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第十章胺类药物的分析【考点进阶详解】一、盐酸普鲁卡因及其制剂的分析1结构和性质盐酸普鲁卡因是对氨基苯甲酸与二乙氨基乙醇的酯。H2NOONCH3CH3 HCl芳伯氨基：具有重氮化反应（定量）、重氮化-偶合反应（定性）；脂胺氮原子：碱性；酯键：水解得二乙氨基乙醇和对氨基苯甲酸（定性）；苯环：紫外吸收（定量、定性）和红外吸收（定性）；氯化物：定性。2鉴别（1）芳香第一胺反应（重氮化-偶合反应）芳香第一胺，在盐酸中与亚硝酸钠作用，生成重氮化盐，可与b-萘酚偶合，生成红色或猩红色沉淀。（2）水解反应盐酸普鲁卡因遇氢氧化钠即游离出普鲁卡因白色沉淀（热时为油状物），加热，酯键水解，产生挥发性的二乙氨基乙醇和对氨基苯甲酸钠。前者使湿润的红色石蕊试纸变蓝；水溶液放冷加盐酸，生成对氨基苯甲酸白色沉淀，加入过量盐酸，生成其盐酸盐而溶解。（3）氯化物反应沉淀反应：供试液加硝酸，再加硝酸银，生成白色沉淀；分离，沉淀加氨试液即溶解，再加硝酸，沉淀复析出。氧化还原反应：本品加等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，加热，发生氯气，使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色。（4）红外光谱法波数（cm-1） 振动类型归属3315，3200 nNH2 氨基2585 n NH+ 氨基1692 n c=o 羰基1645 n N-H 氨基1604,1520 nC=C 苯环1271,1170,1115 nC-O 酯基3特殊杂质检查盐酸普鲁卡因的杂质检查项目有：酸度、溶液的澄清度、干燥失重、炽灼残渣、铁盐及重金属。盐酸普鲁卡因注射液须检查水解产物对氨基苯甲酸（灭菌时产生）。采用TLC 法：薄层板为硅胶H-CMC-Na；展开剂为苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（14114）；显色剂：对二甲氨基苯甲醛。结果：供试品如显与对照品相应的杂质斑点，颜色不得更深。限量计算：L%=(0.03mg/ml)/(2.5mg/ml) 100%=1.2%4含量测定盐酸普鲁卡因含有芳伯胺，故盐酸普鲁卡因及其注射液均采用亚硝酸钠滴定法测定含量，用永停法指示终点。二、盐酸利多卡因的分析1结构和性质盐酸利多卡因具有脂烃胺侧链，显弱碱性。脂烃胺侧链：弱碱性（非水溶液滴定、生物碱沉淀反应）；芳酰胺：两侧甲基使之不活泼。2鉴别制备衍生物测熔点：与三硝基苯酚反应，生成黄色沉淀（三硝基苯酚利多卡因），洗涤，105干燥，熔点为228232（熔融同时分解）。与硫酸铜试液反应：在碳酸钠试液中与硫酸铜反应，生成蓝紫色化合物；加氯仿，有色物转溶于有机层显黄色。氯化物的反应：同盐酸普鲁卡因。红外光谱法：应与对照图谱一致。3含量测定采用非水溶液滴定法测定含量。（1）原理：盐酸利多卡因的脂烃胺侧链为弱碱性，有机弱碱在醋酸介质中碱性增强，用高氯酸滴定，结晶紫指示终点。（2）注意盐酸盐用高氯酸滴定时产生氢卤酸，反应不能定量完成，故滴定前加入醋酸汞，使生成氯化高汞，排除干扰。滴定前加入醋酐，增强有机碱的碱性，滴定突跃敏锐。三、对乙酰氨基酚及其制剂的分析1结构和性质羟基：三氯化铁反应（定性）；乙酰氨基：水解，生成对氨基酚和醋酸，前者的芳伯胺基有重氮化（定量）和重氮化-偶合反应（定性）；苯环：紫外吸收（定量和定性）和红外吸收（定性）。2鉴别三氯化铁反应：酚羟基与三氯化铁生成蓝紫色。水解后的重氮化-偶合反应：在稀盐酸中加热水解，与亚硝酸钠生成重氮盐，再与b-萘酚偶合，生成红色偶氮染料。红外光谱法：酰氨基、酚羟基和苯环的特征吸收。3特殊杂质检查有关物质检查有关物质：对氨基酚、对氯乙酰苯胺、偶氮苯、苯醌。来源：未反应原料、中间体、副产物及分解产物。检查方法：TLC，对照品为对氯乙酰苯胺。对氨基酚来源：副产物及分解产物。检查原理：对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位物。检查方法：限量检查法。4含量测定采用可见-紫外分光光度法测定对乙酰氨基酚的含量。原理：对乙酰氨基酚中的苯环，在0.4%氢氧化钠溶液中，于257nm 有最大吸收。方法：吸收系数法。含量计算含量（%）= 100%5250 10式中，A：为吸收度；W：为供试品的称样量，mg。应用：对乙酰氨基酚的原料、普通片、咀嚼片、注射液、栓剂、胶囊剂颗粒剂及片剂的溶出度测定，均采用紫外分光光度法。5. 对乙酰氨基酚制剂的分析（1）对氨基酚的检查对乙酰氨基酚咀嚼片、泡腾片、颗粒基滴剂等需检查对氨基酚。方法：反相高效液相色谱法，ODS 为固定相；缓冲液-甲醇为流动相。限度为0.1%。（2）溶出度的测定对乙酰氨基酚片、颗粒剂与胶囊需检查溶出度。方法：以稀盐酸24ml 加水至1000ml为溶出介质，采用紫外-可见分光光度法，在257nm 的波长处测定，以吸收系数计算溶出量，经30min（胶囊45min）时取样，测定，溶出量应为标示量的80%。