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疟疾与恶性疟疾 缪晓辉第二军医大学长征医院上海2010 3 内容 一 概述二 病原学三 流行病学四 临床表现五 临床诊断与鉴别诊断六 实验室诊断七 治疗八 预防和控制 疟疾 Malaria 是一种常见多发的寄生虫病 它分为间日疟 恶性疟 三日疟和卵形疟4种 流行遍及全球各地 间日疟最多 分布在所有疟区 恶性疟主要分布在热带和亚热带地区 三日疟散在发生 卵形疟极少 主要分布于非洲 特别是西非 呈全球分布 多见于热带和亚热带 全世界100多个国家和地区有疟疾 其中92个国家和地区有恶性疟流行 概述 概述 疟疾是经按蚊叮咬或输血而感染疟原虫所引起的虫媒传染病 于夏秋季发病较多 在热带及亚热带地区一年四季都可以发病 并且容易流行 儿童发病率高 主要表现为周期性规律发作 全身发冷 发热 多汗 长期多次发作后 可引起贫血和脾肿大 脑型或重型疟疾多由恶性疟原虫致病 病死率高 我国经过大规模防治工作 近年疟疾发病率已大为降低 二 病原学 疟原虫虫种 间日疟原虫 Plasmodiumvivax 恶性疟原虫 Plasmodiumfalciparum 三日疟原虫 Plasmodiummalariae 卵形疟原虫 Plasmodiumovale 以上疟原虫分别引起间日疟 恶性疟 三日疟和卵形疟 我国以间日疟和恶性疟常见 疟原虫的形态 间日疟原虫 恶性疟原虫 三日疟原虫 卵形疟原虫 厚膜片中四种疟原虫的形态1 小滋养体 2 大滋养体 3 裂殖前期 4 裂殖体 5 大配子体 6 小配子体 7 中性粒 8 淋巴细胞 恶性疟滋养体 环状体 Plasmodiumfalciparumring forms 恶性疟配子体 gametocyte BloodsmearofPlasmodiumfalciparum gametocytes sexualforms BloodsmearfromaP falciparumculture K1strain asexualforms Severalredbloodcellshaveringstagesinsidethem Closetothecenter thereisaschizontandontheleftatrophozoite 一个红细胞中4个恶性疟滋养体 滋养体在红细胞外的形态 生活史 疟原虫的宿主分别是人和按蚊 四种疟原虫的生活史基本相同 在人体内先后寄生于肝细胞和红细胞内 进行裂体增殖 在红细胞内 除进行裂体增殖外 尚可形成配子体 开始有性生殖的初期发育 在蚊体内 完成配子生殖 继以孢子增殖 吸血的按蚊和按蚊在吸血 生活史 红细胞外期 子孢子进入人体30分钟后侵入肝细胞 摄取肝细胞内营养发育并裂体增殖 形成红外期裂殖体 肝细胞胀破 裂殖子释出 一部分裂殖子被巨噬细胞吞噬 其余部分侵入红细胞 间日疟原虫完成红外期的时间约8天 恶性疟原虫约6天 三日疟原虫为11 12天 卵形疟原虫为9天 间日疟原虫和卵形疟原虫有速发型子孢子和迟发型子孢子两型 迟发型子孢子经过数月至年余的休眠期后 才完成红外期的裂体增殖 经休眠期的子孢子被称之为休眠子恶性疟原虫和三日疟原虫无休眠子 生活史 在人体内的发育 红细胞内期 裂殖子侵入红细胞 先形成环状体 摄取营养 发育 分裂增殖 经大滋养体 未成熟裂殖体 到成熟裂殖体 红细胞破裂 裂殖子释出 一部分被巨噬细胞消灭 其余部分再侵入其它正常红细胞 完成一代红内期裂体增殖 