CTD知识讲座(定稿).ppt

CTD知识讲座 什么是CTD 定义 CTD Commontechnicaldocument通用技术文件 目的 美国 欧洲 日本三方就药品注册的格式达成的统一意见 范围 人用新药 包括新的生物技术产品 但是兽用药接受这个格式 人用药注册的通用技术文件组织ICH三方协议准则在2000年11月8日举行的ICH管理委员会会议上已经进行到ICH的第4步 建议ICH的三方团体采用此准则 在2002年9月11 12日的华盛顿哥伦比亚特区会议上 编号和节标题已经编排连贯并用于已经一致认可的e CTD 准则的目的 此准则给出了统一的通用格式 使申请者可以据此准备井井有条的通用技术文件并递交给管理当局 技术文件的通用格式能够有效地减少申请者注册人用药时编辑文件的时间和资源 并易于通过电邮方式递交 由共同要素构成的标准文件有利于主管当局的审阅和与申请者之间的联系 另外 主管当局之间管理信息的交流也将随之变化 背景 通过ICH程序 三方在人用药注册的技术要求上取得了一致性 然而 在注册文件的组织上至今仍未取得一致性 每一个地区在所递交的技术报告的组织上以及摘要和表格的准备均有自己的要求 在日本 申请者必须准备GAIYO GAIYO组织和介绍技术信息的概况 在欧洲 要求有专家报告和概要列表 并建议有书面的概要 美国FDA指导注重格式和新药申请目录 为了避免编制不同的注册文件 这个准则有一个通用技术文件的格式 这个格式为三方所接受的 准则适用的范围 此准则主要针对新药 包括从生物工艺学中获得的产品 注册申请时有关信息的组织编制 这个准则不用于指导需要做哪些研究 它仅对已经获取的数据给出一个适当的格式 申请者无需按准则所列大纲修改整个通用技术文件的结构 然而 在临床和非临床的概要中 为了增进对结果的理解和评价 需要提供技术信息最好的合理的介绍 申请者可以修改个别格式 普遍原理 通过通用技术文件 为了便于审阅基础数据 并使审阅者快速查询申请内容 所述信息必须确切明晰 正文和表格必须打印在A4纸上 欧洲和日本 和8 5 11纸上 美国 左边的页边距必须够大 装订时信息不会被遮挡住 正文和表格的字体大小 格式和尺寸必须足够大 即使复印后也清晰易读 建议叙述性的正文采用新罗马字体 大小为12 每一页均有页码 缩写词和简称必须在第一次使用时就详细说明 参考的引用符合现行版本的 递交给国际药物学杂志编辑委员会的生物医学杂志的文稿的统一要求 ICMJE 通用技术文件由5个模块组成 模块1为本地区特有的 模块2 3 4和5为所有地区所通用 与此准则相一致需确保提供的这四个模块以主管当局可接受的格式提供 申报资料目录 ToC 模块1 行政信息和法规信息本模块包括那些对各地区特殊的文件 例如申请表或在各地区被建议使用的标签 其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定 模块2 CTD文件概述本模块是对药物质量 非临床和临床实验方面内容的高度总结概括 必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作 模块3 质量部分提供药物在化学 制剂和生物学方面的内容 模块4 非临床研究报告提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容 模块5 临床研究报告提供制剂在临床试验方面的内容 原料药相关部分原料药厂家提交的内容 模块1 行政信息和法规信息模块2 整体质量概述模块3 涉及原料药的化学性质 生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料 欧洲CEP申请的M1要求 欧洲CEP证书申请 1 申请表 2 letterofAuthorisation 授权信 3 declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability 证书持有人与生产商不同的声明信 4 letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected 愿意接受检查的声明 5 declarationontheuseofsubstancesofanimal humanorigin TSE风险的声明 6 letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM 愿意提供样品的声明 美国DMF文件M1要求 对于美国DMF文件 模块1的要求应包括 1 COVERLETTER 首页 2 STATEMENTOFCOMMITMENT 声明信 3 AdministrativePage 行政信息 4 USAgentAppointmentLetter 美国代理人的指定 5 LetterofAuthorization 授权信 6 HolderNameTransferLetter 证书持有人转移 7 