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2020 3 18 第一节基因病概述第二节单基因病的发病机制第三节多基因病的分子基础 第三章疾病的分子机制 细胞生命现象的物质基础是各种生命活动所必需的分子 尤其是生物大分子 任何病因引起的细胞损害都源于它们破坏这些生物大分子的结构和功能 表现为基因结构和表达的异常 蛋白质结构和功能的异常 细胞间信息传递紊乱 细胞识别功能障碍等 2020 3 18 分子病 moleculardisease 由于DNA遗传变异引起的一类以蛋白质分子 如酶蛋白 结构或功能蛋白 受体蛋白等 异常为特征的疾病 基因病 genedisease 由基因本身突变 缺失或其表达调控障碍引起的疾病 包括单基因及多基因病 2020 3 18 一 基因病分类单基因病多基因病获得性基因病 第一节基因病概述 单基因病 由单个基因缺陷引发的疾病 目前已发现六千多种 多数为显性遗传 地中海贫血 家族性肠息肉等 有些为隐性遗传 苯丙酮尿症 侏儒症 白化病 先天聋哑等 有的致病基因位于性染色体上 杜兴氏症 血友病 蚕豆病等 2020 3 18 恶性肿瘤 高血压 冠心病 糖尿病 哮喘 骨质疏松症 原发性癫痫 风湿病 免疫性疾病等 对人来健康危害较大 已成为导致死亡的主要因素 主要涉及两个以上基因的结构或表达调控的改变 或等同或主次 多基因病的发生也受生活方式 饮食结构 自然环境 年龄等多种环境因素影响 发病机制非常复杂 已成为当前医学研究领域的热点 2020 3 18 多基因病 由病原微生物感染引起的 不会遗传 大多数是病原微生物基因与人体基因相互作用的结果 如AIDs 病毒性肝炎等 2020 3 18 获得性基因病 二 基因突变突变 mutation 是指遗传物质发生的可遗传的变异 突变热点 hotspotsofmutation DNA分子上某些碱基发生突变的频率高于平均数 基因突变可以发生在个体发育和体细胞或生殖细胞周期的任何阶段 体细胞发生突变 这种变异只在体细胞中传递 生殖细胞发生突变 显性 通过受精卵直接遗传给后代并在子代中表现出来 隐性 效应被其等位基因所遮盖 2020 3 18 第一节基因病概述 2020 3 18 第一节基因病概述 一 碱基置换突变嘌呤 嘌呤嘧啶 嘧啶嘌呤 嘧啶自然界中转换突变多于颠换突变 2020 3 18 第一节基因病概述 转换 transition 颠覆 transversion 由于碱基置换 导致氨基酸的影响 可产生如下后果 同义突变 same senseorsynonymousmutation 不影响所编码的氨基酸 其存在能减轻碱基置换给生物机体带来的不利影响 如果错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性 不出现明显的表型改变 效应 称为中性突变 Neutralmutation 2 错义突变 missensemutation 一个氨基酸被另一个氨基酸取代 产生异常蛋白质 或部分降低活性的酶 有的不影响酶或蛋白质的活性 3 无义突变 non sensemutation 单个碱基置换导致终止密码子提前出现 合成的肽链缩短 蛋白质大多失活 4 终止密码突变 terminationcodonmutation 终止密码突变为编码氨基酸的密码子 形成延长的异常肽链 2020 3 18 5 抑制基因突变 suppressorgenemutation 在基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变 其中一次抑制了另一次突变的遗传效应 HbHarlem单纯6位Glu Val可导致HbS病 致死 而73位天冬氨酸 天冬酰胺 抑制了6位突变的有害效应 二 移码突变 frame shiftmutation DNA链上插入或丢失1个 2个甚至多个碱基 导致编码发生相应的改变 这种移码造成的肽链可能延长或缩短 如果DNA链的密码子之间插入或丢失一个或几个密码子 合成的肽链增加或减少一个或几个氨基酸 其他氨基酸顺序不变 称为整码突变 codonmutation 2020 3 18 第一节基因病概述 三 染色体错误配对不等交换减数分裂期间 同源染色体间的同源部分发生联会和交换 如果联会时配对不精确 会发生不等交换 造成一部分基因缺失和部分基因重复 这种突变常用于解释大段核苷酸的丢失和重复 2020 3 18 第一节基因病概述 2020 3 18 20世纪初到80年代 由于技术限制 生物大分子缺陷所导致的疾病的早期研究成果基本上来自于对单基因罕见遗传性疾病的研究 这些研究为常见病的分子机制的研究打下了坚实的理论基础 并开发和积累了相应的技术能力 这些疾病中最常见的包括 代谢酶类缺陷血红蛋白病其他基因缺陷导致的疾病 第二节单基因病的发病机制 