（3）高效液相色谱法用于泡腾片、滴剂及凝胶剂，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05mol/L 醋酸铵溶液-甲醇（85：15）为流动相；检测波长为257nm，茶碱为内标。四、肾上腺素及其制剂的分析1结构和性质烃胺侧链：弱碱性（非水溶液滴定法）手性碳原子：有旋光性苯酚：有溴代反应（定性）；三氯化铁反应（定性）邻位酚羟基：易被氧化2鉴别肾上腺素三氯化铁反应：其盐酸水溶液与三氯化铁显翠绿色；再加氨试液显紫色，最终成紫红色。氧化反应：其盐酸水溶液与过氧化氢试液共沸，显血红色（肾上腺素红）。3检查项目（1）肾上腺素除检查“干燥失重”、“炽灼残渣”外，还需检查“酸性溶液的澄清度与颜色”与“酮体”酸性溶液的澄清度与颜色邻位酚羟基不稳定，与空气接触或受日光照射易氧化变质。氧化产物多显色，且在酸性溶液中的溶解度下降。方法：取供试品，加盐酸（9200）溶解并稀释成每1ml 中含20mg 的溶液，应澄清无色；如显色，与同体积的对照液（黄色3号标准比色液或橙红色2 号标准比色液5ml，加水5ml）比较，不得更深。酮体的检查来源：肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素均由其相应的酮体氢化制得，若氢化不完全，则引入酮体。原理：酮体在310nm 有最大吸收，主成分无吸收；限制310nm 的吸收值达到限制酮体含量的目的。方法：取供试品，用盐酸（92000）配成每1ml 中含2.0mg 的溶液，在310nm 测定，吸收度不得大于0.05，酮体限量为0.06%。4含量测定（1）肾上腺素非水溶液滴定法：肾上腺素的仲烃胺弱碱性。以冰醋酸作溶剂、结晶紫作指示剂、高氯酸作滴定剂，滴定结果用空白试验校正。（2）盐酸肾上腺素注射液高效液相色谱法：色谱柱为ODS；流动相为0.14%庚烷磺酸钠-甲醇；检测波长为280nm；外标法计算含量。庚烷磺酸钠作为离子对试剂，和肾上腺素生成离子对，克服肾上腺素中碱性基团离解，改善峰形。【真题模拟与解析】一、A 型题（最佳选择题）1芳香第一胺反应又称A重氮化反应B与b-萘酚的偶合反应C与亚硝酸钠的反应D重氮化-偶合反应E与芳香醛的反应答案D本题考点：重氮化-偶合反应的定义。2具有重氮化-偶合反应的药物是A盐酸普鲁卡因 B对乙酰氨基酚C盐酸利多卡因 D盐酸丁卡因E肾上腺素答案A本题考点：上述药物仅有盐酸普鲁卡因具有芳伯氨基，所以能发生重氮化-偶合反应。3取某药物约50mg，加稀盐酸1ml，必要时加热溶解，放冷，加0.1mol/L 亚硝酸钠溶液数滴，加碱性b-萘酚试液数滴，生成橙黄到猩红色的沉淀。该药物是A水杨酸B阿司匹林C苯甲酸钠D对氨基水杨酸钠E盐酸丁卡因答案D本题考点：对氨基水杨酸钠具有芳伯氨基，因此能发生重氮化-偶合反应。4某药物加水溶解，加10%氢氧化钠溶液，生成白色沉淀，加热，变成油状物，继续加热产生可使红色石蕊试纸变蓝的气体，并油状物消失；放冷，加盐酸酸化，白色沉淀又析出，加过量的盐酸沉淀可溶解。该药是A肾上腺素B对乙酰氨基酚C对氨基水杨酸钠D盐酸利多卡因E盐酸普鲁卡因答案E答案解析：此乃盐酸普鲁卡因的水解反应，盐酸普鲁卡因遇氢氧化钠即游离出普鲁卡因白色沉淀，加热，酯键水解，产生挥发性的二乙氨基乙醇能使湿润的红色石蕊试纸变蓝，水溶液放冷加盐酸后生成对氨基苯甲酸白色沉淀，加入过量盐酸，生成其盐酸盐而溶解。5中国药典（2005 年版）规定盐酸普鲁卡因注射液应检查的特殊杂质是A氯化物B水解产物C对氨基苯甲酸D二乙氨基乙醇E对氨基水杨酸答案C本题考点：盐酸普鲁卡因注射液须检查灭菌时产生的水解产物对氨基苯甲酸的含量。6亚硝酸钠滴定法中，加KBr 的作用是A添加Br- B生成NO+Br-C生成HBr D生成Br2E抑制反应进行答案B本题考点：亚硝酸钠滴定法中，加KBr 的作用是生成NO+Br-，促使反应进行。7盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因的共同鉴别反应是A芳香第一胺反应B苯环的取代反应C氯化物反应D与过氧化氢试液的反应E制备衍生物测定熔点答案C答案解析：两种药物共同的特点是均为盐酸盐，因此可以利用氯化物反应加以鉴别。8肾上腺素中酮体的检查方法：取肾上腺素适量，加盐酸溶液配成浓度为2.0mg/ml的溶液，于310nm 波长处测得的吸收度不得大于0.05，酮体在310nm 的E1%1cm 为453，计算酮体的限量是A0.6% B0.060%C0.5% D0.05%E0.080%答案B答案解析：L=(CV)/S 100%=（A/E 1/100 103V）/ 2.0 100%=(0.05/453 1/100 1031)/2.0 100%=0.055%=0.06%9TLC 法检查盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸时，显色定位杂质斑点采用A氨气B碘蒸气Cb-萘酚D对二甲氨基苯甲醛E硫酸铜溶液答案D本题考点：TLC 法检查盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸杂质的条件。