NewHolderAcceptanceLetter 新持有人的接受函 8 REQUESTTO WITHDRAW CLOSE aDMF DMF的取消与关闭 9 Patentstatement 专利声明 模块M2 质量综述 2 3 S 1基本信息2 3 S 1 1药品名称原料药的中英文通用名 化学名2 3 S 1 2结构原料药的结构式 分子式 分子量2 3 S 1 3理化性质原料药的主要物理和化学性质 性状 如外观 颜色 物理状态 熔点或沸点 比旋度 溶解性 溶液pH 分配系数 解离常数 将用于制剂生产的物理形态 如多晶型 溶剂化物 或水合物 生物学活性等 2 3 S 2生产信息2 3 S 2 1生产商生产商的名称 一定要写全称 地址以及生产场所的地址 2 3 S 2 2生产工艺和过程控制 1 工艺流程图 明确写明 并参见申报资料3 2 S 2 2 第 页 2 工艺描述 按反应路线简述各步反应的反应类型 氧化 还原 取代 缩合 烃化 酰化等 各步反应的原料 试剂 溶剂和产物的名称 终产物的精制方法和粒度控制等 特殊的反应条件 如高温 高压 深冷等 应说明 详细内容参见申报资料3 2 S 2 2 3 返工 4 生产收率和产品批量 2 3 S 2 3物料控制生产用物料 如起始物料 反应试剂 溶剂 催化剂等 的质量控制信息 包括来源 质量标准等 一般以列表的形式2 3 S 2 4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 关键步骤确定依据参见申报资料3 2 S 2 4或3 2 S 2 6 第 页 中间体的质量控制参见申报资料3 2 S 2 4 第 页 2 3 S 2 5工艺验证和评价无菌原料药 工艺验证方案 编号 版本号 和验证报告 编号 版本号 其他原料药 工艺验证方案 编号 版本号 和验证报告 编号 版本号 或者 工艺验证方案 编号 版本号 2 3 S 2 6生产工艺的开发简要说明工艺路线的选择依据 例如参考文献或自行设计 简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化 包括批量 设备 工艺参数以及工艺路线等的变化 2 3 S 3 结构确证2 3 S 3 1结构和理化性质 1 结构确证列出结构确证研究的主要方法 例如元素分析 IR UV NMR MS等 和结果 详细信息参见申报资料3 2 S 3 1 第 页 说明结构确证用样品的精制方法 纯度 对照品的来源及纯度 2 理化性质详细信息参见申报资料3 2 S 3 1 第 页 多晶型的研究方法和结果 溶剂化物 或水合物的研究方法和结果 粒度检查方法和控制要求 2 3 S 3 2杂质按表格列出已鉴定的杂质 杂质情况分析杂质名称 杂质结构 杂质来源质量标准对于杂质的控制能力残留溶剂的测定与方法验证 2 3 S 4原料药的控制2 3 S 4 1质量标准按表格方式提供质量标准2 3 S 4 2分析方法列明各色谱方法的色谱条件 有关物质 残留溶剂 含量等 按检查方法逐项提供 以表格形式整理验证结果 专属性 线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性等 2 3 S 4 4批检验报告三个连续批次 批号 的检验报告参见申报资料3 2 S 4 4 第 页 2 3 S 4 5质量标准制定依据质量标准制定依据以及质量标准合理性的讨论 2 3 S 5对照品药典对照品 来源 批号 自制对照品 简述含量和纯度标定的方法及结果 详细信息参见申报资料3 2 S 5 第 页 2 3 S 6包装材料和容器描述成品的包装形式 包括内外包装情况 2 3 S 7稳定性2 3 S 7 1稳定性总结包括长期稳定性实验 加速稳定性实验 2 3 S 7 2上市后稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料3 2 S 7 2 第 页 拟定贮存条件和有效期 2 3 S 7 3稳定性数据总结 欧洲CEP证书申请模块2按照欧洲EDQM的要求 关于CEP申请有对于模块2的专家报告的编写模板 具体要求每一项内容 模块3 质量部分 重点讲解 比较国内及国外的要求 3 1目录3 2 SDRUGSUBSTANCE原料药3 2 S 1GeneralInformation一般信息3 2 S 1 1命名国际非专用名 药典 例如USP药典 名 系统化学名 公司或试验室用名 其他非专用名 化学文摘登记号 3 2 S 1 2化学结构结构式 表明立体化学 分子式和相对分子量 3 2 S 1 3一般特性物化特性和其他特性 外观 溶解度 熔点 旋光度 晶型 pKa pH等 3 2 S 2 1生产商 生产商名称 地址 邮编 电话 传真 电子邮件 网址 DMF持有人名称 地址 邮编 电话 传真 电子邮件 网址 生产地址名称 地址 邮编 电话 传真 电子邮件 网址 更多信息 M4CTDOrganizationhttp www ich org MediaServer