高级生理学-神经递质与受体(上).ppt

神经递质与受体 Neurotransmitters Receptors WangHuiping 王会平 Ph DDepartmentofPhysiologyZhejiangUniversitySchoolofMedicine Communicationbetweennervecells Howneurons talk toeachother Synapse 神经递质 神经递质由突触前膜释放后立即与相应的突触后膜受体结合 产生突触去极化电位或超极化电位 导致突触后神经兴奋性升高或降低 确认神经递质 Neurotransmitter 标准 神经元中具有合成递质的前体和酶系统递质贮于突触囊泡或轴突末端 兴奋冲动能释放递质作用于突触后膜特殊受体 产生突触后电位而发挥作用存在失活酶或其他失活方式递质拟似剂或受体阻断剂 能拟似或拮抗该递质作用 Neurotransmitter神经递质在神经细胞内合成 储存受刺激时释放 作用于突触后膜上的受体在效应细胞引起功能变化后 迅速失活直接外加于突触可引起同样效应 Neuromodulator神经调质可为神经元 胶质细胞或其它分泌细胞所释放 对主递质起调制作用 本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变间接调制主递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平影响突触后细胞对递质的反应性 对递质的效应起调制作用 外周神经递质 乙酰胆碱运动神经副交感神经节后纤维交感 副交感神经节前纤维支配汗腺及骨骼肌舒血管作用的少部分交感节后纤维去甲肾上腺素绝大部分的交感节后纤维嘌呤类或肽类等三磷酸腺苷 脑啡肽 P物质等肽类和胺类 如5 羟色胺等 壁内神经节后交感神经 中枢神经递质 乙酰胆碱单胺类去甲肾上腺素 肾上腺素 多巴胺 5 羟色胺氨基酸类谷氨酸 门冬氨酸 甘氨酸 r 氨基丁酸肽类内阿片肽 脑肠肽 P物质等其他组织胺 嘌呤类物质 一氧化氮 突触信息传递方式 快速传递氨基酸 乙酰胆碱等小分子递质缓慢传递神经肽介导缓慢传递 以调质方式发挥作用单胺类及生物胺 如5 羟色胺 兼有快速和缓慢传递的特点 第一节乙酰胆碱 acetylcholine ACh ACh的分布 外周神经肌接头植物性神经节副交感末稍 汗腺 骨骼肌血管交感末稍中枢大脑皮层纹状体脊髓腹角 胆碱乙酰转移酶单克隆抗体免疫组织化学定位研究 中枢胆碱能通路 纹状体中内在神经元的ACh通路基底巨细胞核 BM 向大脑皮层 视丘及杏仁核的投射中隔及斜角带向海马的投射巨细胞前核及斜角带向嗅球的投射腹角运动神经侧支支配Renshaw细胞ACh主要起兴奋性 慢 效应 ACh的生物合成 胆碱 乙酰辅酶A 乙酰胆碱胆碱乙酰化酶 胆碱乙酰转移酶 cholineacetyltransferase 辅酶A肉桂吡啶衍生物能抑制胆碱乙酰化酶密胆碱 hemicholinum 3 能阻断胆碱的摄取ACh约一半贮存于囊泡内 ACh的代谢 ACh 乙酸 胆碱乙酰胆碱酯酶神经组织中含乙酰胆碱酯酶 AChE 分解速度较快非神经组织中含胆碱酯酶较多竞争性可逆抑制剂毒扁豆碱 physostigmine或eserine 可由血入脑 新斯的明 neostigmine 较难通过血脑屏障 不可逆性AChE抑制剂有机磷杀虫剂和神经毒气 ACh的代谢 