盐酸法舒地尔注射液工艺验证.doc

盐酸法舒地尔注射液工艺及产品验证方案盐酸法舒地尔注射液工艺及产品验证方案审批表起 草 人审 核 人批 准 人（签名）（签名）（签名） 年 月 日年 月 日年 月 日验证小组成员名单姓 名小组职务工作部门职 务职 称目 录1 概述2 验证目的3 验证范围4 职责5 验证内容 6 附表：1.概述：我公司欲申报盐酸法舒地尔注射液为化药6类。根据申报要求，对中试三批样品，要进行产品及工艺验证。2.验证目的：检查并确认生产线所在的生产环境、生产设备（设施），公用系统等整体功能、质量控制方法、工艺条件、工艺过程和控制参数能否始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品，确认生产工艺及质量保证系统的可靠性，并能确保产品质量。3.验证范围：盐酸法舒地尔注射液的生产过程。4.职责：4.1验证领导小组及组长职责：负责验证方案的审批；负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批及再验证周期的确定；负责填写评价和建议及验证合格证书的批准。4.2 质量管理部：负责审核验证方案；负责取样检验并出据检验报告。4.3验证小组：负责拟订验证方案；负责验证方案的实施；负责收集各项验证，试验记录，分析试验结果，起草验证报告。4.4小容量注射剂生产车间：负责验证方案的起草；负责组织车间生产。5.验证内容： 5.1验证方法：13在中试生产阶段，以盐酸法舒地尔注射液生产工艺及产品进行连续三批验证。5.2验证所需相关资料下列文件资料齐全，并且符合GMP要求：文件名称编号存档处存放点生产操作规程清洁操作规程设备操作规程工艺规程质量标准检查人： 复核人： 日期：5.3验证内容、方法及判定标准检验过 滤检验饮用水称 量浓 配脱炭过滤稀 配精 滤除菌过滤中间产品检验纯化水洗气 洗注射用水洗安 瓿检验气 洗杀菌干燥气 洗封 口灭 菌灯 检印 字装 盒装 箱入 库1万级洁净区1万级下的100级区一般生产区标 签纸箱、合格证检验检验灌 装蒸 馏注射用水检验过 滤纯化水过 滤电渗析离子交换压缩空气精 滤干 燥粗 滤原辅料5.3.1 生产工艺流程图：5.3.2生产环境、条件及主要设备验证具体详见：空气净化系统验证报告 纯化水系统验证报告注射用水验证报告洗瓶机组验证报告灌装机验证报告5.3.3药液配制、过滤系统的验证详见药液配制、过滤系统验证报告5.3.4 工艺及产品验证：5.3.4.1 目的：通过试生产对本产品工艺规程进行的验证，检查生产环境，生产设备、公用系统等对生产工艺的适应性，重现性和稳定性。能否按工艺规程的要求，生产出符合质量标准的产品。并决定是否对试行的生产工艺规程及相关SOP进行修改和完善。5.3.4.2 验证内容：按照本产品生产工艺路线，在生产全过程从原辅包材料的检验、药液配制、灌装、灭菌、灯检、包装、入库，物料平衡等分别进行验证。并进行试生产三批，根据得出的数据，判断和确认。5.3.4.3 验证步骤：5.3.4.3.1 原辅料、包装材料的检验：按原辅、包装材料检验SOP及抽样方法对本产品所用原辅料、包装材料进行质量检验。5.3.4.3.2 称量、配制按本产品生产工艺规程要求及操作SOP进行称量、配制操作，试生产三批， A、搅拌回流性试验：目的:确定药液在合适的搅拌回流时间内能在配制罐内充分混匀，所测PH、含量准确无误，从而保证药液质量。验证方法：在稀配定容符合所规定体积后，开始搅拌回流，分别在15、30分钟于液面、中部及底部取样，测pH、含量，数据及结果分析见附表B、判定标准：含量：本产品标示量的 97-103%；PH值：符合本产品规定要求；称量：应有复核、记录、签字。相关数据汇总见附表5.3.4.3.3 洗瓶A、按操作SOP进行安瓿粗、精洗。并进行相关数据汇总见附表；B、判定标准：洗瓶机的破损率、水质和气冲、水冲压力等均符合规定要求。5.3.4.3.4灌封5.3.4.3.4.1 从配液系统接收符合中间产品质量标准的药液，经可见异物检查合格后，从洗瓶机组接收符合洁净度要求的安瓿，按灌装标准操作程序进行灌装，并收集数据，汇总分析，见附表。5.3.4.3.4.2 每批次每10分钟在各灌装位抽样，均应达到内控标准，从而保证整个批量装量合格。5.3.4.3.4.3 判定标准：中国药典2005版注射剂项下规定及本公司内控标准。装量检查汇总表见附表；5.3.4.3.5 灭菌：5.3.4.3.5.1 用2ml安瓿，按照灭菌柜灭菌及检漏操作SOP，对灌装好的产品进行灭菌，并按无菌、热原检查及抽样方法对灭菌后的中间产品进行检测。然后进行数据汇总。分析评价。5.3.4.3.5.2取样方法：A、无菌检查取样方法：在试生产阶段的正常生产过程中，用事先灭菌并做好标记的瓶子，从每批产品灌装开始、每1h取一瓶灌装好的产品做灭菌前无菌检查； B、热原检查取样方法：在试生产阶段的正常生产过程中，从每批产品灌装开始、每1h各取10支灌装好的产品，进行热原检测。5.3.4.3.5.3判断标准：灭菌后无菌和热原检查，应符合2005年版中国药典及企业内控标准。5.3.4.3.5.4灭菌效果检查见附表；5.3.4.3.6灯检5.3.4.3.6.1 按灯检标准操作程序对灭菌后产品进行灯检，并按2005年版药典附录的可见异物检查方法对其结果进行判定，并按下表进行数据汇总，分析评价。5.3.4.3.6.2 判定标准，灯检合格率97%。5.3.4.3.7 中间产品质量检验：A、 根据中间产品质量标准及检验方法，对完成生产全过程的中间产品进行质量检验，检查并确认，本产品生产线对三批试生产产品的质量指标的适应性、均已性、稳定性，从而对整个生产线的工艺过程，控制参数及相关SOP作出正确评价。