薄层板为硅胶H-CMC-Na，展开剂为苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（14114），显色剂：对二甲氨基苯甲醛。10下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者A乙酰水杨酸 B对氨基水杨酸钠C对乙酰氨基酚 D普鲁卡因E苯佐卡因答案A本题考点：上述选项中仅有乙酰水杨酸不具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基，因此不能用亚硝酸钠滴定法测定含量其含量。11对乙酰氨基酚的含量测定方法为：取本品约40mg，精密称定，置250ml 量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml 溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml,置100ml 量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml,加水至刻度，摇匀，照分光光度法，在257nm 的波长处测定吸收度，按C8H9NO2 的吸收系数（E1%1CM）为715 计算，即得。若样品称样量为m(g)，测得的吸收度为A，则含量百分率的计算式为A（A/715）（250/5）（1/m）100%B（A/715）(100/5)250（1/m）100%CA715（250/5）（1/m）100%DA715（100/5）250（1/m）100%E(A/715)（1/m）100%答案A本题考点：紫外分光光度法的含量测定计算公式，C=A/EL。12盐酸利多卡因含量测定，用高氯酸滴定产生氢卤酸，不利于反应的定量进行。为消除这种干扰，可加入A氢氧化钠 B硝酸汞C硫酸汞 D醋酸汞E高氯酸汞答案D本题考点：非水滴定中如含HX，则必须加入醋酸汞试液以消除氢卤酸的干扰。B 型题（配伍选择题）13-17下列药物与所需检查的杂质相对应的是A肾上腺素B氢化可的松C硫酸奎尼丁D对乙酰氨基酚E阿司匹林13需检查其他生物碱的药物是14需检查其他甾体的药物是15需检查酮体的药物是16需检查水杨酸的药物是17需检查对氨基酚的药物是答案CBAED本题考点：各种药物的杂质检查项目。18-21药物的含量测定方法为A溴量法B双相滴定法C亚硝酸钠滴定法D非水溶液滴定法E高效液相色谱法18盐酸普鲁卡因19盐酸利多卡因20肾上腺素21对乙酰胺基酚滴剂答案CDDE答案解析：盐酸普鲁卡因含有芳伯氨基，因此可用亚硝酸钠滴定法测定含量；盐酸利多卡因和肾上腺素的烃胺侧链具有弱碱性，故可采用非水溶液滴定法测定含量；对乙酰胺基酚泡腾片、滴剂及凝胶剂采用高效液相色谱法测定含量。22-25下列药物中应检查的杂质是A对氨基苯甲酸 B对氨基酚C对苯二酚 D肾上腺酮E游离水杨酸22药典规定阿司匹林23药典规定盐酸普鲁卡因注射液24药典规定对乙酰氨基酸25药典规定肾上腺素答案EABD本题考点：各种药物的杂质检查项目。26-29与下列选项相对应的是A庚烷磺酸钠B醋酸汞试液C永停终点法D淀粉指示液E溴化钾固体26盐酸普鲁卡因及其注射液均采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的终点指示方法27反相离子对HPLC 测定盐酸肾上腺素注射液含量时，所用离子对试剂是28亚硝酸钠滴定法测定盐酸普鲁卡因含量时，需加入29非水滴定法测定盐酸利多卡因含量时，需加入答案CAEB答案解析：亚硝酸钠滴定法测定含量时用永停法指示终点；反相离子对HPLC 测定盐酸肾上腺素注射液含量时，用庚烷磺酸钠作为离子对试剂，和肾上腺素生成离子对，克服肾上腺素中碱性基团离解，改善峰形；亚硝酸钠滴定法测定盐酸普鲁卡因含量时加入溴化钾固体是为了加快反应速度；非水滴定法测定盐酸利多卡因含量时加入的醋酸汞试液是为了消除盐酸的干扰。三、X 型题（多项选择题）30盐酸普鲁卡因的鉴别试验有A重氮化-偶合反应B与芳醛缩合的反应C水解反应D氯化物反应E红外光谱法答案ABCDE本题考点：盐酸普鲁卡因的五种鉴别方法。31下列可能是盐酸普鲁卡因注射液杂质的是A对氨基苯甲酸 B二乙氨基乙醇C苯甲酸 D苯酚E普鲁卡因答案AB本题考点：盐酸普鲁卡因注射液在加热灭菌时容易发生水解，酯键断裂，生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。32可发生重氮化-偶合反应的药物有A肾上腺素 B盐酸去氧肾上腺素C盐酸普鲁卡因 D盐酸丁卡因E扑热息痛答案CE本题考点：本类药物的化学结构，只有具有芳伯氨基和潜在芳伯氨基的化合物才能发生重氮化-偶合反应。