药物的化学结构与药效.doc

第二章 药物的化学结构与药效的关系本章以药物的化学结构为主线，重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质，药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。第一节 药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展，促使药物构效关系的深入研究和发展一、生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在生物领域里表现为生物电子等排，已被广泛用于药物结构的优化研究中。所以把凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。（一）经典生物电子等排体1一价原子和基团 如F、Cl、OH、NH2、CH3等都有7个外层电子。2二价原子和基团 如O、S、NH、CH2 等都有6个外层电子。3三价原子和基团 如CH、N等都有5个外层电子。4四价基团 如 C、N+、P+等都有四个外层电子。这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。如普鲁卡因（3-1）酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺（3-2），二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。（二）非经典生物电子等排体常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如CH、S、O、NH、CH2 在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。如甲氰咪胍（3-3）为H2受体拮抗剂，自应用于临床以来，能有效地抑制胃液分泌，治疗胃及十二指肠溃疡疗效显著。但有报道，有些病人长期使用甲氰脒胍后，有致癌和精神混乱迹象。应用生物电子等排原理对甲氰咪胍结构进行改造，以呋喃环替代咪唑环，并在5位引入二甲胺基甲基，补偿甲氰咪胍分子中咪唑环所具有的碱性，同时，考虑到侧链取代基的碱性过强，因而以硝基亚甲基取代氰基亚氨基，以协调整个分子的脂溶性和电性效应等因素，由此得到的雷尼替丁（3-4）。该药对胃和十二指肠溃疡的疗效更好，且具有速效和长效的特点，是新型的H2受体拮抗剂。二、前药原理保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。这种无活性的衍生物称为前药，采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。利用前药原理对药物进行结构的修饰，可以提高或改善药物的性质：1改善药物在体内的吸收 药物被机体吸收必须具有合适的脂水分配系数。若药物的脂溶性差，脂水分配系数小，则应制成脂溶性大的前药，使其脂水分配系数适当增大，从而可改善吸收。如氨苄青霉素（3-5）结构中C6位侧链部分含有碱性基团，在胃液中可成盐而极性增大，故口服不易吸收，如在其母核羧基上引入脂溶性大的基团，如匹氨西林（3-6），可增加药物的亲脂性，改善口服吸收，可以提高生物利用度。 2延长药物的作用时间 药物服用后，经过吸收、分布、代谢和排泄等过程。这一过程的长短，因药物的种类而不同。有的药物在体内停留时间短，为了维持有效血药浓度，必须反复给药，使治疗不便。如抗精神病药物氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸收代谢快，药效只能维持一天。但将氟奋乃静的羟基经酰化反应，生成酯类前药，肌内注射给药后，慢慢吸收，并分解为氟奋乃静而发挥药效，作用时间延长。如氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保持药效两周和四周。对于作用时间较短的药物，还可以制成较大分子盐，也能达到延长疗效的目的。而且这种大分子盐对淋巴系统亲和力大，浓度较其它组织高，有利于治疗。如红霉素6小时给药一次，制成其乳糖酸盐后，作用延长至812小时给药一次。3提高药物的组织选择性 药物的作用强度与血液浓度成正比，同样，药物的毒副作用也与血药浓度成正比。