Typesofneurotransmitterreceptor 胆碱能受体 cholinergicreceptor 分类毒蕈碱样或M型受体烟碱样或N型受体 胆碱能受体 cholinergicreceptor M受体亚型M1受体 神经组织 膜Gp PLC DAG IP3 膜Gs AC PKA 膜K 传导 Ca2 传导 神经元兴奋 平滑肌收缩 腺体分泌M2受体 主要心脏 少量在神经与平滑肌 Gi AC 心肌胞膜Ca2 传导 膜超极化 或平滑肌细胞膜K 传导 平滑肌胞膜去极化 GK PLA2 膜K 传导 膜超极化M3受体 主要外分泌腺 少量在平滑肌与神经组织 Gp 磷脂肌醇代谢和细胞内Ca2 引起腺体分泌等反应 胆碱能受体 cholinergicreceptor M受体激动剂毒蕈碱 毛果芸香碱 氧化震颤素乙酰甲胆碱 碳酰胆碱 碳酰甲胆碱M受体拮抗剂阿托品 东莨菪碱 胆碱能受体 cholinergicreceptor N受体亚型神经节烟碱受体 N1受体 骨骼肌烟碱受体 N2受体 中枢神经元烟碱受体N受体激动剂烟碱 乙酰甲胆碱 碳酰胆碱 碳酰甲胆碱N受体拮抗剂N1受体五烃季胺 pentamethonium 六烃季胺 hexamethonium N2受体 十烃季胺 pentamethonium 筒箭毒 大脑皮层维体细胞上以M型受体为主 而脊髓闰绍细胞上以N型受体为主 丘脑内的神经元则为混合型 ActivationofN2Ratnerve musclejunction 中枢乙酰胆碱的功能 参与感觉与镇痛视觉皮层有丰富的胆碱能神经元拟胆碱药脑室注射明显镇痛运动调节锥体系与锥体外系运动神经元主要递质学习与记忆刺激隔核 海马释放ACh 促进阳性条件反射东莨菪碱降低近期记忆能力 中枢乙酰胆碱的功能 觉醒与睡眠网状结构胆碱能上行激动系统和皮质ACh系统激活和维持脑电和行为的觉醒 促进快波睡眠植物神经功能使猴 猫等体温升高促进饮水和摄食活动升高血压 第二节去甲肾上腺素 Norepinepherine NE 去甲肾上腺素的分布 肾上腺髓质嗜铬细胞 NE约占1 5外周NS 绝大部分交感节后纤维中枢NS NE能神经分布广泛 几乎遍及全脑各部集中在延髓和脑桥 分成A1 7个细胞群 大白鼠脑内去甲肾上腺素能神经元的分布和通路侧视图 阴影区表示含NE较多的脑区 A1 延髓外侧网状核内及其周围A2 舌下神经的背外侧 孤束核 迷走背核附近A3 下橄榄复合体及其背侧A4 沿小脑上脚至A6尾侧A5 面神经核周围和上橄榄核外侧A6 蓝斑核内A7 脑桥外侧网状结构 去甲肾上腺素的中枢通路 NE能神经上行投射系统背侧束 蓝斑核 乳头体脚和内侧前脑束 全脑 大脑皮层 海马 小脑皮层 杏仁核 隔区 缰核 腹侧束 延髓 脑桥的A1 A2 A4 A5 A7 中脑 中缝核 间脑 下丘脑 和前脑边缘系统 杏仁 隔区等 NE能神经下行投射系统背侧经路 A6 A7 孤束核 迷走背核 三义神经脊束核 下橄榄复合体 脊髓侧角与背角 调节交感神经及感觉传入腹侧经路 A1 A2 迷走背核 孤束核外 前束 前角 侧索 侧角 儿茶酚胺的合成 原料 酪氨酸途径 酪氨酸 多巴 DA NE Ad酪氨酸羟化酶 TH 多巴脱羧酶 DDC 多巴胺 羟化酶 D H PNMT phenylethanolamineN methyltransferase苯乙醇胺 N 甲基移位酶 儿茶酚胺的合成 贮存和释放 单胺类神经递质终止其生理作用的主要方式 重摄取 占释出总量的3 