33盐酸利多卡因含量测定中，测定前在供试品溶液中加入适量的醋酐，其作用是A可增强盐酸利多卡因的碱性 B避免杂质影响测定C加速反应进行 D增溶作用E使滴定终点突跃敏锐答案AE本题考点：盐酸利多卡因采用非水滴定法测定含量，滴定前加入醋酐，能增强有机碱的碱性，滴定突跃敏锐。34下列药物中不含酮体杂质的是A盐酸普鲁卡因 B盐酸利多卡因C肾上腺素 D对乙酰氨基酚E盐酸去氧肾上腺素答案ABD答案解析：肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素均由其相应的酮体氢化制得，若氢化不完全，则引入酮体。35可采用非水滴定法进行含量测定的药物有A盐酸普鲁卡因 B盐酸利多卡因C阿司匹林 D肾上腺素E丙磺舒答案ABD本题考点：ABD 的结构中均有含有显碱性的N 原子，可以采用非水碱量法进行含量测定。36中国药典（2005 年版）规定鉴别对乙酰氨基酚的试验是A红外光谱法B水解后重氮化法C水解后重氮化-偶合反应D三氯化铁反应E氧化反应答案ACD答案解析：对乙酰氨基酚具有潜在芳伯氨基和苯环，因此可以分别利用水解后重氮化-偶合反应和三氯化铁反应进行鉴别。37对乙酰氨基酚的特殊杂质有A对氨基酚B对氯乙酰苯胺C偶氮苯D苯醌E有关物质答案ABCDE本题考点：对乙酰氨基酚的特殊杂质为对氨基酚及有关物质（对氨基酚、对氯乙酰苯胺、偶氮苯、苯醌）。38紫外分光光度法可测定的药物有A对乙酰氨基酚B对乙酰氨基酚片C对乙酰氨基酚注射液D盐酸肾上腺素E对乙酰氨基酚栓剂答案ABCDE本题考点：紫外分光光度法可以测定的条件是具有共轭基团，上述药物的结构中均具有苯环，因此有紫外吸收，可以用此法进行含量测定。39对乙酰胺基酚片剂的检查项目有A对氨基酚的检查B溶出度的测定C释放度的测定D对氨基苯甲酸钠的检查E盐酸答案AB本题考点：对乙酰胺基酚制剂的检查项目。第十章巴比妥类药物的分析【考点进阶详解】【重点与难点提示】一、化学结构 丙二酰脲类常用药物多为巴比妥酸的5,5-二取代物，少为1,5,5-三取代物。本章代表性的药物有如下三种：二、苯巴比妥及其制剂的分析苯巴比妥的分析1.鉴别（1）与亚硝酸钠-硫酸的反应在硫酸存在下与亚硝酸钠作用生成橙黄色产物，随即转为橙红色。用于区别苯巴比妥与其他不含苯环的巴比妥类药物。（2）与甲醛-硫酸的反应在硫酸存在下与甲醛反应生成玫瑰红色产物，可用于区别苯巴比妥与其他巴比妥类药物。（3）红外光谱法具有羰基、酰胺和苯环结构的特征红外光谱。（4）丙二酰脲类的鉴别反应在碱性条件下，可与某些重金属离子反应，生成沉淀或有色物质。：。化学性质与鉴别反应 1母核反应与重金属离子如Ag、Hg、Cu、Co 等形成可溶性或不溶性的有色物质。 （1）银盐反应在Na2CO3 碱性条件下与AgNO3 反应，生成可溶性一银盐，继续加入AgNO3，则生成不溶二银盐（白色沉淀）。（2）铜盐反应巴比妥类药物能与吡啶-硫酸铜发生类似双缩脲反应，溶液显紫堇色或生成紫色沉淀（含硫巴比妥显绿色，可用于区别）。以上两个反应可用于鉴别和含量测定。2.杂质检查中国药典规定，除检查“干燥失重”和“炽灼残渣”外，还需检查“酸度”、“乙醇溶液的澄清度”和“中性或碱性物质”等项目，以限制相关杂质的含量。酸度： ： 当乙基化进行不完全时，会与尿素缩合生成苯丙二酰脲。该分子酸性较苯巴比妥强，能使甲基橙指示剂显红色。中国药典采用指示剂法控制酸性物质的量。乙醇溶液的澄清度： 苯巴比妥酸杂质在乙醇溶液中的溶解度较小，而主成分苯巴比妥的溶解度大。供试品1.0g，加乙醇5ml，加热回流3min，溶液应澄清。中性或碱性物质： 主要是合成中间体的副产物或分解产物，这类物质为中性或碱性物质，不溶于氢氧化钠试液而溶于醚，利用这一特性将它们与主成分分离，再以重量分析法确定是否超过规定的限量。3.含量测定苯巴比妥原料药中国药典采用银量法测定苯巴比妥的含量，以电位法指示终点。滴定反应的原理与丙二酰脲类鉴别反应的银盐反应相同。滴定过程中生成可溶性的一银盐，化学计量点稍过，过量的银离子与药物形成难溶的二银盐。实际操作时，利用二银盐混浊指示终点不易准确判断，采用电位法指示。每1ml 硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于23.22mg 的苯巴比妥。苯巴比妥片采用HPLC 法测定含量。采用离子抑制反相分配色谱，三乙胺为扫尾剂。ODS 柱，甲醇-磷酸盐缓冲液（40：60）为流动相，检测波长215nm。理论塔板数按苯巴比妥计不低于2000。苯巴比妥片的分析1.检查项目（1）含量均匀度的测定苯巴比妥片剂有15mg、30mg、100mg 等不同规格。对小剂量规格（15mg、30mg）检查含量均匀度。利用碱性条件（pH9.6）下巴比妥类发生一级电离，离子型具有紫外吸收，用紫外-可见分光光度法测定。5. 苯巴比妥片（2）溶出度的测定苯巴比妥为难溶性药物，照中国药典附录“溶出度测定法”操作，转速为每分钟50 转，经45min 时取样；采用与含量均匀度测定相同的方法测定溶出量，规定限度为标示量的75%。2.含量测定HPLC 法测定苯巴比妥片的含量。