若药物对作用部位没有选择性，为了提高药物的疗效，增加血液中药物的浓度的同时必然也增加药物的毒副作用。如果将药物作适当的结构修饰，制成体外无活性的前药，当它运转到作用部位时，在特异酶的作用下，使其转为原药而发挥药效，而在其它组织中则不被酶解。这样就可以提高药物的组织选择性，使药物在特定部位发挥作用，从而达到增加药效，降低毒性的目的。如抗肿瘤药物中的环磷酰胺在体外无抗肿瘤作用，在体内经酶转化后，产生磷酰胺氮芥，在肿瘤细胞内进一步转化为具有细胞毒化作用的乙烯亚铵离子而发挥抗肿瘤的作用。4提高药物的稳定性 有些药物结构中具有易氧化或易还原的基团，在贮存过程中易失效。若将这些化学活性较强的基团保护起来，可以达到增强药物化学稳定性的目的。如维生素C分子结构中具有连二烯醇结构，还原性强，不稳定，但制成维生素C磷酸酯，稳定性增加，进入体内后可释放出原药维生素C而发挥药效。5改善药物的溶解度 药物发挥药效首先必须溶解，而一些药物在水中的溶解度较小，溶解速度也很慢。若将其结构改造，制成水溶性的前药，增加溶解度和溶解速度，以更适应制剂的要求。传统的提高水溶性的方法是在药物结构中引入极性基团。如氯霉素在水中溶解度较小，制成氯霉素丁二酸单酯钠盐，则易溶于水，可以制备成注射剂和眼药水等剂型供临床使用。6消除药物的苦味 有些药物具有很强的苦味，不便口服，用制剂的方法难以改变其味觉，若在药物结构中引入适当的基团进行修饰制成前药，可以改变药物的味觉，药物进入体内后，释放原药而发挥药效。如抗生素类药物氯霉素很苦，对其结构中的羟基进行酯化修饰，制成棕榈氯霉素（无味氯霉素）后，苦味消除。第二节 药物的理化性质与药效的关系根据药物的作用方式，药物可分为非特异性药物和特异性药物两类。非特异性药物的药理作用与化学结构关系较少，主要受理化性质的影响。特异性药物的药理作用与化学结构相互关联，并与特定受体的相互作用有关。通过给药途径分析，口服给药必须由胃肠道吸收，进入血液，再由血液转运到全身组织；静脉注射给药可直接进入血液，然后再到达作用部位。药物在转运过程中必须通过各种生物膜，因此，理化性质主要影响非特异性药物的活性。药物的理化性质包括药物的溶解度、分配系数、解离度、表面活性、热力学性质和波谱性质等。下面主要介绍溶解度、分配系数和解离度对药效的影响。一、溶解度和分配系数水是生物系统的基本溶剂，药物转运扩散至血液或体液，需要具有一定的水溶性（用亲水性或疏脂性表示药物在水中的溶解度）。药物通过脂质的生物膜转运，则需要具有一定的脂溶性（用亲脂性或疏水性表示药物在类脂质中的溶解度）。药物的水溶性和脂溶性相对大小，一般以脂水分配系数来表示。脂水分配系数P是药物在非水相中的平衡浓度C0和水相中的中性形式平衡浓度CW之比值。数学表达式为：P值表示药物的脂溶性的大小。数值较大，常用lgP表示。药物分子的水溶性取决于分子的极性、形成氢键的能力、晶格能等。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响。如在药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可使药物的脂溶性增高；引入羟基、羧基、脂氨基等。可使药物的脂溶性降低。在脂烃化合物（R）结构中引入下列基团，其lgP的减小顺序为：在芳烃化合物（Ar）结构中引入下列基团，其lgP的减小顺序为：作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，因此需要较大的脂水分配系数。例如，临床使用的全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值有关，一般来说，lgP值越大，药理活性越强。而局部麻醉药作用于神经末梢，阻滞神经冲动的传导，与全麻药不同，不需要透过血脑屏障进入脑组织，因此，脂溶性的要求也不同。由于局部麻醉药只作用于局部，在穿透局部的神经组织细胞膜时，必须有一定的脂溶性才能穿透脂质生物膜，使药物在局部的浓度较高，并能维持一定的局部麻醉时间。但脂溶性又不能太大，否则药物易穿透血管壁而被血液带走，减弱或失去局部麻醉的作用。因此，在局部麻醉药的结构中，应具有亲脂性部分，也要具有亲水部分，以保持合适的脂水分配系数，产生较好的局麻作用。所以，不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。