CIK肿瘤免疫治疗技术的探讨.ppt

CIK肿瘤免疫治疗技术 介绍内容 CIK生物学特性CIK的技术指标CIK的治疗方案CIK临床应用进展CIK技术前景展望 CIK中文名称 细胞因子诱导的杀伤细胞 CIK特性 CIK细胞为异质细胞 同时具有T细胞和NK细胞的标志表面标志为CD3 CD56 增值能力强 可达1000倍杀瘤谱广对多重耐药肿瘤细胞同样敏感杀瘤活性不受CSA FK506等免疫抑制剂的影响对正常骨髓造血前体细胞毒性很小能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas FasL凋亡近期疗效显著 CIK细胞的杀瘤活性 具有广谱的肿瘤杀伤作用 不仅以非MHC限制杀伤靶细胞 而且以MHC限制的方式杀伤靶细胞 CIK细胞的不同来源 自体CIK细胞脐血CIK细胞骨髓CIK细胞 适应证 手术后患者 可防止肿瘤转移复发 无法进行手术 放疗 化疗的中晚期患者 放疗 化疗失败的患者 放疗或化疗后患者的综合治疗 骨髓移植后或化疗缓解后的白血病患者 癌性胸 腹腔积液患者 CIK细胞治疗乙型 丙型肝炎也有一定效果 病例入选标准 1 患者预期生存 3个月 生存质量评分 KPS 60 2 重要生命器官功能正常 血胆红素3 5x109 L 血小板计数 80 x109 L 红细胞压积 0 20 无严重的病毒 细菌感染 3 非妊娠及哺乳期患者 4 对生物制品无过敏反应者 CIK治疗排除标准 颅内转移 心 肝 肾功能不全 有精神或心理疾病 正在接受放疗 化疗或其他全身抗肿瘤治疗者 同时存在其他恶性肿瘤及传染性疾病者 大手术伤口未完全愈合者 怀孕期或哺乳期妇女 对生物制品过敏反应者 T细胞淋巴瘤患者 CIK治疗方案选择 自体CIK异体CIKDC CIK联合DC CIKDCIK 采血 静脉采血单采机据患者病情决定是否造血动员 血常规跟踪检测 CIK细胞培养条件 符合国家GMP标准实验室 采用彩纲板框架 自流平地面 保持符合实验室要求的恒定温度和湿度 细胞培养场地应定期清洁和消毒 治疗方法 全身治疗 通过静脉输注进行 局部治疗 是将收获的浓缩CIK细胞直接注入病灶部位 胸 腹腔积液患者直接注入胸 腹腔内 也可通过介入方法 中断治疗 在治疗期间出现明显的毒副作用 重要生命器官出现明显功能异常 患者因某种原因提出终止治疗 治疗周期 第l 3天连续给患者注射IL 2 每天50万u 第4天采集患者自体外周血200ml并做分离培养 第20天开始输注CIK细胞 每天1次 连续4d为1个疗程 也可2d1次 4次为1个疗程 异体细胞治疗将扩增好的同种异体CIK细胞输注给患者进行治疗 方法同上 输注CIK细胞数量 CIK细胞输注数量 每次输注的细胞数不应 1x109 每次输注的细胞中加入IL 225 100万U 毒副作用及处理 寒战 发热 乏力 发热常常出现在治疗后4 8h 体温一般38 左右 发热在2 4h内常可缓解 不需特殊处理 对体温超过39 的患者可用退热药解除症状 极少数患者可能出现恶心等消化道症状 个别患者可见皮疹等过敏反应 给予对症处理可缓解症状 疗效评估 形态学检查 肿瘤大小变化 肿瘤标志检测免疫功能检测生命质量评价生存期观察 形态学检查 完全缓解 cR 所有可见病变完全消失至少维持4周以上 部分缓解 PR 肿瘤病灶最大径及垂直径乘积减少50 以上 并维持4周以上 好转 MR 肿瘤病灶的二径乘积缩小25 以上 但小于50 无新病灶出现 稳定 sD 肿瘤病灶的二径乘积缩小小于25 或增大小于25 无新病灶出现 病情进展 PD 肿瘤病灶的两径乘积增大25 或出现新的病灶 胸 腹腔积液疗效评定标准 部分缓解 PR 胸 腹腔积液降低1个量级 维持1个月以上 微小反应 MR 胸 腹腔积液在同一量级内减少 维持1个月 稳定 SD 胸 腹腔积液在同一量级内维持原来水平 维持1个月以上 进展 PD 胸 腹腔积液较原来水平增加 有效率 CR PR 可观察的治疗总数x100 实验室指标 肿瘤标志检测 甲胎蛋白 癌胚抗原 CAl99 前列腺特异抗原等 观察治疗前后肿瘤标志物变化以判断疗效 免疫功能检测 常用的有T淋巴细胞亚群 