因巴比妥类药物可互变异构成烯醇式，具有弱酸性，采用离子抑制反相分配色谱，三乙胺为扫尾剂。ODS 柱，甲醇-磷酸盐缓冲液（40：60）为流动相，检测波长215nm。理论塔板数按苯巴比妥计不低于2000。2取代基反应（1）苯环取代基的反应（苯巴比妥的反应）苯巴比妥与NaNO2 和H2SO4 混合即显橙黄色；苯巴比妥与HCHO-H2SO4 产生玫瑰红色。（2）烯丙基的反应 (司可巴比妥的反应)司可巴比妥结构中含有不饱和双键，可与碘试液、溴水、KMnO4 发生加成反应，使其颜色褪去。（3）硫元素的反应(硫喷妥钠的反应)硫喷妥钠加Pb(Ac)2 产生白色沉淀，加热，沉淀变为黑色的PbS。三、特殊杂质检查中国药典在苯巴比妥质量标准中设立了“酸度”、“乙醇溶液的澄清度”、“中性或碱性物质”检查项，以限制相关杂质的含量。四、含量测定 1.银量法苯巴比妥及其制剂采用。将供试品溶于适当的碱溶液中以AgNO3 直接滴定，生成可溶性一银盐，继续滴定至出现不溶性二银盐，出现浑浊即为终点。优点：操作方便，适合巴比妥类药物分析缺点：近终点反应较慢，不易观察，且温度影响较大，温度升高，二银盐溶解度降低，结果偏低，反之，结果偏高。用甲醇作溶剂，电位法指示终点（银-玻璃电极系统），可消除这一缺陷，ChP85,90,95,2000 均采用此法。三、司可巴比妥钠的分析1.鉴别方法（1）制备衍生物测定熔点利用司可巴比妥钠盐易溶于水，而其游离酸难溶于水的特点，制备游离酸沉淀，过滤，干燥后，测定熔点，进行鉴别。熔点约为97 。（2）与碘试液的反应结构中含有烯丙基，可与碘试液发生加成反应，使碘试液的棕黄色消失。（3）红外光谱法具有羰基、酰胺和烯丙基结构的特征红外光谱。（4）丙二酰脲类的鉴别反应反应原理和方法同苯巴比妥鉴别项下。2.检查中国药典规定，本能品除检查“干燥失重”和“重金属”外，需检查“溶液的澄清度”和“中性或碱性物质”。溶液的澄清度： 钠盐极易溶于水，其游离酸剂及其相关杂质在水中难溶，可通过检查水溶液的澄清度加以控制。：供试品1.0g，加新沸过的冷水10ml 溶解后，溶液应澄清。中性或碱性物质： 方法和原理同苯巴比妥。3.含量测定2.溴量法司可巴比妥钠含有烯丙基，可与溴定量反应，用于含量测定。1mol 的Br 相当于1/2mol 的司可巴比妥钠，1ml 溴滴定液（0.1mol/L）相当于13.01mg 的药物。含量= 100%式中，V0 和V空白试验和样品测定时消耗硫代硫酸钠滴定液的体积，ml；C硫代硫酸钠滴定液的浓度，mol/L；W供试品的取样量，g3紫外分光度法：注射用硫喷妥钠采用。样品加NaOH 溶解max304nm 处测定，对照品选用硫喷妥。四、注射用硫喷妥钠的分析1.鉴别制备衍生物测定熔点： 原理同司可巴比妥钠的鉴别。沉淀在105 干燥后，测定熔点为157 -161 。与铜盐反应： 供试品的吡啶溶液与铜吡啶试液反应生成绿色沉淀，反应速度稍慢。用于区别硫喷妥钠与不含硫的巴比妥类药物。与硝酸铅试液的反应： 分子结构中含有硫元素，可在氢氧化钠试液中与铅结合，生成白色沉淀；加热后，沉淀转变为黑色硫化铅。钠盐的鉴别： 注射用硫喷妥钠为硫喷妥的钠盐与碳酸钠的混合物，具有钠盐的特征反应。钠盐在无色火焰中燃烧，火焰显鲜黄色。2.检查本品为注射用无菌粉末，应符合中国药典附录柱设剂注射剂项下有关的各项规定。此外，还需检查“无菌”、“干燥失重”、“硫酸盐”和“碱度”。本品中加有无水碳酸钠，水溶液显碱性，故应控制碱度：攻供试品0.5g，加水10ml 溶解后，按“pH值测定法”测定，pH 值应为9.5-11.2。3.含量测定硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中均有紫外吸收，强碱性溶液中，载在304nm 波长处有吸收峰。中国药典以硫喷妥为对照品，用紫外分光光度法测定注射用硫喷妥钠的含量。取样量中硫喷妥钠的量（mg）=（AX/AR）CR1.091D10-3式中，CR 为硫喷妥对照品溶液的浓度（g/ml）；AX 与AR 分别为供试品溶液和对照品溶液的吸光度；1.091 为硫喷妥钠与硫喷妥的分子量的比值；D 为稀释系数倍数；10-3 系将g 换算成mg。【真题模拟与解析】一、A 型题（最佳选择题）1常用巴比妥类药物多为巴比妥酸的A5-取代物 B1,5-取代物C5,5-取代物 D1,5,5-取代物EC2 位为硫取代的硫代巴比妥答案C本题考点：巴比妥类药物的结构2可与碘试液发生加成反应的是A苯巴比妥 B硫喷妥钠C异戊巴比妥 D司可巴比妥E戊巴比妥答案D本题考点：司可巴比妥含有双键，能与碘液发生加成反应，使其褪色。3可在氢氧化钠试液中与铅离子反应的是A硫喷妥钠 B苯巴比妥C苯巴比妥钠 D异戊巴比妥E司可巴比妥答案A本题考点：硫喷妥钠分子结构中含有硫元素，可与铅离子生成沉淀。4苯巴比妥含量测定的终点指示方法为A淀粉指示剂 B电位法C甲基橙指示剂 D酚酞指示剂E以上都不对答案B本题考点：用银量法测定苯巴比妥含量，终点浑浊不易准确判断，故而采用电位法指示终点以消除这一缺陷。