4突触前膜摄取 U1 高亲和力摄取逆梯度 特异性较高一般神经末稍的CAs以U1为主突触后膜和非神经组织摄取 U2 亲和力较低高浓度时摄取 选择性较小血液中的CAs以U2为主 单胺类神经递质终止其生理作用的主要方式 神经经组织对CAs的摄取步骤膜摄取 Um 需Na K ATP酶激活系统 膜泵 囊泡摄取 Ug 需Mg2 ATP酶激活系统 胺泵 单胺类神经递质终止其生理作用的主要方式 转运器 transporter 转运递质的载体分子量 69000蛋白质Na Cl 依赖的耗能过程对可卡因和三环类抗抑郁药敏感囊泡膜上的转运器为H 依赖 每重摄取一个单胺类分子入囊泡便要驱出2个H 耗能 的 利血平可以抑制这种转运 儿茶酚胺的代谢 降解酶单胺氧化酶 MAO 神经和非神经组织线粒体膜儿茶酚胺氧位甲基移位酶 COMT 非神经组织 肝 肾 突触间隙 后膜代谢终产物中枢 3 甲氧基 4 羟基苯乙二醇 MHPG 脑脊液中的水平可反映脑内NE代谢水平 外周组织 3 甲氧基 4 羟基苯乙醇酸 VMA或杏仁酸 肾上腺素受体 与NE和Ad结合的受体的总称分类 受体 1 1A 1B和 1D 2 2A 2B 2C 受体 1 2和 3 1经磷脂酰肌醇水解介导发挥作用 2使cAMP减少 受体使cAMP增加 NE受体亚型mRNA中枢分布 1受体亚型 1B受体mRNA浓集在大脑皮质 丘脑 中缝核 松果体 1D在嗅球 大脑皮质 海马 下橄榄复合体 脊髓 2受体亚型 2A在脑皮质第IV层 蓝斑 下丘脑室旁核 孤束核 延髓 背角 中间外侧柱 2B在丘脑 2C在嗅球 大脑皮质 小脑皮质 海马 纹状体 受体亚型 1在大脑皮质 松果体 脊髓 交感神经节 2在嗅球 梨状皮质 海马 小脑皮质 脊髓 3在脂肪 胆囊和结肠 肾上腺素受体 各种药物对儿茶酚胺的影响 影响合成的药物 甲基酪氨酸 MT 与TH竞争性抑制 氟甲基多巴和 二氟甲基多巴与DDC结合失活双硫醒 D H抑制剂 螯合D H中的Cu2 SKF64139PNMT竞争性抑制剂 各种药物对儿茶酚胺的影响 影响摄取与储存的药物三环类抗抑郁剂丙咪嗪 去甲丙米嗪 阿米替林抑制CAs与5HT的膜摄取去甲丙咪嗪抑制NE摄取较专一阿米替林 氯丙咪嗪抑制5 HT的摄取较专一 各种药物对儿茶酚胺的影响 囊泡摄取和储存抑制剂利血平选择性阻断囊泡上Mg2 ATP酶系统 阻断囊泡摄取阻止囊泡内的NE和ATP与嗜铬蛋白结合 使已存于囊泡中的NE渗至胞浆内 导致被MAO破坏一次大量应用利血平 脑内单胺类大幅度下降 常需十几天才能完全恢复在耗竭CAs时 同时耗竭5 HT 各种药物对儿茶酚胺的影响 影响CAs降解的药物氯吉宁 harmaline 抑制A型MAO优降宁 pargyline 抑制B型MAO 大剂量时也抑制A型异丙烟肼 抑制A型 B型MAOCAs神经元化学切断剂6 羟基多巴胺 6 OHDA 被CAs神经元摄取 氧化成羟基和醌型化合物 毒死细胞CAs荧光物积累可追踪CAs神经末稍分布和通路 各种药物对儿茶酚胺的影响 受体激动剂和拮抗剂 1激动剂 苯肾上腺素 甲氧胺 1拮抗剂 酚苄明 哌唑嗪 2激动剂 氯压啶 2拮抗剂 妥拉唑啉 育亨宾 1激动剂 dobutamine 多巴酚丁胺 1拮抗剂 practolol 心得宁 2020 3 16 45 可编辑 各种药物对儿茶酚胺的影响 受体激动剂和拮抗剂 2激动剂 terbutalin 特布他林 平喘药 2拮抗剂 butoxamine 激动剂 