儿童白血病-诊治.ppt

儿童白血病特点及药物治疗 中山大学附属第一医院儿科血液专科罗学群 急性白血病的诊断儿童常见的急性白血病有两种 一 急性淋巴细胞性白血病 ALL 二 急性髓细胞性白血病 AML 或急性非淋巴细胞性白血病 ANLL 急性白血病的诊断急性淋巴细胞性白血病 ALL 形态学分型 L1 L2 L3 如 ALL L1 免疫学分型 可分别B细胞 T细胞ALL及其亚型 细胞遗传学分型 染色体易位 数目异常等 如t 9 22 急性白血病的诊断急性髓细胞性白血病 AML 急性非淋巴细胞性白血病 ANLL 形态学分型 M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 如 AML M2 免疫学分型 CD13 CD14 CD15 CD33 CD34等 细胞遗传学分型 染色体易位 数目异常等 如t 8 21 t 15 17 急性白血病的诊断白血病的形态学 免疫学和细胞遗传学分型简称为MIC分型 morphology immunology cytogenetics 其主要的临床意义是更能准确诊断和判断预后 制定相应的治疗方案 急性白血病的治疗白血病 强度相对弱 化疗 放疗 强度大 肿瘤负荷肿瘤负荷骨髓抑制骨髓造血功能丧失造血恢复造血干细胞移植造血重建肿瘤负荷免疫重建长期存活长期存活 急性白血病的治疗儿童急性白血病不同治疗方法的长期无病生存率对比 化疗AlloSCT 非高危急淋70 90 70 高危急淋10 60 40 60 急非淋5 80 40 60 异基因干细胞种植 指高强度化疗后的长期无病生存率 急性白血病的治疗因此 儿童急淋 ALL 除少数高危病例外无需做干细胞移植部分急非淋 AML 由于强化疗效果好也不必做移植 如M3 t 15 17 M2b t 8 21 M4Eo inv 16 以及有较多Auer小体的M1 M2 预计化疗的治愈率 40 50 者做移植 急性白血病的治疗化疗的费用 非高危急淋 共2年 约8 11万元急非淋 M3除外 共半年 约12 18万急非淋M3 约5万元我院近年总结了用 经济方案 治疗儿童非高危急淋 初步结果总费用约3 4万元 5年无病生存率达到72 比标准方案略低 为低收入家庭提供了治疗的机会 急性白血病的治疗小结 一 儿童白血病可治疗 随着医学的进步 已从不治之症变为可治之症 治愈率肯定还会进一步提高 二 必须要用正规的治疗方案 而且是儿童的治疗方案三 治疗儿童白血病多数不需要干细胞移植 四 成功治疗白血病需要多方面配合 细胞周期 M分化G2死亡G1G0M期 有丝分裂期G0期 休止期SG1期 DNA合成前期S期 DNA合成期G2期 DNA合成后期 急性淋巴细胞白血病 ALL 常用药物 糖皮质激素 强的松 甲基强的松龙 地塞米松蒽环类 柔红霉素 阿霉素 去甲氧柔红霉素 米托蒽醌烷化剂 环磷酰胺生物碱 长春新碱酶 L 门冬酰胺酶抗代谢药 阿糖胞苷 氨甲蝶呤 6 巯基嘌呤 急性淋巴白血病药物治疗 Prednisone60mg m2 dDexamethasone6 15mg m2 d 用量根据天数而定作用 抑制胸腺嘧啶核苷掺入到淋巴细胞DNA中 阻止细胞进入S期 使淋巴细胞溶解 副作用 用量大 cushing 高血压 高血糖 骨质疏松 水钠储留等不少见 但多数能过关 长春新碱 VCR 1 5mg m2 周 加入NS中IV或PI作用 抑制微管蛋白的聚合 阻止纺锤体形成 使有丝分裂停止 作用于M期 副作用 主要为神经毒 无力 足下垂 肠麻痹 与抑制神经细胞微管蛋白有关 外渗引起组织坏死 急性淋巴白血病药物治疗 蒽环类 DNR ADM MA IDA等 抑制DNA的合成 阻止细胞从G2期进入M期 主要的毒副作用是心脏毒性 急性心脏毒性反应 与累积剂量无关 主要是心电图改变和心率失常 多能逆转 慢性心脏毒性反应 与累积剂量有关 表现为左心功能下降 最后死于心力衰竭 多数不可逆 预防心脏毒性的措施是减慢滴注时间 不要超过累积用量 现代儿童ALL的治疗方案中已将DNR的累积量从过去的300mg m2降至240mg m2以下 毒性少见 急性淋巴白血病药物治疗 环磷酰胺 CTX 用量大 1g m2 PICTX是ALL常规化疗药 经肝脏代谢变成有活性的磷酸胺氮芥 是细胞周期非特异性药物 但G1晚期及S期更有效 毒副反应是骨髓和免疫抑制 胃肠道反应 出血性膀胱炎 脱发 不育 出血性膀胱炎是有CTX的代谢产物丙烯醛引起 