5可以区别含硫的巴比妥类药物与不含硫的巴比妥类药物的反应是A与银盐的反应 B烯丙基的反应C与铜盐的反应D与亚硝酸钠-硫酸的反应E与甲醛-硫酸的反应答案C本题考点：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜发生类似双缩脲反应，生成有色络合物，除含硫巴比妥显绿色外其余显紫堇色或生成紫色沉淀。6下列关于巴比妥类药物银盐溶解性的说法正确的是A一银盐可溶于水，二银盐不溶B一银盐不溶于水，二银盐可溶C一银盐、二银盐均可溶于水D一银盐、二银盐均不溶于水E不确定答案A本题考点：巴比妥类药物银盐反应用于鉴别和含量测定的原理7以紫外分光光度法测定注射用硫喷妥钠含量时所选用的对照品是A乙醇 B硫喷妥C苯巴比妥 D巴比妥酸E水杨酸答案B本题考点：注射用硫喷妥钠含量测定方法。8含硫的巴比妥类药物与铜盐反应生成的沉淀物显A红色 B紫色C黄色 D绿色E蓝色答案D本题考点：参见第5 题9司可巴比妥钠(分子量为260.27)采用溴量法测定含量时,每1ml 溴滴定液(0.1mol/L)相当于司可巴比妥钠的毫克(mg)数为A1.301 B2.601C13.01 D26.01E18.01答案C本题考点：司可巴比妥钠与溴反应化学计量关系为1：2（卤素以原子计），因此1mol 溴相当于1/2mol 司可巴比妥钠，已知其分子量为260.27，所以1ml 溴滴定液（0.1mol/L）相当于110-30.11/2260.27103=13.01mg 的药物。10银量法测定巴比妥类药物含量时，指示终点的方法为A采用荧光黄指示剂B采用铬酸钾指示剂C刚刚形成可溶性一银盐D刚刚形成难溶性二银盐E采用永停法答案D本题考点：参见第4 题二、B 型题（配伍选择题）11-14药物与特征反应A苯巴比妥 B巴比妥酸C硫喷妥钠 D司可巴比妥钠E异戊巴比妥11与碘试液反应12与甲醛-硫酸的反应13在氢氧化钠液中与铅离子反应14与亚硝酸钠-硫酸的反应答案DACA本题考点：巴比妥类药物的取代基反应三、X 型题（多项选择题）15丙二酰脲鉴别反应包括A与碘试液的反应B与银盐的反应C与铜盐的反应D与亚硝酸钠-硫酸的反应E与甲醛-硫酸的反应答案BC本题考点：BC 为母核反应，ACE 均为取代基反应。16巴比妥类药物的鉴别方法有A与钡盐反应生成白色化合物B与镁盐反应生成红色化合物C与银盐反应生成白色沉淀D与铜盐反应生成有色产物E与氢氧化钠反应生成白色沉淀答案CD本题考点：巴比妥类药物与重金属银、铜的反应可用于鉴别。17巴比妥类药物的母核巴比妥酸的性质，是该类药物分析方法的基础，这些性质包括A在乙醇中溶解度小B与铜盐、银盐生成配合物C不溶于氢氧化钠试液而溶于醚D碱性溶液中煮沸即分解，释出氮E具弱酸性，可与强碱成盐成烯醇式答案BDE本题考点：巴比妥类药物的理化性质17.以下方法可用于司可巴比妥钠鉴别的是A制备衍生物测定熔点B与碘试液的反应C红外光谱法D与甲醛-硫酸的反应E水解后的重氮化-偶合反应答案ABC本题考点：司可巴比妥钠的鉴别方法。18关于司可巴比妥钠含量测定方法，下列说法正确的是：A用溴量法进行含量测定B至滴定终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失C用萘作为内标溶液D滴定结果用空白试验校正E1ml 的Br2 滴定液0.05mol/L相当于0.05260.27=13.01mg 的司可巴比妥钠分子量为260.27答案ABDE本题考点：司可巴比妥钠的含量测定方法，中国药典采用溴量法进行含量测定。19.关于注射用硫喷妥钠的分析，下列说法正确的是A具有钠盐的特征反应，可用于进行鉴别B结构中含有烯丙基，可与碘试液发生加成反应进行鉴别C本品为注射用无菌粉末，检查项目应符合中国药典附录注射剂项下有关的各项规定D还需检查“无菌”、“干燥失重”、“硫酸盐”、“碱度”E中国药典采用紫外分光光度法测定含量答案ACDE本题考点：注射用硫喷妥钠的鉴别、检查和含量测定方法。第十一章磺胺类药物的分析【考点进阶详解】一、化学结构两个药物均含有芳伯氨基，因此可以发生重氮化反应和重氮化-偶合反应，用于含量测定和鉴别。磺酰胺基氮原子上的氢受磺酰基吸电子效应的影响，比较活泼，可与银、铜、钴等金属离子生成难溶性沉淀。二、磺胺甲噁唑及其制剂的分析1. 鉴别（1）芳香第一胺的反应本类药物具有芳伯氨基，可用重氮化-偶合反应鉴别。供试品中加入稀盐酸、NaNO2 溶液，再滴加碱性-萘酚试液数滴，生成橙黄色至猩红色沉淀。（2）与CuSO4 反应生成盐磺胺甲恶唑生成草绿色沉淀。（3）红外光谱法分子结构中含有磺酰胺、芳胺、恶唑环及苯环，其红外光谱中的特征吸收峰归属如下：波数（cm-1） 震动类型归属3460，3360，3280 N-H 胺，磺酰胺1615，1592，1497，1463 C=CC=N 噁唑，苯环1360 C-N 芳胺1300，1150 S=O 磺酰胺920 N-O 噁唑2.检查酸度：供试品1.0g,加水10ml，摇匀，pH 值应为4.0-6.0。碱性溶液的澄清度与颜色：检查不溶于碱性溶液的杂质和有色杂质。