间日疟原虫约需48小时 恶性疟原虫约需36 48小时 三日疟原虫约需72小时 卵形疟原虫约需48小时 部分裂殖子发育成雌 雄配子体 恶性疟原虫的配子体主要在肝 脾 骨髓等器官的血窦或微血管里发育 成熟后始出现于外周血液中 约在无性体出现后7 10天才见于外周血液中 生活史 在人体内的发育 按蚊吸入病人或带虫者血液 仅雌 雄配子体继续发育形成雌 雄配子 雄配子钻进雌配子体内 受精形成合子 合子变长 能动 成为动合子 动合子穿过胃壁 在胃弹性纤维膜下形成圆球形的卵囊 又称囊合子 囊合子长大 分裂增殖生成子孢子 子孢子随囊合子破裂释出随血淋巴集中于按蚊的唾腺 当受染蚊再吸血时 子孢子即可随唾液进入人体 在最适条件下 疟原虫在按蚊体内发育成熟所需时间 间日疟原虫约为9 10天 恶性疟原虫约为10 12天 三日疟原虫约为25 28天 卵形疟原虫约为16天 生活史 在按蚊体内的发育 三 流行病学 传染源 疟疾病人及带虫者 只有末梢血中存在成熟的雌雄配子体才具传染性 配子体在末梢血液中的出现时间 存在时间及人群的配子体携带率 随虫种不同而异 如间日疟在无性体出现2 3天之后出现配子体 而恶性疟则在无性体出现7 10天后 复发者出现症状时血中即有成熟的配子体 疟区的轻症患者及带虫者 没有明显临床症状 血中也有配子体 这类人员也可成为传染源 传播途径 自然传播媒介是按蚊 Anophelesmosquito 可传播人疟的有60余种 据其吸血习性 数量 寿命及对疟原虫的感受性 我国公认中华按蚊 巴拉巴蚊 麦赛按蚊 雷氏按蚊 微小按蚊 日月潭按蚊及萨氏按蚊等七种为主要传疟媒介按蚊 人被有传染性的雌性按蚊叮咬后即可受染 偶尔输入带疟原虫的血液或使用含疟原虫的血液污染的注射器也可传播疟疾 罕见通过胎盘感染胎儿 人群易感性 普遍易感 多次发作或重复感染后 再发症状轻微或无症状 表明感染后可产生一定免疫力 高疟区新生儿可从母体获得保护性IgG 但疟疾的免疫不但具有种和株的特异性 而且还有各发育期的特异性 其抗原性还可连续变异 致宿主不能将疟原虫完全清除 高疟区 成人发病率较低 儿童和外来人口发病率较高 流行特征 疟疾分布广泛 北纬60 至南纬30 之间 海拔2771米高至海平面以下396米广大区域均有疟疾发生 我国北纬32 长江 以北为低疟区 长江以南 台北 桂林 昆明连线以北为中疟区 北纬25 以南为高疟区 间日疟分布最广 恶性疟次之 以云贵 两广及海南为主 三日疟散在发生 疟疾的流行受温度 湿度 雨量以及按蚊生长繁殖情况的影响 温度高于30 或低于16 则不利于疟原虫在蚊体内发育 北方疟疾有明显季节性 而南方常终年流行 四 临床表现 潜伏期 从蚊叮咬 孢子体进入人体 到第一次疟疾发作出现临床症状时 称潜伏期 包括了红外期和红内期的第一个繁殖周期 间日疟 卵形疟的潜伏期为14天 恶性疟12天 三日疟30天 感染原虫量 株的不一 人体免疫力的差异 感染方式的不同均可造成潜伏期不同 典型的症状 发冷期 骤感畏寒 先为四肢末端发凉 迅觉背部 全身发冷 皮肤起鸡皮疙瘩 口唇 指甲发绀 颜面苍白 全身肌肉关节酸痛 进而全身发抖 牙齿打颤 持续约10分钟 长者可达一小时 寒战可自然停止 体温上升 此期患者常有重病感 典型的症状 发热期 冷感消失以后 面色转红 紫绀消失 体温迅速上升 通常发冷越显著 则体温就愈高 可达40 以上 持续2 6小时 个别达10余小时 典型的症状 出汗期 高热后期 颜面手心微汗 随后遍及全身 大汗淋漓 衣服湿透 