药物的体内过程.doc

药物的体内过程药物作用时间受代谢的限制，一般情况下代谢为无生物活性的化合物，大多从尿液或粪便中排泄，小部分可能通过胆汁或其它途径排泄。因此，一般将药物在体内的过程划分为四个期相：吸收、分布、代谢、排泄。在大多数情况下 ，四个期相同时存在。一、吸收（Absorption） 药物的吸收是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。吸收受许多因素影响。口服给药，药片在肠道中的溶解及肠壁转运速率是重要的影响因素，因此胃肠内容的pH和胃排空速率均会影响药物吸收。而对许多药物在口服后，或可被肠液及肠菌酶破坏，或虽然能被快速、完全地吸收，但当通过门静脉首次进入肝脏时，受到药酶代谢等影响，使进入体循环的药量减少，这种现象称首过效应（First-pass effect）。二、分布（Distribution） 药物进入循环后首先与血浆蛋白结合（Plasma protein binding）。药物与血浆蛋白的结合是可逆性的，结合后药理活性暂时消失，结合型药物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中。由于药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，因此两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。吸收入血的药物通过循环迅速分布至各组织（分布相），药物在机体各组织积累的速度和程度取决于流经该组织的血流以及药物与血浆蛋白结合程度。一般来说，只有游离药物（通常只占一小部分，5%血浆浓度）能通过毛细血管壁到达组织，首先向血流量大的器官分布（Distribution），然后向血流量小的组织转移，这种现象称为再分布（Redistribution）。某些组织，如脂肪组织能起到药物储存库的作用。大多数药物在血液内是通过细胞外液迅速分布的。但对脑组织和胎儿，还要看药物能否穿过特定的屏障： 血脑屏障或胎盘屏障血脑屏障 脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。这种结构特点，使得某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织，有机酸和有机碱性药物扩散进入该系统缓慢。药物从血流向中枢神经系统分布时，在到达中枢神经系统神经元或其他靶细胞之前，不仅要穿过内皮细胞，还需穿过血管周围的细胞膜。脑血流是对高度脂溶性药物向该系统渗透的唯一限制因素。胎盘屏障 多数药物靠简单扩散由母体转运给胎儿，其分子量上限在1000。脂溶性药物如乙醇、氯丙嗪、吸入性麻醉药、巴比妥类、吗啡及某些抗生素都易于转运，可在胎儿血中检测到。药物分子进入胎盘后，就在胎儿体内循环。一旦扩散达到平衡，胎儿血液和组织内的药物浓度通常与母体相似。有些药物对胎儿有毒性，甚至导致畸胎，故孕妇用药应特别审慎。三、生物转化(Biotransformation) 药物生物转化是指药物在体内发生的化学结构改变。虽然某些代谢物可能具有生物活性，这一过程通常导致药物作用的灭活，并为排泄作准备。1、药物代谢反应发生的部位药物起生物转化的主要代谢部位是在肝脏，而且最重要的代谢反应 氧化反应几乎全都在肝脏内进行。大多药物都是以氧化代谢形式达到解毒的。早期推测药物在肝内代谢的依据是因给药后肝重量略有增加，后发现肝微粒体中的滑面内质网膜增厚，此乃因滑面内质网中存在的药酶系统受到药物的诱导而增加，从而使这些与药物代谢有关的酶活性得到增强。药物在肝外进行代谢的部位有消化道、肠粘膜、肾、肺等。在肝外部位的生物转化是以水解和结合代谢反应为主。如在消化管内的代谢是以微生物酶水解反应为主，而在肠粘膜内的代谢是以结合反应为主。这类代谢反应离胃越远越易进行，而且药物在肠内滞留时间越长，亦越易引起这样的代谢反应。2、药物代谢的酶系 药物的代谢大多是由肝内质网的微粒体酶系催化的，而较少部分是由肾、肺和其它某些组织的内质网微粒体酶系催化的，经非微粒体酶系催化代谢的是发生在许多其它特殊组织。由于超速离心机的发展，已弄清楚肝脏对药物起代谢的酶系（简称药酶）在细胞内的分布。通过肝匀浆离心分离可按比重大小的顺序将细胞核、线粒体、溶酶体、微粒体以及细胞质上清液分开。将肝匀浆的不同离心部位与药物作用，证明肝匀浆的各个离心部位所催化的代谢反应类型很广泛，它们所催化的反应各有不同3、药物代谢的类型 药物代谢反应通常分为两相：相反应系通过氧化、还原或水解作用，以暴露或在药物分子中引进功能基团如OH，COOH或NH2等；相反应为结合反应。例如，非那西丁经相反应失去烷基，暴露出羟基，继之进行相反应；磺胺类化合物的氨基可被直接乙酰化，氯霉素和吗啡的羟基可直接与葡萄糖醛酸结合。（1）氧化 是常见的药物代谢反应，可通过肝微粒体药酶和非微粒体酶系催化。 微粒体药酶的氧化 包括：羟化，如芳香环或边链的羟化，见于苯巴比妥和速可眠的代谢；N、O和S的脱烃，分别见于美散酮、非那西丁和6-甲基硫代嘌呤的代谢反应；脱氨氧化见于苯丙氨的代谢反应，S和N的氧化见于氯丙嗪的代谢反应；脱硫代氧见于对硫磷的代谢反应等。 非微粒体酶系的氧化 如醇（或醛）的脱氢见于乙醇的代谢反应；脱氨氧化见于去甲肾上腺素的代谢反应。（2）还原 微粒体药酶的还原 如硝基还原，见于氯霉素的代谢反应；偶氮还原，如百浪多息的代谢反应。 非微粒体酶系的还原 见于水合氯醛的代谢反应。（3）水解 多发生于含酯链（COO）或酰胺链（CNH）的药物，可通过血浆或其他组织包括微粒体中的水解酶（如酯酶和酰胺酶）的水解作用而完成。酯链水解见于普鲁卡因的代谢反应；酰胺链水解如利多卡因的代谢反应。 （4）结合 具有羧基、羟基或胺基的药物或代谢物与内源性物质结合的反应。发生在人体的结合反应，主要有葡萄糖醛酸结合，甘氨酸及谷酰胺结合、乙酰化、硫酸结合以及甲基化等。 结合反应通常使药物灭活；结合物脂溶性降低、水溶性增加，易于排泄。四、排泄 药物在体内最后的过程是排泄（Excretion）。肾脏是主要排泄器官。游离的药物能通过肾小球过滤进入肾小管，随着原尿水分的回收，药物浓度上升。当超过血浆浓度时，那些极性低、脂溶性大的药物反向血浆扩散（再吸收），排泄较少也较慢。只有那些经过生物转化的极性高、水溶性代谢物不被再吸收而顺利排出。有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，排泄较快。在该处有两个主动分泌通道，一是弱酸类通道，另一是弱碱类通道，分别由两类载体转运，同类药物间可能有竞争性抑制。 有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，排泄较快。在该处有两个主动分泌通道，一是弱酸类通道，另一是弱碱类通道，分别由两类载体转运，同类药物间可能有竞争性抑制。 药物可自胆汁排泄，原理与肾排泄相似，但不是药物排泄的主要途径。药物自胆汁排泄有酸性、碱性及中性三个主动排泄通道。有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环（Hepato-enteral circulation）。在胆汁引流病人，药物的血浆半衰期将显著缩短，如氯霉素、洋地黄等。乳汁pH略低于血浆，碱性药物可以自乳汁排泄，哺乳婴儿可能受累。胃液酸度更高，某些生物碱（如吗啡）注射给药也可向胃液扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施。