jser ID 554 MODE GLB M4QQualityhttp www ich org MediaServer jser ID 556 MODE GLB CTDGeneralInformation June13 2002 http www ich org MediaServer jser ID 568 MODE GLB GuidelineonActivesubstancemasterfilesProcedurehttp www emea eu int pdfs human qwp 022702 pdf FDAguidance DrugSubstance Chemistry Manufacturing andControlsInformationhttp www fda gov cder guidance 3969DFT pdf 2020 3 17 35 可编辑 模块三 质量部分 原料药 比较国内外的具体撰写区别 一 目录3 2 S原料药3 2 S 1基本信息3 2 S 1 1药品名称3 2 S 1 2结构3 2 S 1 3理化性质3 2 S 2生产信息3 2 S 2 1生产商3 2 S 2 2生产工艺和过程控制3 2 S 2 3物料控制3 2 S 2 4关键步骤和中间体的控制3 2 S 2 5工艺验证和评价3 2 S 2 6生产工艺的开发 3 2 S 3特性鉴定3 2 S 3 1结构和理化性质3 2 S 3 2杂质3 2 S 4原料药的质量控制3 2 S 4 1质量标准3 2 S 4 2分析方法3 2 S 4 3分析方法的验证3 2 S 4 4批检验报告3 2 S 4 5质量标准制定依据3 2 S 5对照品3 2 S 6包装材料和容器3 2 S 7稳定性3 2 S 7 1稳定性总结3 2 S 7 2上市后稳定性承诺和稳定性方案3 2 S 7 3稳定性数据 申报资料正文及撰写要求3 2 S 1基本信息3 2 S 1 1药品名称提供原料药的中英文通用名 化学名 化学文摘 CAS 号以及其它名称 包括国外药典收载的名称 国外增加 公司或实验室编号 3 2 S 1 2结构提供原料药的结构式 分子式 分子量 如有立体结构和多晶型现象应特别说明 3 2 S 1 3理化性质提供原料药的物理和化学性质 一般来源于药典和默克索引等 具体包括如下信息 性状 如外观 颜色 物理状态 熔点或沸点 比旋度 溶解性 溶液pH 分配系数 解离常数 将用于制剂生产的物理形态 如多晶型 溶剂化物 或水合物 粒度等 3 2 S 2生产信息3 2 S 2 1生产商国内 生产商的名称 一定要写全称 地址 电话 传真以及生产场所的地址 电话 传真等 国外 应该提供每一个生产商 包括承包人 以及生产和检验过程中所涉及的每一个生产现场或设备的名称 地址 和责任 3 2 S 2 2生产工艺和过程控制国内要求 1 工艺流程图 按合成步骤提供工艺流程图 标明工艺参数和所用溶剂 如为化学合成的原料药 还应提供其化学反应式 其中应包括起始原料 中间体 所用反应试剂的分子式 分子量 化学结构式 2 工艺描述 按工艺流程来描述工艺操作 以注册批为代表 列明各反应物料的投料量及各步收率范围 明确关键生产步骤 关键工艺参数以及中间体的质控指标 3 生产设备 提供主要和特殊设备的型号及技术参数 4 说明大生产的拟定批量范围 国外要求 应该提供一个关于合成过程的流程图 包括分子式 重量 产量范围 初始材料的化学结构 中间体 试剂 原料药映射的立体化学 并指出操作条件和溶剂 应该提交一份关于生产工艺的有顺序的过程性叙述 该叙述应该包括 如 原材料的数量 溶剂 催化剂和试剂映射的代表性大批量生产的批量 指出关键的步骤 过程控制 设备和操作条件 如 温度 压强 Ph 时间 替代性的生产工艺也应该做与原生产工艺同样详细的解释 回收再加工过程也应该指出和证明 返工是不被允许的 所参考的所有的支持该论断的数据都应该给出或在文件3 2 S 2 5中给出 工艺流程图示例 Descriptionofprocess ManufacturingofStage2 Synthesisof1 Hydrazinophthalazine 1300litersofmethanoland120kg ofdiethylaminearechargedtoa2000literstainlesssteelreactorandthesolutionisagitatedandpre cooledto0 10 C Onebatch 390 410kg ischargedtothereactorunderagitationand200kgofhydrateisslowlyaddedtobringthebatchtoagentlereflux 68 70 C Aftertheadditioniscompletethebatchismaintainedatrefluxwithgentleheatingandfilteredintoanother2000stainlesssteelreactorthencooledto0 