约2 3小时体温降低 典型的症状 间歇期 出汗期过后即进入间歇期 间歇期内的病人除了普遍感疲倦外无其他不适 病人如无病一般 可以继续工作 继续玩耍 继续学习 有关临床情况 间日疟 三日疟和卵圆疟有明显的周期性特征 恶性疟则周期性不明显 多数病例早期发热不规律 与血内有几批先后发育成熟的疟原虫相关 在几次发作后 由于某些批疟原虫被自然淘汰而变得同步 数次发作以后患者常有体弱 贫血 肝脾肿大 发作次数愈多 脾大 贫血愈著 由于免疫力的差异或治疗的不彻底 有的病人可成慢性 恶性疟原虫感染的特殊性 起病后多数仅有冷感而无寒战 体温高 热型不规则 持续高热 长达20余小时 甚至一次刚结束 接着另一次又发作 不能完全退热 退热出汗不明显或不出汗 脾大 贫血严重 前驱期血中即可检出疟原虫 无复发 可致凶险发作 凶险型疟疾 凶险型疟疾88 3 100 由恶性疟疾引起 偶可因间日疟或三日疟发生 在暴发流行时5岁以下的幼儿 外来无免疫力的人群发生率可成20倍的增长 临床上可观察患者原虫数量作为监测项目 若厚片每视野达300 500个原虫 就可能发生 如每视野600个以上则极易发生 2020 3 18 33 可编辑 凶险型疟疾 脑型 常在发作2 5天后出现 少数突然昏迷 剧烈头痛 恶心呕吐 意识障碍 可烦燥不安 进而嗜睡 昏迷 儿童可发生抽搐 治疗不及时 发展成脑水肿 致呼吸 循环或肾功衰竭 肝脾肿大明显和出现得更快 贫血 黄疸 皮肤出血点均可见 凶险型疟疾 胃肠型 除发冷发热外 尚有恶心呕吐 腹痛腹泻 泻水样便或血便 可伴里急后重 有的仅有剧烈腹痛 而无腹泻 常被误为急腹症 吐泻重者可发生休克 肾衰 凶险型疟疾 过高热型 疟疾发作时 体温迅速上升达42 或更高 患者严重气急 谵妄 抽搐 昏迷 常于发作后数小时后脑衰竭或多脏器衰竭而死亡 凶险型疟疾 黑尿热 急性血管内溶血 并引起溶血性黄疸 重者发生急性肾功能不全 可能是自身免疫反应 还可能与G 6 P脱氢酶缺乏有关 临床以骤起 寒战高热 腰痛 酱油色尿 排尿刺痛感 以及严重贫血 黄疸 蛋白 管型尿为特点 地理分布与恶性疟疾一致 国内除西南和沿海个别地区外 其他地区少见 其它疟疾 输血疟疾 潜伏期为7 10天 临床症状与蚊传者相似 只有红细胞内期 故治疗后无复发 婴幼儿疟疾 症状多不典型 或低热 或弛张热 或高热稽留 或不发热 热前常无寒战 退热也无大汗 多有吐泻 抽搐或微循环障碍 病死率高 孕妇疟疾 易致流产 早产 死产 即使生下婴儿也可成先天疟疾 成活率极低 复发和再燃 复发 发作数次后 机体产生的免疫力或经彻底治疗而停止发作 血中原虫也被彻底消灭 但迟发性子孢子经过一段休眠期的原虫增殖后再入血流并侵入红细胞 引起发作 间日疟复发多在1年内 三日疟在2年内 个别达几十年还可复发 再燃 经治疗后临床症状得到控制 但血中仍有疟原虫残存 当抵抗力下降时 疟原虫增裂临床症状出现 再燃多在初发后3个月内 五 临床诊断与鉴别诊断 诊断依据和方法 流行病学典型的临床表现注意凶险型疟疾的临床特征实验室检查治疗性诊断 假定性治疗 诊断依据和方法 治疗性诊断 假定性治疗 临床表现很象疟疾 但经多次检查未找到疟原虫 可试用杀灭红内期原虫的药物 如氯喹 治疗48小时发热控制者 可能为疟疾 但注意耐氯喹虫株 一般情况下 成人量氯喹0 6g顿服 在氯喹抗性地区用哌喹0 6g顿服 鉴别诊断 非典型疟疾应与下列疾病鉴别 败血症钩端螺旋体病丝虫病伤寒 副伤寒急性血吸虫病 鉴别诊断 凶险型疟疾应与下列疾病鉴别 