单基因病的特点 易于通过生化手段分析常具有组织特异性易于推断其可能的致病蛋白的特点遗传单纯性使得研究在缺少技术储备的条件下可以获得重要成果 2020 3 18 第二节单基因病的发病机制 常见单基因病 疾病名称发病频率 遗传方式致病基因典型症状血友病A0 1X连锁凝血因子 不规则出血血友病B0 03X连锁凝血因子 不规则出血杜氏肌营养不良0 3X连锁肌营养因子肌萎缩贝氏肌营养不良0 05X连锁肌营养因子肌萎缩脆性X综合征0 5X连锁FMR1智力障碍舞蹈病0 5常染色体显性舞蹈病因子痴呆神经纤维0 4常染色体显性NF 1 2癌变珠蛋白生成障碍性贫血0 05常染色体隐性珠蛋白基因簇贫血镰刀细胞贫血0 1常染色体隐性 珠蛋白基因贫血 局部缺血苯丙酮酸尿0 1常染色体隐性苯丙氨酸羟基化酶无苯丙酮酸代谢能力囊性纤维化0 4常染色体隐性CFTR进行性肺损伤及其他 一 代谢酶类缺陷 一 苯丙酮尿症1934年发现 患儿智力低下 尿中含有大量苯丙酮酸 认为可能与苯丙氨酸代谢酶类缺陷有关 1953年 证明是由于苯丙氨酸羟化酶缺陷引起 苯丙氨酸羟化酶基因被克隆 发现酶缺陷的主要原因是基因的错义突变 缺失 剪接突变 治疗 早期可通过控制苯丙氨酸的摄入量来缓解 2020 3 18 第二节单基因病的发病机制 蛋白质 苯丙氨酸 酪氨酸 3 4 二羟苯丙氨酸 黑色素 苯丙酮酸 苯丙酮尿 苯丙氨酸羟化酶缺乏 苯丙酮尿症 肾 酪氨酸酶缺乏 白化病 苯丙氨酸代谢图解 发育障碍 Clinicsymptom 杂合子患者 正常情况下体症并不明显 但在某些诱导因子 氧化剂类药物或感染 作用时 溶血出现加剧 属于X性连锁遗传病 一 代谢酶类缺陷 二 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 G6PD 缺陷 第二节单基因病的发病机制 一 代谢酶类缺陷 二 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 G6PD 缺陷G6PD缺陷有400余种变异 其中56种的确切位点已知 大多数涉及氨基酸替代并引起酶活的部分丧失 氨基端突变症状较轻 羧基端突变酶活丧失较多 如果这个重要的代谢酶活性完全丧失 个体将不可能正常发育到出生 2020 3 18 第二节单基因病的发病机制 二 血红蛋白病是一类典型的单基因突变作为病因最好的例证 作为病例其有利之处在于 基因及其基因位点明确 血红蛋白 hemoglobin Hb 其分子所涉及到的两个主要基因座位上 至少已证明有超过500种不同类型的基因突变 其中90 以上属于单核苷酸突变 这些突变引起了许多完全不同的表型 镰状细胞贫血 高铁血红蛋白血症珠蛋白生成障碍性贫血 2020 3 18 第二节单基因病的发病机制 二 血红蛋白病 一 血红蛋白分子及其基因 2020 3 18 第二节单基因病的发病机制 有功能的血红蛋白分子 将氧气从肺泡带到各种组织 二 血红蛋白病 一 血红蛋白分子及其基因 2020 3 18 第二节单基因病的发病机制 基因簇 16pter p13 2 基因簇 11pter p15 4 LCR 位点控制区 G A 2020 3 18 27 可编辑 人 珠蛋白基因簇及 珠蛋白基因结构 人 珠蛋白基因簇及 珠蛋白基因结构 基因结构 1313299100141 基因结构 13031104105146 从胚胎到成人珠蛋白表达变化 612182436出生612182430 Wk 人类的血红蛋白在个体发育的不同时期具有多种组成形式 二 血红蛋白病 二 血红蛋白变异性疾病不稳定血红蛋白引起的贫血过快氧化造成的高铁血红蛋白血症 HbM 伴有红细胞增多的异常血红蛋白病镰状细胞病 2020 3 18 第二节单基因病的发病机制 在血红素结合区域或构象维持的关键氨基酸残基 以及亚单位结合位点发生氨基酸替代的基因突变 导致Hb对氧的亲和力改变 珠蛋白的血红素口袋 血红素 1 不稳定Hb引起的贫血 AnemiainducedbyinstabilityofHb 无血红素的珠蛋白在红细胞内沉积轻者重者直接引起溶血 任何基因突变 如果造成血红素口袋周围的氨基酸替代或缺失 影响血红素和珠蛋白的结合能力 都可能造成该变化 已有100多种不稳定Hb被鉴定 其中3 4发生在珠蛋白 基因 2 高铁血红蛋白血症 Methemoglobinemia HbM Clinicdisease 先天性家族性紫绀 Mechanism 由于血红素口袋周围的氨基酸残基被替代 产生多出一个配位键 使血红素中Fe2 过快变成Fe3 处于脱氧状态而不能结合氧 Hb构象变化和对氧亲合力 能引起Hb氧亲和力高的基因突变有50多种 常见基因突变类型 位于 1 2 或 2 1 亚基接触面的氨基残基发生了取代 珠蛋白肽链羧基端和2 3 磷酸甘油酸结合位点发生了氨基酸取代 血红素口袋四周的氨基酸被取代 