10 C The1 Hydrazinophthalazineiscentrifugedandwashedwith200litersofcoldmethanol Theexpectedyieldis220 240kg wetweight Theproductisnotheldbutuseddirectlyinthenextstage ReprocessingofGenericAPIIfxxxAPIdoesnotconformtospecificationsforappearance meltingpoint specificrotationorpurity thenthefinalpurificationprocedureisusedtorefinethefailedproduct Aftercompletionofreprocessingthebatch theoriginalbatchnumberissuffixedwithan R denotingthereprocessingoperation Thecauseofthefailureisinvestigatedandremedialstepsaretakentoensurethatthecausedoesnothappenagain 如果生产出来的产品不符合质量标准 可以用最后的纯化工艺对产品进行纯化 在纯化过程完成后 原先的产品批号要标记一个R 表示产品是经过在加工过程了的 Reworkisnotperformed 返工是不被允许的 3 2 S 2 3物料控制按照工艺流程图中的工序 以表格的形式列明生产中用到的所有物料 如起始物料 反应试剂 溶剂 催化剂等 并说明所使用的步骤 示例如下 物料控制信息 提供以上物料的质量控制信息 明确引用标准 或提供内控标准 包括项目 检测方法和限度 并提供必要的方法学验证资料 对于关键的起始原料 尚需根据相关技术指导原则 技术要求提供其制备工艺资料 国外要求基本相同 对于起始原料 要提供厂家检验及自己检验的报告单 3 2 S 2 4关键步骤和中间体的控制国内 列出所有关键步骤 包括终产品的精制 纯化工艺步骤 及其工艺参数控制范围 列出已分离的中间体的质量控制标准 包括项目 方法和限度 并提供必要的方法学验证资料 国外 应该提供在3 2 S 2 2中界定的生产工艺中的关键步骤中 使用的检验和接受的标准 带有包括实验数据的验证 以确保整个过程处于控制中的信息 中间体 应该提供单独的生产工艺中的质量控制和中间体控制信息 国外举例如下 3 2 S2 4 1ControlofcriticalstepsAlistofcriticalparameterforeachstep 3 2 S 2 4 2Specificationsandmethodofanalysisforeachintermediateisalsorequiredinthissection Anexampleisshownbelow Intermediate1Code 2004MolecularFormula MolecularWeight Assay bytitration 98 0 102 0 Dissolveabout300mgofcrudeintermediate1 accuratelyweigh dissolvein100mLof3 6Nsulfuricacid Add1gofpotassiumiodateand2mLofstarchTS Titratewith0 1Npotassiumiodatetitranttoafaintblueendpointthatpersistsfornotlessthan30seconds Performablankdetermination Eachmlof0 1Npotassiumiodatetitrantisequivalentto21 73mgofCxHxxNOxS 3 2 S 2 5工艺验证和评价国内 对无菌原料药应提供工艺验证资料 包括工艺验证方案和验证报告 对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿 但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书 验证方案 验证报告 批生产纪录等应有编号及版本号 且应由合适人员 例如QA QC 质量及生产负责人等 签署 国外 要求基本相同 不需要提供三个连续批次的工艺验证数据 因为FDA会进行现场检查 3 2 S 2 6生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据 包括文献依据和 或理论依据 提供详细的研究资料 包括研究方法 研究结果和研究结论 以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化 包括批量 设备 