NE 1 2 1 Ad 1 2 1 2 非选择性 受体拮抗剂 酚妥拉明 phentolamine 非选择性 受体激动剂 异丙基肾上腺素非选择性 受体拮抗剂 心得安 propranolol 中枢去甲肾上腺素功能 与镇痛的关系脑室注射NE拮抗吗啡镇痛脑干NE上行通路达中脑 PAG 缰核的纤维通过 受体削弱针刺镇痛作用脑干NE下行系统通过 受体与5 HT 内阿片肽等共同参与吗啡镇痛作用 中枢去甲肾上腺素功能 觉醒与脑电NE中枢作用以兴奋为主NE上行背束分布到皮质 海马兴奋时引起脑电低幅快波损毁此束则慢波睡眠增加情绪与情感作用抑郁症患者 CSF中MHPG和高香草酸 HVA 中枢DA主要代谢产物 狂躁症患者 CSF中MHPG 中枢去甲肾上腺素功能 植物性反应 血压脑室注射NE Bp 通过 2受体 氯压啶 Bp 育亨平取消NE可激活脊髓中的 1与 2受体 抑制交感神经张力NE注入下丘脑后区 Bp 通过 受体 脑室注入NE 或Ad 体温 种属差异 NE作用于LHA附近使摄食中枢兴奋 激活 受体 异丙肾上腺素作用于LHA抑制摄食 激活 受体 第三节肾上腺素Epinephrine EAdrenelin Ad 肾上腺素的分布与中枢通路 胞体位于延髓3细胞群C1细胞群 下橄榄复合体外侧C2细胞群 迷走背核 舌下神经核和孤束核处C3细胞群 舌下神经起始部内侧纤维经被盖腹侧与NE腹束混合 支配迷走背核 孤束核 兰斑与PAG腹侧 缰核 中线核 下丘脑背内侧核 室旁核 杏仁 伏核 隔区 大鼠脑肾上腺素能神经元 中枢Ad功能 脑内NE含量比Ad大50 100倍孤束核内微量注入NE或Ad 引起降压 Ad的作用大于NE幼年SHR延髓孤束核附近Ad能神经元功能缺损 减压反射减弱 被认为是SHR遗传性高血压的病因 第四节多巴胺Dopamine DA 中枢多巴胺能胞体定位与通路 脑内DA神经元集中在黑质致密区 SNC A9 中脑腹侧被盖区 VTA A10 下丘脑及其脑室周围长轴上行性神经元 A8 A10 支配纹状体 边缘叶 皮层长轴下行性 A11 支配脊髓下丘脑和视前区短轴神经元 A11 A15 支配于第3脑室周围和下丘脑垂体等组织超短轴神经元 A16 A17 嗅球 视网膜 哺乳动物脑内DA神经通径 脑内DA神经通路阴影区为主要末梢投射区及起源细胞群所在区域 图中细胞群根据Dahlstrum和Fuxe的命名 1965 脑内DA神经通路阴影区为主要末梢投射区及起源细胞群所在区域 图中细胞群根据Dahlstrum和Fuxe的命名 1965 多巴胺受体 亚型D1 D2 D3 D4 D5机制D1 Gs ACD2 Gi AC K 通道 Ca2 通道或PI更新率激动剂D1 SKF 38393D2 CY17155 quinpirole bromocriptine 溴瘾汀 D1 D2 DA 去水吗啡拮抗剂D1 SCH 23390D2 螺呱酮 spiperone domperidone 吗丁啉 D1 D2 氯丙嗪 多巴胺受体 D1型受体大脑皮层占多数 分布在前额叶的第I III IV V层D2型受体突触前DA自身负反馈作用受体和垂体PRL分泌细胞黑质致密区 SNC 和腹侧被盖区 VTA 内胞体和树突上的自身D2受体可调控DA神经元放电纹状体和伏隔核的突触前D2自身受体则通过负反馈机制调控TH酶活力 影响DA的生物合成和释放巴金森病人D1密度增加 常用D2激动剂治疗精神分裂症病人D2密度增加 而D1受体密度下降 