NK细胞活性检测以及特异性CTL细胞测定 生存质量评判 采用KPS对患者生存质量进行评判 确定治疗效果 影响CIK疗效的因素 细胞数量CD3 CD56 比例患者瘤体大小患者免疫情况 CIK临床应用进展 CIK治疗背景 美国斯坦福大学的Schmidt Wolf等于1991年率先发现SchmidtWolfIG NegrinRS KiemHP eta1 UseofaSCIDmouse humanlymphomamodeltoevaluatecytokine indueedkillercellswithpotentantitumoreellactivity JExpMed 1991 174 1 139 149 CIK细胞治疗肝癌 中山大学周启明等在85名接受过微创治疗的肝细胞癌患者中观察CIK的疗效 发现微创技术治疗后再用CIK治疗能提高肝癌患者的免疫力 减少癌症的复发 ZhouQM WuPH ZhaoM etal Short temCurativeEfficacyofCytokine inducedKillerCellsCombinedMicro invasiveTreatmentsonHepatocellularCareinoma J AiZheng 2006 25 11 1414 1418 CIK细胞治疗肝癌 中山大学肿瘤医院赵明等应用肝动脉栓塞化疗 TACE 序贯联合CT引导下射频消融 RAF 治疗和CIK的新型模式治疗原发性肝癌 显示可明显降低乙肝病毒含量或消除乙肝病毒 阻断致癌因素 提高治疗疗效 ZhaoMing WuPei hong ZengYi xin etal Cytokine inducedkillercellfusiontolowerrecurrenceofhepatocellularcarcinomaaftertranscatheterarterialchemoembolizationsequentiallycombinedwithradiofrequencyablation arandomizedtrial J NationalMedicalJournalofChina 2006 86 26 1823 1828 CIK细胞治疗肝癌 2020 3 17 29 可编辑 CIK细胞治疗肝癌 北京解放军302医院应用自体CIK细胞治疗13例肝癌患者 发现患者的免疫功能 生活质量都有提高 此外 接受化疗及CIK治疗的患者 其2年生存率比单独接受化疗的患者有较大的提高ShiM ZhangB TangZR eta1 AutologouscytokineinducedkillercelltherapyinclinicaltrialphaseIissafeinpatientswithprimaryhepatocelIularcarcinoma J WorldJGastroenterol 2004 10 8 1146 1151 CIK治疗肾癌 美国密西根大学用CIK对34例IV肾细胞癌进行治疗 结果CR4 PR5 CR PR 27 4例CR生存时间分别 48 45 35 and12月 5例PR 63 48 15 12 and4月 和相比 这些患者治疗后体内的IFN Y的分泌水平显著高于对照组 ChangAE LiQ JiangG SayreDMetl PhaseIItrialofautologoustumorvaccination anti CD3 activatedvaccine primedlymphocytes andinterleukin 2instageIVrenalcellcancer JClinOncol 2003V21N5 884 90 CIK细胞治疗肾癌 北京大学临床肿瘤学院袁香庆等对化疗联合CIK治疗40例转移性肾细胞癌患者 40例患者中4例PR 10 0 22例SD 55 0 14例PD 35 0 无进展生存时间 PFS 为87d 度毒副反应占27 5 疗效明显优于单独化疗或单独CIK治疗 袁香庆 崔传亮 斯璐 等 化疗联合CIK细胞回输治疗转移性肾细胞癌 期临床研究 J3 肿瘤学杂志 2008 14 5 362 365 CIK细胞治疗肾癌 