二、解离度多数的药物为弱酸、弱碱或其盐类，在体液中部分解离，离子型和分子型同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，而产生药效。因此药物需要有合适的解离度。离子型的药物不易通过细胞膜，原因是有两个，其一，水是极性分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离子水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细胞膜。其二，细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，阻碍离子的运行。药物在运转中通过水介质包围的由脂质和蛋白质组成的生物膜，存在动态平衡，可表示为： 当一些分子通过生物膜以后，剩下的分子浓度减小，一部分离子又结合成分子，又再通过生物膜，已通过生物膜的分子解离成离子。这种分子和离子间的平衡使药物不断的通过生物膜，到达作用部位而发挥作用。药物在体内的离解度取决于药物的pKa和周围介质的pH的大小，一般来说，酸性药物随介质pH增大，解离度增大，体内吸收率降低；碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。如弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类，在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。又如弱碱性药物喹宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈离子型，在胃中很难吸收，而在pH较高的肠内则易吸收。碱性极弱的咖啡因和茶碱在胃内离解很少，所以在胃内易被吸收。完全离子化的季铵盐和磺酸类药物，脂溶性较小，消化道吸收少，更不易达到脑部。第三节 药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响主要有药物基本结构、主要官能团、立体结构等因素。一、基本结构对药效的影响在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。如局部麻醉药的基本结构为（3-7），磺胺类药物的基本结构为（3-8），拟肾上腺素类药物的基本结构为（3-9）， 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。例如，磺胺类药物的N1以杂环取代，使分子适度解离而活性增强。在磺胺类药物结构改造中，创制了易渗入脑脊液，防治流行性脑膜炎的磺胺嘧啶及其他毒性小、疗效高的磺胺类药物。在拟肾上腺素类药物的结构改造中，随着N-取代基的增大，-受体效应减弱，-受体效应增强。如异丙肾上腺素只显示典型的-受体激动剂的作用。在局部麻醉药的结构改造中，普鲁卡因兼有抗心律失常的作用，但时效短，如果将普鲁卡因结构中的X部分用亚氨基取代其氧原子，合成了普鲁卡因胺，该药水解速度慢，作用时间持久，以用作于抗心律失常药。二、官能团对药效的影响药物的药理作用主要依赖于分子整体性。在药物结构优化研究中，一般要注意保留药效基本结构，但一些特定基团的转换可使整体分子结构发生变异，进而改变理化性质，影响药物的活性和药物在体内的吸收与转运。分析特定基团的作用，以便于对构效关系有全面的认识。1烃基 药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度、分配系数、增加位阻从而增加稳定性。2卤素 卤素是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。但氟原子有些例外，引入芳香族化合物中，增大脂溶性，引入脂肪族化合物中，却降低脂溶性。3羟基和巯基 引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降，取代在芳环上时，有利于和受体的碱性基团结合，使活性和毒性均增强；当羟基酰化成酯或烃化成醚时其活性一般降低。巯基形成氢键的能力比羟基弱，引入巯基时，对水溶性的影响小，脂溶性比相应的醇大，更易于吸收。巯基有较强的还原能力，可转变成二硫化合物；巯基还有较强的亲核性，可与、-不饱和酮发生加成反应；还可以与重金属作用生成不溶性的硫醇盐，此性质可作为解毒药，如二巯基丙醇。