供试品1.0g，加氢氧化钠试液5ml 与水20ml 溶解后，溶液应澄清无色；如显混浊，与1 号浊度标准比较，不得更浓；如显色，与对照液（黄色3 号标准比色液，稀释一倍）比较，不得更深。有关物质：取供试品，加乙醇-浓氨溶液（9：1）制成每1ml 中含10mg 的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，稀释成每1ml 含50g 的溶液，作为对照溶液。点硅胶板，以氯仿-甲醇-二甲基甲酰胺（20：2：1）为展开剂，乙醇制对二甲氨基苯甲醛为显色剂，供试品溶液如显杂质斑点，与对照液的主斑点比较，不得更深。炽灼残渣：按“炽灼残渣检查法”检查，遗留残渣不得超过0.1。3.含量测定磺胺甲噁唑原料药采用NaNO2 滴定法测定含量，永停滴定法指示终点。在盐酸酸性条件下进行，滴定前加KBr 以加快反应速度，滴定时将滴定管尖端插入液面下2/3 处，用NaNO2 迅速滴至近终点，再将滴定管提出液面，用少量水冲洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓慢滴至终点。1mol 的亚硝酸钠相当于1mol 的磺胺甲噁唑，磺胺甲噁唑的分子量为253.28，所与滴定度为25.33g。磺胺甲噁唑片的含量测定也采用本法。4复方磺胺甲噁唑片的分析复方磺胺甲噁唑片由磺胺甲噁唑(SMZ)和甲氧苄啶（TMP）组成。OCH3H3COH3CONN NH2NH2甲氧苄啶（_1）.鉴别沉淀反应: 含氮杂环具有弱碱性，可与碘生成沉淀。本品细粉加稀硫酸微热溶解后，放冷，滤过，滤液加碘试液即生成棕褐色沉淀。薄层色谱法：可同时鉴别两种成分。磺胺甲噁唑和甲氧苄啶结构中均具有苯环，在254nm 处有较强紫外吸收，因此在硅胶GF254薄层板上可形成荧光淬灭的暗斑，以供检测：在硅胶GF254薄层板，三氯甲烷-甲醇-二甲基甲酰胺（20：2：1）为展开剂，254nm 下检视，供试品溶液所显示两种成分的主斑点的颜色与位置，应与对照品溶液的主斑点相同。高效液相色谱法：用于测定含量，可同时进行鉴别。在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液两主峰的保留时间应与对照品溶液相应的两主峰的保留时间一致。芳香第一胺的反应：用于鉴别磺胺甲噁唑。原理和方法同原料药。（2）.检查除片剂的常规检查项目外，中国药典要求检查本品的溶出度。（3）.含量测定中国药典采用高效液相色谱法测定复方磺胺甲噁唑片的含量.ODS 柱，以水-乙腈-三乙胺（799：200：1，调pH5.9）为流动相，检测波长为240nm。理论塔板数按甲氧苄啶计不低于4000，磺胺甲噁唑峰与甲氧苄啶峰的分离度应符合要求。三、磺胺嘧啶及其制剂的分析1.鉴别与硫酸铜试液的反应：磺胺嘧啶与硫酸铜反应生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色，反应原理和方法均与磺胺甲噁唑相同。红外光谱法：分子结构中含有磺酰胺、芳胺、嘧啶环及苯环，其红外光谱中的吸收峰归属如下：波数（cm-1） 震动类型归属3420，3350，3255 N-H 胺，磺酰胺1650 N-H 胺1580，1490，1440 C=CC=N 嘧啶，苯环1325，1155 S=O 磺酰胺芳香第一胺的反应：反应原理及方法均与磺胺甲噁唑相同。2.检查酸度：取供试品2.0g，加水100ml，置水浴中振摇加热10min，立即放冷，滤过；分取滤液25ml，加酚肽指示液2 滴与氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）0.20ml，应显粉红色。碱性溶液滴澄清度与颜色：取供试品2.0g，加氢氧化钠试液10ml 溶解后，加水至25ml，溶液应澄清无色；如显色，与黄色3 号标准比色液比较，不得更深。此外，检查氯化物（0.01）、炽灼残渣（0.1）、重金属（百万分之十）。3.含量测定磺胺嘧啶原料药采用亚硝酸钠滴定法测定含量，中国药典采用永停滴定法指示终点。每1ml 亚硝酸钠滴定液（ 0.1mol/L） 相当于25.03mg 的磺胺嘧啶（C10H10N4O2S）。磺胺嘧啶片也采用本法测定。4. 磺胺嘧啶片溶出度的测定取本品，照溶出度测定法（第二法），在254nm 的波长出测定吸光度，按磺胺嘧啶的吸收系数（ 1%1cm E ）为866 计算每片的溶出量。限度为标示量的70，应符合规定。【真题模拟与解析】一、A 型题（最佳选择题）磺胺类药物的基本结构是A苯磺酰胺 B邻氨基苯磺酰胺C邻硝基苯磺酰胺 D对氨基苯磺酰胺E对硝基苯磺酰胺答案D本题考点：磺胺类药物的化学结构2磺胺嘧啶原料药含量测定所用方法A亚硝酸钠滴定法 B双相滴定法C双波长分光光度法 D非水滴定法E紫外分光光度法答案A答案解析：磺胺嘧啶含有芳伯胺基，能与NaNO2 定量反应。二、B 型题（配伍选择题）3-6磺胺甲噁唑红外光谱特征吸收峰归属A. 1615，1592，1497，1463 B. 1360C. 1300，1150 D. 920E. 3460，3360，32803.