昆明第一人民医院的苏小三对16例手术切除后转移的肾细胞癌用CIK进行治疗 3例CR 1例PR 2例SD XiaosanSu 1LeiZhang 1LiangkunJin ImmunotherapywithCytokine InducedKillerCellsinMetastaticRenalCellCarcinoma CancerBiotherapy Radiopharmaceuticals 2010 25 4 465 470 CIK治疗肺癌 天津肿瘤医院对42例I IIIaNSCLC的术后患者 分为单纯化疗组和化疗联合DC CIK细胞组zhiliao治疗 结果显示 经DC激活的CIK细胞的抗肿瘤活性明显提高 CIK细胞组2年生存率比单纯化疗组有明显提高 94 7 3 6 versus78 8 7 0 在无疾病进展的患者中 经DC激活的CIK细胞治疗使IFN MIG TNF andTNF 细胞因子抗肿瘤作用增强 而在疾病进展或转移的患者中无此效应 LiH WangC YuJ etal Dendriticcell activatedcytokine inducedkillercellsenhancetheanti tumoreffectofchemotherapyonnon smallcelllungcancerinpatientsaftersurgery J Cytotherapy 2009 11 8 1076 1083 CIK治疗肺癌 CIK治疗肺癌 苏州大学第三附属医院将59例晚期非小细胞肺癌患者随机分为化疗组和化疗联合CIK细胞组 结果显示 与单纯化疗组相比 化疗联合CIK细胞组的机体免疫功能增强 生活质量也有明显改善 CIK组的疾病控制率 DCR 明显明显高于化疗组 89 7 vs 65 5 p 0 030 TTP 化疗组4 67月 CIK组6 65月 中位生存时间分别为 11 0月和15 0月 与化疗组相比 CIK组的疾病无进展生存 PFS 和总生存 OS 时间都有明显延长 且CIK组无严重副作用 WuC JiangJ ShiL etal Prospectivestudyofchemotherapyincombinationwithcytokine inducedkillercellsinpatientssufferingfromadvancednon smallcelllungcancer J AnticancerRes 2008 28 6B 3997 4002 CIK治疗肺癌 北京军区总医院胸外科对32例晚期非小细胞肺癌患者 疗效评价中总缓解率为78 1 临床症状评分改善率为86 4 92 9 生存质量的卡氏评分提高率为75 0 1年生存期达到80 4 自体CIK细胞过继免疫治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究 李文 宋立强 刘吉福 陕西医学杂志2010 39 2 163 164 CIK治疗血液肿瘤 意大利贝加莫OspedaliRiunitidiBergamo医院的Introna等对11例经异体造血干细胞移植后复发的恶性血液系统肿瘤患者予以CIK细胞治疗 结果3例CR 1例造血功能改善 1例SD 6例PD或死亡 此类患者对CIK细胞治疗有较好的耐受性 且疗效确切 研究显示CIK IL 2的临床疗效受肿瘤负荷制约 接受CIK IL 2辅助治疗前应联合其他疗法尽量降低肿瘤负荷 肿瘤负荷低于106细胞时免疫治疗可能取得最佳效果 IntronaM FranceschettiM CioccaA etal Rapidandmassiveexpansionofcordblood derivedcytokine inducedkillercells aninnovativeproposalforthetreatmentofleukemiarelapseaftercordbloodtransplantation J BoneMarrowTransplant 2006 38 9 621 627 CIK治疗血液肿瘤 北京大学第一医院的石永进等对5例已获缓解的AML患者应用CIK细胞 