常用D2拮抗剂治疗 中枢多巴胺功能 痛觉与镇痛DA功能增强 痛觉过敏对抗吗啡镇痛和针刺镇痛调控锥体外系运动功能黑质纹体束的DA为纹状体功能的中心环节基底神经节中具有调节作用的神经环路直接环路 兴奋运动大脑皮层Glu纹状体GABA苍白球内侧区 Gpi 和黑质网质区 SNR 两神经核GABA丘脑Glu大脑皮层间接环路 抑制运动大脑皮层Glu纹状体GABA苍白球外侧区 GPe GABA底丘脑 subthalamicnucleus STN Glu苍白球内侧区GABA丘脑Glu大脑皮层 基底神经节调控运动的神经环路示意图 黑质 纹状体DA神经通路 抑制运动的间接环路 大脑皮层Glu纹状体GABA苍白球外侧区 GPe GABA底丘脑 STN Glu苍白球内侧区GABA丘脑Glu大脑皮层 和 为易化运动的直接环路 大脑皮层Glu纹状体GABA苍白球内侧区 Gpi 和黑质网质区 SNR 两神经核GABA丘脑Glu大脑皮层 中枢多巴胺功能 调控锥体外系运动功能直接环路 兴奋运动 与间接环路 抑制运动 功能平衡由黑质 纹状体DA系统调节D1受体调节直接环路 D2受体调节间接环路帕金森症 Parkinson sdisease 由于黑质DA神经元退变 80 间接环路中从纹状体到苍白球 GPe 的GABA抑制功能过强 锥体外系运动功能受到抑制 帕金森病 Parkinson sDisease 世界帕金森病日 4月11日又称震颤麻痹 是一种进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病中老年多发拳王阿里 我国著名数学家陈景润等人随着老龄化 患病率日益增高全球已有约400万病人 中国有170万患者 帕金森病 Parkinson sDisease 常见症状静止震颤肌肉僵直运动迟缓治疗拟多巴胺药 左旋多巴和卡比多巴中枢抗胆碱药 苯海索 丙环定促进中枢多巴胺释放药 金刚烷胺激动多巴胺受体药 溴隐亭 中枢多巴胺功能 调控锥体外系运动功能亨廷顿舞蹈症 HuntingtonChorea 由于间接环路 D2 中的GABA和ACh神经元严重退变 直接环路功能过强 DA系统功能亢进迟缓性运动困难 tardivedyskinesia TD 长期服用安定剂的精神病人 黑质纹状体DA功能被阻滞 脸 咽喉 舌头的运动功能失调 中枢多巴胺功能 情绪与精神活动中脑边缘DA系统 调控情绪中脑大脑皮层DA系统 参与认知功能精神分裂症I型精神分裂症 正性症状 妄想 幻觉等II型精神分裂症 负性症状 生命活力萎缩D2作用为主的DA受体拮抗剂对正性症状病人有治疗效果 D1拮抗剂恶化精神病情治疗精神分裂症以D1激动 D2拮抗药物更有针对性 中枢多巴胺功能 脑电兴奋作用 低幅快波激素分泌DA抑制TRH GnRH CRH PRF调控心脑血管功能脑血管和脑膜血管有D1受体冠脉 肠系膜 肾血管均有D1受体 舒张血管交感神经末稍突触前D2受体能反馈抑制NE释放 兼有D1 D2作用的激动剂对降压更有利脑池周围注射DA激动剂 Bp 侧脑室注射DA Bp 中枢多巴胺功能 催吐和胃肠功能延髓脑室周围短轴DA神经元 有D2受体 兴奋时产生中枢性呕吐去水吗啡可致呕吐 而安定剂有镇吐作用胃肠道肌膜上有D2受体胃肠运动迟缓 排空延缓时用吗丁啉 不透过血脑屏障的DA受体阻滞剂 中枢DA系统均能影响胃肠功能 调制胃酸 胃蛋白酶分泌 促进十二指肠溃疡的演变巴金森病常伴溃疡症精神分裂症病人脑内DA功能亢进 