B 、判定标准：详见盐酸法舒地尔注射液质量标准。C 、检测数据汇总表见附表：（详见检验报告书）5.3.4.3.8包装入库（即技术经济指标统计、物料衡算）在完成所有工艺过程，其中间产品经质量检验合格后，按成品包装操作SOP，进行包装、入库，并按物料衡算管理标准统计试生产产品的物料平衡，检查生产的投入产出比是否符合规定的要求，考查本产品生产线的技术经济指标。A 投入产出比统计表见附表； B 、原辅料、包装材料损耗情况统计表见附表。5.3.4.3.9工艺及产品验证检测数据汇总表见附表；5.3.4.3.10 生产工艺物料核算：在完成所有工艺过程，其成品经质检合格后，按成品入库标准操作程序办理入库，并按物料平衡管理标准，进行试生产产品的物料衡算，以检查生产的投入产出比，是否符合规定的要求，以此评价本生产线、工艺的技术经济指标的状况。5.3.4.3.11批生产记录的汇总与整理：经过对试生产三批的各工序的产品验证，按照批生产记录管理标准要求的批记录格式，汇总整理三批批生产记录，作为对验证结果的原始文件支撑。5.3.4.3.12在线清洗效果的验证。（见注射剂在线清洗验证报告） 5.4结果分析，根据以上试验数据，作出结果分析和评价：5.5最终批准：根据验证记录、验证报告写出评价和建议，由质量管理部门签发验证合格证书或禁止使用通知。6附表附表1 本产品所用原辅料、包装材料质量检验记录原辅、包材名称供应商批号质量标准检验结果结论备注 盐酸法舒地尔自制上报标准氯化钠江苏省勤奋药业有限公司符合中国药典2005版氢氧化钠湖南尔康药业有限公司符合中国药典2005版针用活性碳注射用水符合中国药典2005版2ml安瓿符合国家标准检测人（签名）： 复核人（签名）： 日期：检测结果分析：签名：搅拌回流性试验记录批号项目15 min30 min液面中部底部液面中部底部090701pH5.85.75.85.95.95.8含量（%）99.3099.0399.25101.43101.31101.22090702pH5.95.85.96.06.16.0含量（%）100.50101.52101.71100.79100.90100.77090703pH5.85.95.95.85.95.9含量（%）100.02102.17102.27100.87101.00100.99检测人（签名）： 复核人（签名）： 日期：检测结果评价： 签名：称量、配制记录生产批号清洁状况称量复核理论量含量PH值滤后药液量收率（%）结论090701盐酸法舒地尔150g99.92%5.9氯化钠90g-针用活性碳8g-090702盐酸法舒地尔150g99.97%6.0氯化钠90g-针用活性碳8g-090703盐酸法舒地尔150g99.99%5.9氯化钠90g-针用活性碳8g-检测人（签名）： 复核人（签名）： 日期：检测结果评价： 签名： 附表2洗瓶机运行数据记录生产批号清洗数量（支）破损率（支）可见异物水池水温纯化水清洗MPa注射用水压力MPa破损数破损率循环水注射用水压缩气冲洗水压缩气冲洗水090701090702090703检查人：检查人：复核人： 检测日期： 年 月 日检测结果评价： 签名： 附表3灌封机汇总记录 取样次数灌装位第一次第二次第三次第四次第五次第六次0907011号针2.062.072.092.032.042.082号针2.082.092.122.172.062.093号针2.062.082.162.112.092.124号针2.072.062.092.142.072.145号针2.092.072.142.072.112.156号针2.062.002.152.162.162.160907021号针2.102.112.132.102.082.132号针2.122.082.092.122.132.153号针2.082.132.112.152.112.084号针2.092.072.162.142.102.125号针2.142.152.142.092.122.116号针2.162.142.182.132.102.130907031号针2.122.082.132.082.122.082号针2.152.112.122.142.112.103号针2.122.072.112.112.092.124号针2.052.082.142.162.152.135号针2.032.062.112.082.112.086号针2.092.122.152.122.162.10 检查人： 复核人：日期：附表4灌封生产时检测结果生产批号灭菌前检测灭菌后检测无菌热原无菌热原090701不符合规定符合规定符合规定符合规定090702不符合规定符合规定符合规定符合规定090703不符合规定符合规定符合规定符合规定检查人（签名）： 复核人（签名）： 日期：灭菌效果检查生产批号供灭菌产品数灭菌后数量灭菌效果检查灭菌合格率%结论备注破口裂缝无菌090701090702090703检查人： 复核人： 日期： 检测结果评价：签名： 灯检效果检查生产批号灯检数灯检合格数不合格品（支）灯检合格率（%）结论备注玻屑白点纤维其它090701090702090703检查人（签名）： 复核人（签名）： 日期： 检测结果评价： 签名： 中间产品检验数据汇总表生产批号检验日期主药含量(%)PH值装量差异可见异物外观备注0907012009.7.80907022009.7.90907032009.7.10检查人（签名）： 复核人（签名）： 日期： 检测结果评价： 签名： 附表5投入产出比统计表生产批号投入量（支）试制量（支）产出量（支）成品收率(%)备 注09070150004150387093.25090702500