移人群。研究在今年发表于柳叶刀（Lancet）杂志。这样的生存获益，已经超越了一代加上二代总的生存。而在耐药方面，ALK与EGFR不同，都是散点突变，因此，从一代到三代，耐药问题并无显著的差别。可以想象，一旦艾乐替尼上市，其将会成为毫无悬念的一线用药。但ALK突变研究的故事不仅于此，一代、二代、三代ALK-TKI百舸争流。今年Lancet Oncol发表了三代ALK-TKI lorlatinib在ALK突变或ROS1突变晚期NSCLC中的期研究结果。研究显示，对于ALK阳性患者，ORR为46%，对于接受过2种TKI治疗的患者，ORR为42%，在ROS1阳性患者中，ORR为50%。同年，J Clin Oncol上发表了二代ALK-TKI brigatinib的治疗克唑替尼耐药NSCLC患者的II期结果。结果显示，研究者评估的90 mg和180 mg剂量组ORR分别为45%和54%，中位PFS期为9.2个月和12.9个月。此外，ASCEND-4研究显示，对于ALK阳性患者，对比以铂类为基础的化疗（顺铂或卡铂AUC5-6加培美曲塞，每3周一次，进行四个周期后用培美曲塞维持），色瑞替尼（ceritinib）一线治疗可将中位PFS期改善近两倍。研究也于2017年发表于Lancet杂志。新的靶点走向临床除了EGFR、ALK，也有不少针对NSCLC罕见突变的研究取得了良好的结果。J Clin Oncol上发表了色瑞替尼治疗ROS1重排NSCLC的II期结果。研究显示，色瑞替尼的ORR为62%，其中1例完全缓解（CR），19例部分缓解（CR）。全体患者的中位PFS期为9.3个月，中位总生存（OS）期为24个月。针对BRAF突变，2017年发表于Lancet Oncol的一项II期研究显示，dabrafenib联合trametinib治疗初治BRAFV600E突变NSCLC，68% 的患者在用药 9 个月后没有疾病进展。此外，一项II期研究（LURET）中，RET突变约占2.2%，在RET突变的NSCLC患者中，凡德他尼（vandetanib）治疗后，47患者达到客观缓解，中位PFS期为4.7月。Part2晚期NSCLC的免疫治疗生物标记物方面的新发现去年，CheckMate 026研究与Keynote 024研究分别使用nivolumab和pembrolizumab一线治疗驱动基因阴性PD-L1阳性的晚期NSCLC，两项研究同期亮相于ESMO大会，却分别呈现了一阴一阳的结果。今年，CheckMate 026研究成功翻盘，通过提出将肿瘤肿瘤突变负荷（TMB）作为生物标记物，登陆N Engl J Med。研究通过探索分析分析，在高TMB患者中，nivolumab治疗的PFS改善更显著（中位PFS为9.7对5.8个月; HR为0.62）ORR更高（46.8对28.3）。此外，IMpower150研究纳入期非鳞NSCLC患者，随机予以atezolizumab 卡铂 紫杉醇（A组），atezolizumab 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇（B组）以及贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇（C组）；随后，A组应用单药atezolizumab维持治疗；B组应用贝伐珠单抗 atezolizumab维持治疗；C组应用贝伐珠单抗维持治疗。结果显示，B组比C组患者疾病恶化和死亡风险显著更低，中位PFS达8.3个月。IMpower150是第一个比较一线治疗中PD-L1抑制剂、VEGF抑制剂联合化疗的3期随机临床试验，对于研究的阳性结果是否会改变临床实践，目前学界内的权威观点为“Not Yet”。值得注意的是，研究中分析了“Teff”基因标签（效应T细胞的数量，T-effector），并提出可将T-effector作为免疫治疗的标记物来预测疗效。免疫治疗在一线或二线治疗中都获得了长期生存数据CheckMate 017&057在今年公布了其3年OS结果，nivolumab二线治疗鳞癌和非鳞癌患者的3年OS分别达16%和18%。去年万众瞩目的Keynote 024研究也在今年的WCLC会议上更新了其OS结果。分析显示，pembrolizumab单药一线治疗，在PD-L150%的患者中，中位OS达30个月。此外，探索nivolumab联合ipilimumab一线治疗的CheckMate 012研究结果显示，联合治疗在所有患者中的中位PFS期为19个月，中位OS期为24个月。这些长期生存数据鼓舞人心，目前免疫治疗的联合治疗探索不断，正在开展的研究如下图所示：Part3脑转移的治疗小分子靶向药物优于化疗优于全脑放疗在晚期NSCLC患者中，约40%会发生脑转移。针对脑转移这一治疗难题，2017年发表于Lancet Respir Med的BRAIN研究，纳入脑转移灶>3个的患者，比较EGFR-TKI埃克替尼与全脑放疗（WBI）。结果显示，埃克替尼治疗后的中位颅内疾病无进展生存（iPFS）期为10.0个月，显著更优。而之前提及的AURA3研究证实，奥希替尼对中枢神经系统转移（CNS）患者的ORR（40%对17%）和中位PFS期（8.9个月对5.7个月）显著优于化疗。脑膜转移成为棘手的临床问题现有TKI在脑转移治疗中的缓解率、中位PFS和OS总结如下表：通过比较可以发现，血脑屏障（BBB）透过率更佳的药物治疗获益未必显著优于透过滤欠佳的，这也引发临床的思考对于小分子靶向药物，BBB透过率是否重要？发生脑转移的非小细胞肺癌患者预后较差, 其中以软脑膜（LM）转移预后最差。尽管2017年针对脑转移的研究有所突破，但LM仍是临床的棘手问题，如何突破，有待来年继续研究。此外，使用小分子靶向药物治疗脑转移时，还需要考虑其可能的耐药机制是什么？针对脑膜转移的新型TKI在加速发展中针对小分子靶向药物与放疗应该如何选择，以及治疗顺序等问题，2017年美国医学会杂志肿瘤学（JAMA Oncol）发布了clinical evidence synopsis，建议EGFR-TKI或ALK-TKI