3 伴有红细胞增多的异常血红蛋白病 Abnormalhemoglobinsyndromewitherythrocytosis Hb对氧亲合力 氧离曲线左移Hb释放氧 组织缺氧代偿性RBC增多症RBC生成 二 血红蛋白病 三 Hb表达减少或缺失 地中海贫血 MediteraneanAnemia 2020 3 18 第二节单基因病的发病机制 珠蛋白基因合成产物的减少 称为 和 地中海贫血 珠蛋白产物的完全缺失 称为 0和 0地中海贫血 地中海贫血发生的分子机制类型机制表型易患群体缺失融合蛋白HbLepore 7K缺失 融合蛋白 0 Lepore意大利珠蛋白基因缺失619bp缺失 0印度RNA合成缺失RNA剪接缺失内含子1剪接受位异常AG GG 0非洲启动子突变ATA框突变 ATAA GTAA 日本RNA加帽位点异常RNA加帽位点突变 A C 亚洲多A信号缺陷AATAAA AACAAA 非洲无功能RNA无义突变密码子39 CAG UAG 0地中海密码子16的单bp缺失 UGGGGCAAG移码突变GUGAAG UGGGCAAGGUGA 终止 0印度改变剪接的编码区突变中性突变密码子24 GGU GGA 非洲错义突变密码子26 GAG AAG 东南亚 基因突变类型异常Hb氨基酸变化临床特征错义突变HbShuangfeng 27Glu Lys GAG AAG 不稳定Hb病HbS 6Glu Val GAG GUG 镰刀型细胞贫血HbBibba 136Leu Pro CUG CCA不稳定Hb病无义突变HbMckeesRocks 145Tyr 终止 UAU UAA 不稳定Hb病终止密码突变HbConstantSpring 142UAA CAA 地贫 延长 142Gln 173UAA 密码子缺失HbGunHill 91 95缺失不稳定Hb病密码子插入HbGrady 118与119间插入3个氨基酸无明显症状移码突变HbTak 147UAA ACUAA 不稳定Hb病 158UAA Thr 融合突变HbLepore Boston 87 Gln 116 His 地贫HbKenya 81 Leu 86 Ala 地贫 三 其他基因缺陷导致的疾病 一 肌营养不良症 Duchennemusculardystrophy DMD 2020 3 18 第二节单基因病的发病机制 杜兴氏症 DMD我国发生率1 3500 致病基因DMD已定位于Xp21 2 21 3 包含100个外显子 覆盖2300kb 编码3685aa肌营养素 dystrophin 在横纹肌 平滑肌 心肌细胞中表达 是细胞膜内侧膜蛋白 具有4个结构域 65 患者由于DMD基因缺失引起 提示大型基因容易受到染色体重排的影响而失活 程度较轻的贝克氏肌营养不良 BMD 也由于DMD基因片段缺失引起 但由于缺失未能造成下游基因读码框的改变 保留了下游蛋白质的部分功能 发病率可能近1 30000 DMD于学龄前发病 多5 6岁 患儿由于肌肉萎缩 无力而导致行走困难 走路呈鸭行步态 腰椎前凸 从卧位站立过程中出现高尔斯氏征 多数伴肌肉假性肥大 并非肌肉发达 而是有脂肪组织浸润 尤以腓肠肌突出 亦可见翼状肩胛 患儿一般12岁前下肢瘫痪 心肌受损 20岁左右因心肌功能和呼吸能力丧失而死亡 BMD发病较晚 在约20岁发病 临床表现与DMD相似 但病程缓慢 心肌很少受损 一般可以生育并活到高龄 三 其他基因缺陷导致的疾病 二 囊性纤维化 cysticfibrosis 第二节单基因病的发病机制 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白 CFTCR 的基因突变所致 产生缺陷型蛋白 致使氯离子的转运障碍 黏液在呼吸道黏膜内淤滞 黏膜形成囊性增生 造成呼吸道堵塞 因反复感染 导致患者呼吸衰竭而死亡 将重组CFTCR基因cDNA 病毒载体 用涂布鼻腔 或喷雾吸入气管及肺部等方法 转入患者呼吸道上皮细胞中 获得正常CFTCR基因的表达 纠正Cl 转运缺陷 减少黏液分泌 GenetherapyofCF 三 其他基因缺陷导致的疾病 三 亨廷顿病 Huntington sdisease 第二节单基因病的发病机制 舞蹈病 以缓慢起病 进展的舞蹈病 痴呆为特征 患病率约为5 10万 影响纹状体和大脑皮质 常染色体显性遗传病 典型在30 50岁才出现症状 本病目前尚无法治愈 通常在起病后10 20年死亡 4号染色体短臂4p16 3的Huntingtin基因突变所致 基因产物为CAG三核苷酸重复扩增产生Huntingtin蛋白 正常人为11 34个CAG重复序列 HD为40个以上 2020 3 18 一 基因多态性和疾病易感典型的常见病如 冠心病 糖尿病 老年痴呆等这种易感性极少是由单基因缺陷引起 更普遍的情况是多基因间的相互作用 并且需要各种环境因素的影响 因此 这些常被称为多基因病 第三