水化尿液可预防 3000ml m2 必须要与止吐药一起用 5HT3受体拮抗剂 累积量不要超过200mg kg 急性淋巴白血病药物治疗 L 门冬酰胺酶门冬酰胺对正常细胞来说不是必须氨基酸 但对淋巴细胞白血病细胞是必须氨基酸 必须由外界供给 L ASP分解门冬酰胺 使肿瘤细胞 饿死 L ASP半衰期2天 所以是qod或q3d给药 主要不良反应是过敏 胰腺炎 糖尿病和肝脏合成白蛋白和凝血因子减少 急性淋巴白血病药物治疗 Ara C常规剂量是100 150mg m2 次PI或SC中大剂量是1 3gm2 次q12h经胞嘧啶 脱氧胞嘧啶激酶转化为活性产物三磷酸阿糖胞苷 ACTP 干扰S期细胞的DNA合成 主要副作用是骨髓抑制 呕吐和神经毒性 神经毒性更多地发生于大剂量用药时 特别是累积剂量大于48g m2 急性淋巴白血病药物治疗 MTX用量大 2 5g m2常与6MP联用叶酸四氢叶酸嘌呤 嘧啶核苷酸DNA作用于细胞S期剂量大 能通过血脑 血睾屏障 克服耐药 毒副作用 对更新快的细胞影响大 骨髓细胞 口腔黏膜细胞 胃肠道 皮肤等 沉积于肾小管引起肾衰 同时碱化水化尿液 减少肾沉积 促进排泄 四氢叶酸解救 急性淋巴白血病药物治疗 化疗药物中 包括作用于G0 G1 S G2 和M期的药物 也有作用于多个细胞周期的周期非特异性药物 可从各个阶段消灭癌细胞 利用周期特异性的特点 更多地杀灭癌细胞 如Ara C 作用于S期 同时能延缓细胞从G1期进入S期 Ara C半衰期短 约12分钟 当其作用解除后细胞同步进入S期 这时再给药可杀伤更多细胞 如联合其它S期特异性药物如6MP 效果更好 急性淋巴白血病药物治疗 儿童ALL该怎样治疗 什么才是最佳的治疗方案 50年代单用Pred 可获得50 的缓解率 随后Pred VCR VP 联合治疗达到90 的缓解率 但最后都复发 这对于儿童来说是没有任何意义的 儿童治疗的目的是治愈 联合化疗可增加治愈率加CTX5年无病生存率从31 提高到83 加L ASP5年无病生存率从31 提高到71 加DNR5年无病生存率从47 提高到67 用HDMTX5年无病生存率从64 提高到82 急性淋巴白血病药物治疗 1999年国内 中华儿科杂志 的试行方案诱导 VDLP巩固 CAM髓外预防 HDMTX 6MP早期强化 VDLP EA维持 MTX 6MP VP强化 COAP VDLP HDMTX 6MP 多次 总疗程 3 4年缺点 疗程过长 费用大 疗效并无提高 似过度治疗虽然如此无可否认对规范国内的治疗起到重大作用 儿童ALL治疗方案组成 BFM2002方案PredVDLDexCAMHDMTX 6MPVALDexCAMMTX 6MP维持治疗鞘内注射 MTX Dex必要时头颅放疗整个治疗2年 我院费用8 10万元RMB 化疗药费用不高 而支持治疗所需的费用占大部分 感染防治 血制品 升白细胞 G CSF 层流床等 这是经过多个中心 多年的临床对照试验的结果 虽然不同地区 不同医院的方案有细小差异 但基本方案相同 2020 3 18 23 可编辑 儿童ALL治疗方案组成 我院儿科首创国内儿童ALL经济方案PredVDexVDLDexHDMTX 6MPCOADex维持和强化鞘内注射整个治疗2 5年费用3 4万元RMB6年无病生存率70 比标准方案稍低 经济方案为低收入家庭提供了治疗方案通过合理设计方案 减少并发症而减少治疗费用 但治疗强度减低 治愈率也稍有降低 急性淋巴白血病治疗现状及进展 pDFS1 0B组 86 0 0 8A组 83 9 C组 72 6 0 60 40 20122436486072月图 A B C三组的pDFS Log rank检验 A组与B组 P 0 605 A组与C组 P 0 320 B组与C组 P 0 187 急性淋巴白血病治疗现状及进展 各组住院化疗费用 万元 和年龄 岁 中位年龄 范围 中位费用 范围 A1组4 1 13 9 1 6 5 19 0 A2组5 2 13 9 3 7 9 13 7 B1组5 2 13 7 4 5 3 12 6 B2组8 3 14 7 6 5 1 9 7 C组3 1 13 3 1 2 3 4 4 注 费用比较 C组与各组 P 0 0001 B2组与A1或A2组 P 0 002 B1组与A1或A2组 p 0 002 年龄比较 C组与B2组 P 0 002 A1组与B2组 P 0 01 急性髓性白血病 AML 