脑型疟疾 流行性乙型脑炎 中毒性菌痢 中暑 通常要仔细反复查找疟原虫 中毒性菌痢可做粪常规培养 也可先用抗疟药治疗以等待结果 黑尿热 应与急性溶血性疾病鉴别 六 实验室诊断 血常规 红细胞和血红蛋白在多次发作后减少或下降 恶性疟尤重 白细胞总数初发时可稍增 后正常或稍低 白细胞分类单核细胞常增多 并见吞噬有疟色素颗粒 病原学检测 镜检疟原虫 血液涂片 涂制厚薄血膜 最经典和最可靠的诊断方法 耳垂 手指取血 骨髓取血 染色镜检 基因检测 属于病原学检测 采用PCR法 厚薄血涂片 薄血膜厚血膜标记处 血清学检测 疟原虫抗体检测 检测患者血液中的疟原虫抗体 抗疟抗体一般在感染后2 3周出现 4 8周达高峰 以后逐渐下降 现已应用的有间接荧光 酶联免疫吸附试验等 一般用于流行病学调查 疟原虫抗原检测 检测样本中的疟原虫抗原 也可属于病原学检测范畴 七 治疗 杀 抗 疟原虫治疗 药物分类和选择 分 线 一线药物 磷酸氯喹 简称氯喹 磷酸哌喹 磷酸伯氨喹 简称伯氨喹 二线药物 蒿甲醚 青蒿琥酯 双氢青蒿素 磷酸咯萘啶 简称咯萘啶 杀 抗 疟原虫治疗 药物分类和选择 间日疟的治疗 一线药物有氯喹 哌喹 二线药物是青蒿素类衍生物 用于一线药物治疗失败的病例 恶性疟的治疗 一线药物有蒿甲醚 青蒿琥酯 双氢青蒿素 咯萘啶 二线药物是以青蒿素类衍生物为基础的复方或联合用药治疗非重症恶性疟病例 重症疟疾的治疗 首先选用一线药物的非口服剂型 病情缓解后 应改用一线或二线药物的口服剂型 杀 抗 疟原虫治疗 药物分类和选择 分 期 控制发作 根据疟疾的种类 病情严重程度 耐药情况 过去治疗情况等 选择一线或二线药物 以及选择口服或注射制剂 防止复发 磷酸伯氨喹啉 能杀灭红细胞外期原虫及配子体 故可防止复发和传播 恶性 凶险型 疟疾的救治 抗疟治疗 蒿甲醚 肌内注射总剂量640mg 每天肌注1次 每次80mg 连续7天 首剂加倍 咯萘啶 肌内注射或静脉滴注 肌内注射 每天1次 每次160mg 连续肌注3天 静脉滴注 每天1次 每次160mg 连续滴注3天 静脉滴注需加大剂量时 滴注的总剂量不得超过640mg 静脉滴注时 将160mg药液注入500ml的5 葡萄糖或0 9 生理盐水溶液中摇匀 静滴速度不得超过60滴 分 恶性 凶险型 疟疾的救治 抗疟治疗 青蒿琥酯 静脉注射总剂量480mg 每天1次 每次60mg 连续7天 首剂加倍 静脉注射时 需先将5 碳酸氢钠注射液1ml注入含青蒿琥酯60mg粉针剂中 反复振摇2 3分钟 待溶解澄清后 即为钠盐溶液 再注入等渗葡萄糖或生理盐水稀释至6ml 混匀 缓慢静脉注射 配制稀释的钠盐溶液因未用完或未及时使用而放置 如发生浑浊 则不能使用 病情缓解后 应改用口服剂型完成所需的疗程 包括加服伯氨喹总剂量45mg 分2剂 每天顿服22 5mg 恶性 凶险型 疟疾的救治 对症支持治疗 降温 止惊 防治循环衰竭 抗休克 降低颅内压 减轻脑水肿 脱水 激素 重要脏器功能维持 强心 利尿 呼吸机 透析 黑尿热则首先停用奎宁及伯喹 继之给激素 碱化尿液 利尿等 八 预防和控制 主要预防措施 传染源控制与管理 治愈疟疾现症病人和无症状带虫者 防止新病人的出现和输入性传染源 对来自疟疾高发区人员实行监测 必要时做涂片镜检筛查 控制媒介按蚊 采取各种灭蚊方法 降低蚊虫数量与能量 减少传播机会 我国实施多年的 爱国卫生运动 对降低城市蚊虫密度是有效的 可行的 主要预防措施 保护易感人群 个人服药预防 服药预防进入