巯基还可以与一些酶的吡啶环生成复合物，可显著影响代谢。4醚和硫醚键 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂水交界处定向排布，易于通过生物膜。硫醚与醚类的不同点是，硫醚可氧化生成亚砜或砜，氧化后极性增加，同受体结合的能力以及作用强度因此有很大区别。5磺酸、羧酸、酯 磺酸基的引入使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。仅有磺酸基的药物一般没有生物活性。羧酸为较弱的酸，水溶性和解离度均比磺酸小，羧酸成盐后，可增加水溶性。解离度小的羧基可以与受体的碱性基团结合，因而对增加药物生物活性有利。如一些氨基酸由于其主动转运而作为烷化剂抗肿瘤药的载体，能使药物更好的发挥药效。羧酸成酯后可增大脂溶性，易被抗体吸收。酯基易与受体的正电荷部分结合，其生物活性也较强。羧酸成酯的生物活性与羧酸有很大的区别。如对氨基苯甲酸是微生物所必须的营养物质，而对氨基苯甲酸烷基酯则具有局部麻醉作用。6酰胺 酰胺基存在于蛋白质和多肽中，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。如-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素等均显示独特的生物活性。酰胺与酯都有共轭体系，立体形状近似于平面结构，互为电子等排体。以酰胺替换酯，其生物活性一般变化不大。7胺类 胺类药物结构中具有碱性基团，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。其氮原子上的孤对电子又可以形成氢键，能与多种受体结合，表现出多样的生物活性。一般伯胺的活性较强，仲胺次之，叔胺最弱。季铵类易电离成稳定的铵离子，作用较强，但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，以至口服吸收不好，也无中枢作用。三、立体结构对药效的影响特异性药物对生物大分子的作用部位有专一的亲和力，亲和力来自相互间结构上的互补性。结构特异性药物和受体的相互作用中有两点是很重要的，即电性的互补性和立体结构的互补性。两种互补性均要求药物分子中的各基团和原子的空间排列与受体相互适合。互补性可随药物与受体复合物形成而增高。生物大分子对药物分子立体选择性的识别和在一定情况下受体发生结构变化，以适合与药物分子结合，往往起主导作用。药物分子的特定原子间距离、手性中心以及取代基空间排列的改变，均能对互补性和复合物的形成起重要影响。（一）原子间距离对药效的影响受体多为蛋白质的一个部位，蛋白质由氨基酸通过肽键组成，肽键间具有很规则的空间排列。如-螺旋的两个连续螺圈间距离为0.538nm；当蛋白质的肽链伸展到最大时，相邻两个肽键的距离约为0.36nm。蛋白质的空间结构示意图见图3-1有些药物的两个特定原子之间的距离，恰好与这两个距离相似或为其倍数，使其电子云密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物后而产生药效。如局部麻醉药普鲁卡因、拟胆碱药乙酰胆碱和抗组胺药苯海拉明等的醚氧键氧原子和氨基氮原子之间的距离为0.55nm接近于0.538nm。（二）立体异构对药效的影响1几何异构 药物分子的几何结构现象系由分子中的双键、环状结构中所连接的不同原子或基团在空间的不同排列引起的立体异构，阻碍旋转引起的异构现象。几何异构体中的官能团或与受体互补的药效基团的排列相差较大，其理化性质和生物活性都有较大差别。如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸的反式异构体（3-10）的止血作用比顺式强，因为氨基与羧基的距离为0.70nm，而顺式异构体（3-11）中氨基与羧基的距离较短，与受体的互补性较差，故药效较弱。2光学异构 具有手性的药物可存在光学异构体，可用右旋体和左旋体分别来表示。不同的光学异构体在体内吸收、分布、代谢和排泄常有明显的差异，某些异构体的药理活性有高度的专一性。如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-）-异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素异构体的800倍。具有两个手性碳原子的药物，将有更高的立体特异性。