其中1例AML M4患者复发 4例无病生存 1例PMLRARa融合基因转阴 未发现明显不良反应 石永进 虞积仁 岑溪南 等 细胞因子诱导杀伤 CIK 细胞的大容量扩增与杀伤活性观察 J 生物医学工程学杂志 2001 18 1 94 96 CIK治疗血液肿瘤 同院的江浩等对41例经化疗后获得完全缓解至少6个月的AL患者进行了临床观察 其中22例接受单纯化疗 第1年每月1次 第2年每2个月1次 第3年每3 4个月1次 19例接受化疗联合CIK治疗 化疗间隔同单纯化疗组 每3 4个月应用CIK细胞 时间为化疗结束后第1Et 次Et开始皮下注射IL 2 1 106IU d 10d 共接受52个疗程CIK治疗 经过52个月的随访 单纯化疗组4年CCR率27 3 8 22 8例中位完全缓解率CCR时间20个月 而化疗联合CIK治疗组4年CCR率79 15 19 15例中位CCR时间33个月 并且发现复发例数与CIK细胞疗程数有关 江浩 刘开彦 童春容 等 化疗联合自体细胞因子诱导杀伤细胞治疗急性白血病的临床观察 J 中华内科杂志 2005 44 3 198 201 CIK治疗恶性黑色素瘤 美国密西根大学癌症研究中心对11例晚期恶性黑色素瘤和12例肾细胞癌 RCC 进行CIK治疗 结果15例检测到肿瘤细胞毒性反应 11例恶黑中有1例PR 12例RCC中2例CR 2例PR Adoptiveimmunotherapywithvaccine primedlymphnodecellssecondarilyactivatedwithanti CD3andinterleukin 2 ChangAE ArugaA CameronMJ SondakVK NormolleDP FoxBA ShuS JClinOncol 1997V15N2 796 807 P9053507 CIK治疗恶性黑色素瘤 CIK治疗消化系统肿瘤 江苏南通市肿瘤医院生物中心刘继斌等对53例中晚期消化系统肿瘤患者进行CIK治疗并随访3年 总缓解率为73 6 随访1 2年和3年的生存率分别为92 4 83 0 和75 5 临床症状治疗前后明显改善 生存质量评分显著提高 刘继斌 施玲燕 刘晓玲 等 CIK细胞治疗中晚期消化系统肿瘤的临床研究 J3 肿瘤基础与临床 2008 21 3 252 254 CIK治疗妇科肿瘤 昆明医学院附属延安医院的陈文敏等收录2007年至2010年22例妇科肿瘤患者进行CIK细胞治疗 其中卵巢癌11例 子宫癌11例 经标准治疗方案治疗的患者 13 59 卵巢癌11例 近期疗效评价中 部分缓解4例 近期有效率为66 67 疾病控制率为66 67 子宫癌11例 近期疗效评价中 部分缓解6例 近期有效率为100 无肿瘤进展时间为4 26个月 中位无肿瘤进展时间为13个月 与CIK细胞回输前相比 患者CD3 CD4 CD8 均有明显的升高 P 0 05 这表示可以诱导患者产生特异性的免疫反应 陈文敏 柳露 孟明耀 等 CIK细胞治疗妇科肿瘤的临床研究 昆明医学院学报2010 12 45 48 CIK治疗其他实体瘤 德国洪堡 Humboldt 大学的Finke等n叼对10例分别患肾癌 结直肠癌 淋巴瘤的晚期肿瘤病人应用IL 2基因转染的CIK细胞 其中6例疾病持续进展 3例呈现静息状态 1例淋巴瘤患者获得缓解 治疗过程中有3例出现发热 38 40 C wHO2级 未发现其他明显不良反应 FinkeS TrojaneckB LefterovaP eta1 IncreaseofproliferationrateandenhancementofantitumoreytotoxicityofexpandedhumanCD3 CEB6 immunologiceffectorcellsbyreceptor mediatedtransfectionwiththeinterleukin 7gene J GeneTher 1998 5 1 31 39 CIK治疗其他实体瘤 意大利的Olioso等研究CIK细胞免疫疗法的临床试验 有6例进展期淋巴瘤 5例转移性肾癌和1例肝癌患者入组 结果显示3例完全缓解 CR 