很少有溃疡症 中枢多巴胺功能 参与眼内压调控房水循环睫状突 房水 网络小梁 斯氏管 前房静脉 体循环网络小梁有D1受体 管道收缩 眼内压升高 青光眼D1阻滞剂 网络小梁舒张 眼内压下降参与视网膜信息传递调控网间细胞为DA神经元 释放DA作用于水平细胞和D1受体 降低水平细胞对光的反应性 第五节5 羟色胺5 hydroxytryptamine 5 HT 5 羟色胺 5 HT 40年代 血清中分离出serotonin 血清紧张素 全身分布约90 消化道 粘膜的肠嗜铬细胞及肌间神经丛 8 9 血小板1 2 中枢 5 HT的中枢分布 集中于中脑下部 脑桥上部和延髓的中缝核群 共分9群B1群 延髓尾侧中缝苍白核内B2群 中缝隐核内B3群 中缝大核和斜方体内B4群 前庭内侧核外侧B5群 中缝脑桥缝核B6和B8群 中央上核B7群 中缝背核B9群 下丘平面的中脑被盖部 5 羟色胺能神经元的胞体和纤维 5 HT的中枢通路 上行纤维上行腹束 B6 B8核群 内侧前脑束 边缘脑区上行背侧束 B3 B5和B6 PAG 下丘脑后区 小脑下行纤维束B1 B3 脊髓背角 侧角和前角5 羟色胺能神经元的胞体和纤维 5 羟色胺能神经元的胞体和纤维 5 HT的合成和代谢 合成色氨酸色氨酸羟化酶 5 羟色氨酸 5 HTP 5 HTP脱羧酶 5 HT囊泡摄取与储存代谢大部重摄取被线粒体MAO5 HT 5 羟吲哚乙醛醛脱氢酶5 羟吲哚乙醛 5 羟吲哚乙酸 对氯苯丙氨酸 P CPA 选择性抑制TPH5 6 双羟色胺 破坏5 HT能神经纤维利血平和四苯嗪 耗竭5 HT和CAs芬氟明阻断5 HT转运体促进5 HT释放抑制重摄取 加强5 HT作用镇痛和降低食欲 减肥 三环类化合物阻断5 HT重摄取氯丙咪嗪 丙咪嗪 阿米替林 去甲咪嗪氟氧苯丙胺 高效5 HT重摄取抑制剂 不影响CAs的重摄取氯吉宁 A型MAO抑制剂 脑内5 HT含量 影响5 HT合成和代谢的药物 5 HT受体 7个类型 10种亚型G蛋白相关受体大家族与腺苷酸环化酶 AC 偶联R 5 HT1A 5 HT1B 5 HT1D 5 HT1E 5 HT1F 5 HT4 5 HT5A 5 HT5B 5 HT6和5 HT7与磷脂酶C PLC 偶联R 有5 HT2A 5 HT2B 5 HT2C配体门控离子通道大家族 5 HT3 5 HT1A受体边缘系统 海马的CA1神经元和齿状回 中缝背核和肠神经丛缝际核群突触前受体受体激动剂抗焦虑Gi介导抑制AC活性 使K 通道开放 膜超极化5 HT1B受体基底神经节 尤其是苍白球和黑质的神经末梢特点 不仅可作为5 HT自身受体 也可充当非5 HT能神经末梢上的 异种受体 heteroreceptor 控制其他神经递质如ACh和谷氨酸的释放Gi介导抑制cAMP生成 5 HT受体分布 5 HT1D受体黑质 基底神经节和黑质纹状体通路功能上与5 HT1B受体相似5 HT1E受体豆状核功能不清5 HT1F受体中缝背核 海马和皮层另一种自身受体与偏头痛的病理机制有关 5 HT受体分布 5 HT2A受体调节血管平滑肌 支气管 子宫和泌尿道平滑肌的收缩调节血小板凝集和毛细血管的通透性参与学习和记忆过程等5 HT2B受体胎盘 肺 肝 肾 心 肠和胃介导大鼠胃底血管的收缩 颈静脉和肺动脉的舒张激活Cl 通道 通过激活PLC 激活Ca2 通道 Ca2 内流增加5 HT2C受体脉络丛 海马 皮质 纹状体和黑质等在运动 摄食 脑脊液的生