常用药物 蒽环类 DNR MA IDAAra CHDAra C2 3g m2 次PIq12h3天剂量大 能克服耐药足叶乙甙 VP16 作用于G2期 靶点是DNA拓扑异构酶 诱导染色体断裂 姐妹染色体交换 染色体畸变及细胞死亡 常用量100 150mg m2 PI三尖衫碱 Har 细胞周期非特异性药 常用量3mg m2PI 急性髓性白血病 AML 常用药物 全反式维甲酸 ATRA 25mg m2 d分次口服1986年我国首次在临床上用ATRA治疗早幼粒细胞白血病 APL 并取得成功 ATRA能诱导t 15 17 阳性的APL细胞分化成熟 同时能改善APL患者的凝血功能 为减少APL患者的死亡率 提高治愈率开创了新纪元 是我国的一大贡献 目前ATRA是治疗APL的必用药物 由于引入ATRA 使APL的治愈率达到80 以上 急性髓性白血病 AML 常用药物 砷剂三氧化二砷 As2O3 亚砷酸 0 2mg kgPI四硫化四砷 As4S4 白血康 口服促进APL细胞分化 大剂量促进癌细胞凋亡砷剂治疗起源于我国70年代的黑龙江 90年代总结对APL有效 是我国的又一大贡献 目前用于复发和难治性的APL AML的药物治疗 儿童AML的预后较ALL差 约占一半的患儿需做造血干细胞移植才能治愈 但部分低危或无法找到合适配型的病例仍需通过药物化疗来达到治愈目的 什么是有效的药物 怎样的才是合理的方案 以前的治疗方案中包含了Pred VCR 现在证明这些化疗药效用不高 反而增加了毒副作用 有效的治疗主要是蒽环类 Ara C VP16 Har 特别是方案中引入HDAra C后 使预后大为改善 AML的治疗方案组成 直到上世纪90年代 国内治疗AML是低强度治疗 诱导 DA巩固 DA EA HA AT方案序贯化疗 至CCR二年半后停药 虽然有70 的缓解率 但最终绝大多数复发 同样对儿童来说没有任何意义 AML的治疗方案组成 90年代以来欧美几个大的治疗中心的临床研究均证实 治疗方案中加入HDAra C 进行短疗程高强度的化疗 半年 能使治愈率达到50 现在国内部分条件较好的医院已采用类似的治疗方案 我们医院于99年在华南地区首先采用含HDAra C的方案治疗儿童AML 取得53 的4年无病生存率 与国际上的治疗效果相同 AML的治疗方案组成 我们的方案诱导 DAE巩固强化 HDAra C MA VP163 4疗程HAE半年结束治疗该方案于2004年已被广州儿童白血病接纳为标准的儿童AML化疗方案 AML的治疗方案组成 该方案治疗强度极高 HDAra C2 2 5g m2 次PIq12h3天同时联合蒽环类等化疗 骨髓抑制明显 需要良好的支持治疗 清洁的环境 严格的护理措施 药物支持等 抗生素 G CSF IVIG等 输红细胞 血小板等 AML的治疗方案组成 AML M3 早幼粒细胞白血病 诱导 ATRA NVT巩固强化 ATRA MA DNR维持 MTX 6MP ATRA 白血康特点是 ATRA诱导的同时进行化疗ATRA除用于诱导期外 也用于巩固和维持期5年无病生存率达80 以上 并发症 影响白血病治疗顺利进行的关键因素是并发症 费用 化疗延迟 死亡主要是骨髓抑制引起一系列的并发症 粒细胞缺乏招致感染贫血血小板减少引起的出血其中感染引起的死亡占白血病死亡的50 国内的细菌感染以G 杆菌为主感染的防治措施除了清洁卫生 护理外 还有就是合理应用抗生素 并发症 细菌感染的抗生素应用原则 经验用药根据药敏调整合理的经验用药很重要经验用药的原则 根据本地区 本院和本科常见的菌种 药敏制定 我科每2 3年统计一次 制定出我科白血病儿童抗感染用药的原则 2002美国IDSA颁布 中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南 低危 高危 不需要万古霉素 口服 i v 需要万古 环丙沙星 阿莫西林 克拉维酸 仅适于成人 头孢吡肟头孢他啶或碳青霉烯类 单药治疗 双药联用 氨基糖甙类 头孢吡肟抗假单孢菌青霉素头孢他啶碳青霉烯 万古霉素 头孢吡肟头孢他啶碳青霉烯类 氨基糖甙类 3 5天后再评价 中性粒细胞减少伴发热患者初始经验性治疗流程图 T 38 3 ANC 500mm3 指南的评价 头孢吡肟可用于轻中度肾功能衰竭或使用顺铂 环孢菌素和两性霉素B等肾毒性的化疗药物的患者 CID2002 34 7371stparagraph 头孢吡肟覆盖G 和G