芳胺4.噁唑5.磺酰胺6.噁唑，苯环答案BDCA三、X 型题（多项选择题）7下列英文缩写与汉语名称对应正确的是ASMZ-甲氧苄啶 B SMZ-磺胺甲噁唑CTMP-甲氧苄啶 D TMP-磺胺甲噁唑ESD-磺胺嘧啶答案BCE8中国药典收载的磺胺制剂有A复方磺胺甲噁唑片 B磺胺嘧啶片C复方磺胺甲噁唑注射液 D复方磺胺嘧啶注射液E磺胺甲噁唑片答案ABE9关于磺胺嘧啶含量测定的终点指示，下列说法正确的是A用永停滴定法指示终点B终点前，电路上无电流通过C近终点时，加入淀粉-碘化钾指示剂D终点时电路中有电路通过，电流计指针突然偏转，不再回复，而指示终点E终点时溶液中微过量的亚硝酸及其分解产物NO 为可逆电对，在电极上发生氧化还原反应答案ABDE本题考点：磺胺嘧啶含量测定的终点指示原理10关于磺胺甲噁唑含量测定，下列说法正确的是A在盐酸酸性条件下进行B使用亚硝酸钠滴定液滴定C近终点时，不可将滴定管提出液面D为加快反应速度，滴定前应加入溴化钾作催化剂E为避免亚硝酸钠在酸性条件下生成的亚硝酸挥发和分解，滴定时应将滴定管尖端插入液面下2/3 处答案ABDE答案解析：近终点时须将滴定管提出液面，用少量水冲洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓慢滴至终点。11.关于复方磺胺甲恶唑片的含量测定方法，下列说法正确的是A制剂中的磺胺甲恶唑含量可不经分离用亚硝酸钠滴定法直接测定，但甲氧苄啶含量的测定受磺胺甲恶唑的干扰B若采用非水溶液滴定法测定，由于磺胺甲恶唑也具有弱碱性，可干扰测定C制剂中两组分的紫外吸收图谱彼此重叠，需采用双波长法测定，但重现性较差D中国药典采用高效液相色谱法测定复方磺胺甲恶唑片的含量EHPLC 时，用磺胺甲恶唑对照品和甲氧苄啶对照品答案ABCDE本题考点：复方磺胺甲恶唑片的含量测定方法。第十二章杂环类药物的分析【考点进阶详解】一、异烟肼的分析1结构与性质NCONHNH2结构中有吡啶环，环上的氮原子具有弱碱性，可以和某些重金属离子形成沉淀，也可以采用非水滴定法测定含量。异烟肼的酰肼基具有还原性，可以和氨制硝酸银试液等氧化试剂反应，用于鉴别和含量测定，酰肼基还可以和某些含羰基的试剂发生缩合反应。2.鉴别制备衍生物测定熔点：异烟肼的酰肼基可以和含羰基的试剂如香草醛发生缩合反应，生成异烟腙衍生物，然后测定熔点。其熔点为228-231，熔融同时分解。香草醛异烟腙黄色与氨制硝酸银试液的反应：异烟肼的酰肼基具有还原性，可还原硝酸银中的Ag+成单质银生成银镜。红外分光光度法：中国药典采用红外分光光度法鉴别本品，要求本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。3.检查一般杂质检查需检查的项目有“溶液的澄清度与颜色”、“干燥失重”、“重金属”等。游离肼的检查：异烟肼中的游离肼可由合成时的原料引入，也可在储存过程中降解产生。肼是一种致癌物质，因此国内外药典均要求对异烟肼原料药及其制剂中的游离肼进行检查。采用TLC 法，在硅胶G 板上，以异丙醇-丙酮（3：2）为展开剂，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，在供试品主斑点前方与对照品溶液主斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。异烟肼斑点呈棕黄色，Rf 值约为0.21，游离肼斑点呈鲜黄色，Rf 值约为0.3，以不出现游离肼斑点为合格。肼的检测限为0.1g，控制限量为0.02%。4.含量测定中国药典采用溴酸钾法测定.操作：异烟肼在强酸性条件下用KBrO3 标准液滴定，甲基橙指示剂，终点为粉红色到无色。等当点后稍过量KBrO3：KBrO3+5KBr+6HClBr2+6KCl+3H2O讨论：a.缓缓滴定并充分振摇，防止局部浓度过高，终点提前；b.到终点后，补加一滴指示剂，如颜色褪去即到，否则未到终点；c.化学计量关系为3/2，每1ml 的溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于3.429mg 的异烟肼（C6H7N3O）；d. 异烟肼的原料药、片剂、注射剂均采用本法测定含量。二、硝苯地平的分析H3C N CH3H3CO OCH3NO2O OH硝苯地平1.鉴别方法与氢氧化钠试液的反应：取本品25mg，加丙酮1ml 熔解，加20氢氧化钠溶液3-5 滴，振摇，溶液显橙红色。紫外分光光度法：分子结构中有共轭体系，有特征性的紫外吸收，可供鉴别：本品适量，三氯甲烷熔解，用无水乙醇制成每1ml 含15g 的溶液，紫外-可见分光光度法测定，在237nm 波长处有最大吸收，在320-355nm 的波长处有较大的宽幅吸收。红外分光光度法：中国药典采用红外分光光度法鉴别本品，要求其红外光吸收图谱与对照的图谱一致。2.检查有关物质检查: 硝苯地平遇光极不稳定，分子内部易发生光化学歧化作用，降解为硝苯吡啶衍生物（杂质A）及亚硝苯吡啶衍生物（杂质B）。本