和2例病情稳定且中位随访时间长达33个月 得出结论是CIK细胞的免疫疗法是安全有效的 可明显增强机体的免疫功能 若能被大量的临床试验证实 那将对肿瘤传统治疗产生极有利的影响 OliosoP GiancolaR DiRitiM etal Immunotherapywithcytokineinducedkillercellsinsolidandhematopoietictumours apilotclinicaltrial J HematolOncol 2009 27 3 130 139 CIK治疗其他实体瘤 四川省肿瘤医院2004 2006年收治的中晚期恶性实体瘤患者 共97例 其中非小细胞肺癌46例 结 直肠癌21例 乳腺癌14例 肾癌5例 其他11例 所有患者均经临床及病理学确诊 97例接受自体CIK细胞治疗患者中 PR36 MR44 CR PR MR为80例 总缓解率为82 47 自体CIK细胞过继性免疫疗法治疗中晚期恶性实体瘤的临床研究 现代预防医学 2010 37 1 190 192 DC CIK联合治疗 南京医科大学 第一附属医院 张锦英等利用抗原负载DC细胞刺激CIK细胞治疗进展期胃癌患者25例 25例均可评价疗效 研究结果显示全组无CR者 PRl6例 SD5例 PD4例 总有效率64 16 25 最常见的毒副反应为发热 发生率为48 12 25 经对症处理后均好转 3例回输时出现一过性寒战 肌注安定后消失 未见其他明显不良反应 张锦英 束永前 黄普文 等 抗原负载树突状细胞刺激细胞因子诱导的杀伤细胞治疗晚期胃癌的临床观察 J 中国生化药物杂志 2005 26 6 336 338 DC CIK联合治疗 福建省肿瘤医院郑秋红等应用DC和CIK共同培养后作用于肺腺癌细胞 实验研究表明 CIK DC的杀伤活性最强为91 3 明显高于单纯CIK的59 7 和DCCIK的79 8 P值分别为0 025和0 042 提示C1K DC细胞对肿瘤杀伤的特异性 而DCCIK的杀伤活性为79 8 也高于单纯CIK对照组59 7 P 0 034 说明DC具有明显增强CIK细胞杀瘤活性的功能 郑秋红 郑天荣 谢云青 等 树突状细胞对自体CIK细胞体外杀伤肺腺癌细胞影响的研究 J 肿瘤防治杂志 2005 12 16 l237 1240 CIK治疗联合基因治疗 ShmidtWolf等将IL 2通过电转染CIK细胞 治疗肾细胞癌 大肠癌 淋巴瘤患者 观察到患者血浆中7干扰素 GM CSF和 3 TGF显著升高 在治疗中患者血中淋巴细胞中CD3阳性细胞明显增多 患者治疗后的外周血单个核细胞的细胞毒作用比治疗前有所增强 证实了CIK细胞转染IL一2可以增强其远期疗效 而没有显著的副作用出现 SchmidtWolfIG FinkeS TrojaneckB eta1 PhaseIclinicalstudyapplyingautologousimmunologicaleffec torcellstransfectedwiththeinterleukin 2geneinpatientswithmetastaticrenalcancer colorectalcancerandlymphoma J BrJCancer 1999 81 6 1009 1016 CIK临床研究最新报道 德国波恩大学的研究人员对全球范围内的已经结束的CIK临床试验进行了统计 目前一共完成的CIK临床试验有11个 共治疗426个病人 其中男性313 女性113 治疗的肿瘤包括肝细胞癌 胃癌 霍奇金 非霍奇金淋巴瘤等 11个中有10个是用自体CIK 1个是用异体CIK 426个患者中有384个有疗效评估 24个CR 27个pR 40个MR 总缓解率为91 384 161个SD 129个PD 3个患者的瘤体完全消失 CIK治疗的副反应很小 CIK治疗组的生存率显著高于对照组 结论 CIK治疗可以防止肿瘤复发 提高生活质量和生存率 JCancerResClinOncol 2011Feb 137 2 305 10 Epub2010Apr21 ClinicaltrialsonCIKcells firstreportoftheint