工艺参数以及工艺路线等的变化 及相关的支持性验证研究资料 提供工艺研究数据汇总表 示例如下 注1 说明生产该批次的目的和样品用途 例如工艺验证 稳定性研究 注2 说明表中所列批次的生产工艺是否与S 2 2项下工艺一致 如不一致 应明确不同点 Process Stage1 SynthesisofMpa Trt OHTherearethreecriticalprocessparametersinthisstage Whenthetrifluoroaceticacidisaddedtothemercaptopropionic MPA acidanddicloromethanesolution thetemperaturemustremainbelow10 Ctoeffectthedesiredreactionwithouttheformationofdegradants Ifthetemperatureexceedsthislimitxxxdegradantswillform sidereactionofYYYwilltakeplace Afterthisiscomplete amixtureoftrytilchloridedissolvedindichloromethane DCM isaddedtothebatchataratethatmaintainsthetemperatureatorbelow30 Candstirredforaminimumof10minutesotherwisetheformationofMpa Trt OHwillbedecreased TheprocesswasoriginatedfromthepatentofSchering Germany UnitedStatesPatent No 3 234 093 PatentedonFeb 8 1966 itwasmodifiedbyShanghaiInstituteOrganicChemistry ChinaAcademyofSciencesin1977 referto3 2 S 2 5 Furthermodifiedweremadebythiscompanytochangethesolventbenzenetotolueneatthelaststepofsynthesistoavoidtoxic class1 solvents ThismodificationwasfinishedinFebruary2004withsuccessfulresult 3 2 S 3 特性鉴定3 2 S 3 1结构和理化性质 1 结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段 例如 红外 紫外 核磁 元素分析 质谱 X 射线衍射 对产品的结构进行解析 如可能含有立体结构 结晶水 结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明 提供结构确证用样品的精制方法 纯度 批号 如用到对照品 应说明对照品来源 纯度及批号 提供具体的研究数据和图谱并进行解析 具体要求参见 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 2 理化性质提供详细的理化性质信息 包括 性状 如外观 颜色 物理状态 熔点或沸点 比旋度 溶解性 吸湿性 溶液pH 分配系数 解离常数 将用于制剂生产的物理形态 如多晶型 溶剂化物 或水合物 粒度等 国外对于含有多晶型的物质 增加3 2 S 3 1 3章节 描述对于含有手性中心的物质 通过什么方法可以对其进行鉴别 3 2 S 3 2杂质国内 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质 包括有机杂质 无机杂质 残留溶剂和催化剂 分析杂质的来源 合成原料带入的 生产过程中产生的副产物或者是降解产生的 并提供控制限度 示例如下 对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明 对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度 应提供依据 对于已知杂质需提供结构确证资料 国外 3 2 S 3 2 1工艺杂质和降解杂质 描述可能存在的杂质 以及如何去除 对于大于0 10 的杂质都应该进行鉴定 总的未知杂质含量不得超过0 5 总的杂质量不得超过1 3 2 S 3 2 2无机杂质 说明可能以什么形式存在 通过什么方法可以控制 常见的方法有重金属 硫酸盐灰分等 3 2 S 3 2 3残留溶剂 必须符合ICH的标准 列出工艺中所用到的所有残留溶剂 并说明在第几步中使用的 所有用到的残留溶剂都必须进行方法验证 所使用的方法要能够分开所有工艺中用到的残留溶剂 对于前面极不重视用的残留溶剂 只有进行检测多批后确定检测结果中确实不存在 才可以不定入质量标准 3