如麻黄碱有四个光学异构体，其中只有（-）1R，2S-异构体活性最强。氯霉素也有四个光学异构体，其中只有D（-）苏阿糖型的抗菌活性最强。但也有相当数量的光学异构体显示出相同的生物活性。如抗肿瘤药物氟尿嘧啶、抗真菌药硫康唑、抗组胺药乙丙嗪、解痉利尿药丙羟茶碱等，它们的光学异构体生物活性没有显著差异。3构象异构 药物分子内原子和基团的空间排列因单键旋转而发生的立体异构称为构象异构。分子的构象变化处于快速动态平衡状态，有多种异构体，自由能较低的构象，由于稳定性好，出现几率高，为优势构象。只有能为受体识别并与受体结构互补的构象，才能产生特定的药理效应，称为药效构象。和受体结合的药效构象，有时是能量最低的优势构象，有时需由优势构象转变为药效构象再与受体结合，这一转变所需的能量一般不高。在实际应用中，几何异构体的理化性质各异，易于分离，均单独择优使用。光学异构体由于理化性质相同，需用特定的方法拆分。故旋光体的生产成本比消旋体的高，一般需经药效、毒性、副作用和成本诸方面综合评价后，根据优缺点决定取舍。如氯喹的左旋体和右旋体的抗疟作用相似，不必拆分可用其外消旋体。静脉麻醉药氯胺酮的右旋体的止痛作用和安眠作用分别为左旋体的3倍和1.5倍，而且用药后常出现恶梦、幻觉等副作用也比左旋体轻，因此推荐使用右旋体。构象异构的研究目的是为了探讨构效关系和了解受体的立体化学特征。第四节 键合特性对药效的影响药物与受体相互作用一般可以通过范德华力、氢键、疏水结合、电荷转移复合物、金属螯合物和共价键等形式。其中氢键、电荷转移复合物和金属螯合物等作用形式对药效影响最为常见。一、氢键形成对药效的影响氢键是很多药物与受体结合时常见的键型。药物分子中含有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子可与C、N、O、F等共价键结合的氢原子形成氢键。氢键的键能较弱，为共价键的1/10，其键能由静电引力、诱导极化引力和离域能三部分组成。如具有孤对电子的原子和氢原子之间的距离小于范德华半径之和，则易于形成氢键。氢键对药物的理化性质也有重大影响。如药物与溶剂形成氢键，可增加溶解度。若药物分子内部或分子之间形成氢键，则其在极性溶剂中的溶解度减少，而在非极性溶剂中的溶解度增加。如邻羟基和羧基间形成氢键，可使酸性增加，例如水杨酸的酸性比对羟基苯甲酸和间羟基苯甲酸强。对羟基苯甲酸甲酯（3-12）的抑菌作用比水杨酸（3-13）强，是因为前者形成分子间氢键，结构中存在游离的酚羟基有较强抑菌作用，而后者易形成分子内氢键，结构中游离酚羟基难以存在，所以抑菌作用较小。药物和水分子的氢键缔合可促使酯在中性介质中水解。生物大分子DNA和RNA的双螺旋结构中，由于嘌呤和嘧啶碱基对之间形成氢键而增加稳定性，蛋白质-螺旋的三级结构也是通过氢键使其稳定。磺酰胺和苯并噻嗪类利尿药是通过氢键附着于酶的活性部位而显效。烷化剂类和抗代谢类抗肿瘤药物破坏DNA和RNA螺环核碱基对之间的氢键，也是其发挥抗肿瘤作用的一个因素。二、电荷转移复合物电荷转移复合物（或称电荷迁移配合物），缩写符号为CTC，是由电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过电荷转移而发生键合形成的复合物。形成复合物的键既不同于离子键，又不同于共价键，其键能较低，一般为4.1816kJ/mol41.816kJ/mol。键长比共价键长，一般为0.30nm0.34nm。某些杂环化合物分子中的电子云密度分布不均匀，有些原子附近的电子云密度较高，有些较低，这些分子既是电子的给予体，又是电子的接受体。例如嘌呤类药物咖啡因，其结构中N9及羰基氧原子均是良好的电子给予体；而N1、N3及N7均带部分正电荷，是良好的电子接受体。其它如吲哚、咪唑、噻吩、二氮唑、组胺、色氨酸等也都具有相同的性质。电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性。如易水解的苯佐卡因(3-14)与咖啡因(3-15)形成电荷转移复合物(3-16)能提高药物的稳定性，防止水解。这是因为苯佐卡因分子酯键上的羰基碳和氧分别与咖啡因分子中的N7和N9上的电荷发生了转移，各功能团之间正负电荷中和，由于羰基碳的正电荷降低，不易遭受的进攻，从而使酯键稳定。电荷转移复合物的形成还可以增加药物的溶解度，如巴比妥与喹啉、氨茶碱与阿托品、咖啡因与苯甲酸钠等，均能形成易溶解于水的电荷