胰岛素抵抗及药物治疗PPT课件.ppt

胰岛素抵抗及药物治疗衡水哈励逊国际和平医院王修乾 1 糖尿病的症状 多尿 2 定义 糖尿病 Diabetesmellitus 一组由遗传和环境因素相互作用引起的临床综合征以胰岛素分泌和胰岛素作用缺陷或两者同共引起糖 蛋白 脂肪 水和电解质等代谢紊乱以高血糖为主要临床特征急性高血糖易引起酮症酸中毒或高渗性昏迷长期慢性高血糖可引起多器官损害 功能失调 尤其是眼 肾 神经 心脏和血管 3 2型糖尿病的高危人群 缺乏运动 肥胖 遗传 生产过重婴儿的母亲 老年 4 糖尿病的危害 急性并发症 主要由于血糖过高或其它代谢紊乱所致 包括酮症酸中毒等 慢性并发症 各种感染 血管病变 微血管病变大血管病变 5 2型糖尿病与严重的微血管和大血管并发症相关联 视网膜病 青光眼或白内障 肾病 神经病变 微血管病变 大血管病变 脑血管疾病 冠状动脉疾病 外周血管疾病 WorldHealthOrganization InternationalDiabetesFederation 1999 DiabetesCare2001 24 Suppl1 S5 S20 6 慢性并发症的危害 2型糖尿病患者与正常人群各类严重疾病的患病率比较 心脑血管疾病失明尿毒症截肢 3倍 25倍 17倍 5 7倍 7 糖尿病的慢性并发症是对糖尿病患者的生命和生活质量的最大威胁 8 糖尿病前期 糖调节受损 IGR 9 糖调节受损 IGR 有两种状态 空腹血糖受损 ImpairedFastingGlucose IFG 及糖耐量受损 ImpairedGlucoseTolerance IGT 原称糖耐量减退或糖耐量低减 IFG及IGT可单独或合并存在 10 IGR IFG及 或IGT 及糖尿病诊断标准 静脉血浆糖值 11 糖尿病诊断标准 儿童的糖尿病诊断标准与成人一致 3 口服葡萄糖耐量试验 OGTT 中 2hPG水平 11 1mmol l 200mg dl 2 空腹血浆葡萄糖 FPG 水平 7 0mmol l 126mg dl 或 1 糖尿病症状 任意时间血浆葡萄糖水平 11 1mmol l 200mg dl 或 12 诊断标准的解释 糖尿病诊断是依据空腹 任意时间或OGTT中2小时血糖值空腹指至少8小时内无任何热量摄入任意时间指一日内任何时间 无论上次进餐时间及食物摄入量OGTT是指以75克无水葡萄糖为负荷量 溶于水内口服 如用1分子结晶水葡萄糖 则为82 5克 13 IFG IFG IGT IGT DM 空腹血糖mmol l 负荷后2小时血糖mmol l 糖调节受损 ImpairedGlucoseRegulation IGR 14 第二相 第一相 急性 基础 时间 正常胰岛素分泌曲线 15 正常人的胰岛素分泌特点 PolonskyKSet alN Engl J Med 1988 16 CoatesPAetal DiabetesResClinPract1994 26 177 FPG8 12mmol L FPG12 15mmol L FPG 8mmol L FPG 18mmol L 正常人 2型糖尿病人 0 40 1 00 0 80 0 60 胰岛素平均浓度 0 20 0 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 时间 分钟 2型糖尿病的病理生理学 餐时胰岛素分泌不足 nmol L 17 血糖评价指标 空腹血糖FPG餐后血糖PPG糖基化血红蛋白HbA1c 18 血糖控制目标 亚太地区2002第三版 血糖 mmol L HbA1c 空腹 4 4 6 1 7 0 7 0非空腹 4 4 8 0 10 0 10 07 5 理想尚可差 ADA2003年 餐前 8 3睡前 10 08 0 血糖 mmol L HbA1c 正常目标调整治疗方案 19 胰岛素抵抗和 细胞功能减退造成了2型糖尿病 胰岛素抵抗 机体对胰岛素的反应减退 2型糖尿病 高血糖 细胞功能减退 机体胰岛素生成不足 过早死亡 主要由心血管疾病引起 20 胰岛素抵抗 肝糖生成 内源性胰岛素 餐后血糖 空腹血糖 内源性胰岛素 IGT 4 7年 诊断糖尿病 ClinicalDiabetesVolume18 Number2 2000 显性糖尿病 2型糖尿病的自然病程 微血管 大血管 21 2型糖尿病的发展 2型糖尿病 IGT 糖代谢受损 正常血糖代谢 胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管疾病30 50 100 50 50 70 100 40 70 150 10 100 100 Adaptedfrom Groop Etiologyofnon insulin dependentdiabetesmellitus HormoneRes 1997 22 131 156 22 总之 胰岛素抵抗可发生在非常早阶段 并贯穿疾病整个过程 23 什么是胰岛素抵抗 胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退1胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2胰岛素抵抗减慢了脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但增加了肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放 1 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare1998 21 2 310 3142 Beck NielsenH GroopLC JClinInvest1994 94 1714 17213 BloomgardenZT ClinTher1998 20 2 216 231 24 如何测胰岛素抵抗 钳夹试验HOMA IR 25 Euglycemic HyperglycemicClamp Minutes PlasmaGlucose mmol L PlasmaInsulin U mL 0 30 60 90 120 Glucoseinfusionrate Mg kg min Insulinaction steadystateglucoseinfusionrate 26 HomeostasisOptimalModelAssessmentforInsulinAction HOMAIRinsulin U ml xglucose mmol L Insulinresistance 22 5 27 磺酰脲类与苯甲酸衍生物 刺激胰腺分泌胰岛素 脂肪 血糖 胃肠道 胰腺 肌肉 肝脏 胰岛素 传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗 二甲双胍抑制肝糖分解 糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收 28 目前治疗不能维持血糖的长期控制 UKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Lancet1998 352 837 853 传统治疗 强化治疗 高于正常基线6 2 观察年份 03691215 98760 HbA1c 29 大量研究表明 大约92 2型糖尿病病人中发现胰岛素抵抗任何形式的治疗均只能使之部分逆转胰岛素抵抗可出现于2型糖尿病的早期胰岛素抵抗可以作为2型糖尿病的预测因子 胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键 30 文迪雅 全新的胰岛素增敏剂 31 文迪雅 马来酸罗格列酮 中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药2000年4月获得国家专利局批准的化合物及合成方法两项专利 保护期均为20年 32 文迪雅作用机理示意图 在非糖尿病患者 胰岛素与受体的结合可以使葡萄糖转运至细胞内 存在胰岛素抵抗时 由于GLUT 4 葡萄糖转运子 数量的减少 细胞对葡萄糖摄取减少 水平降低文迪雅在细胞核中结合并激活PPAR 受体 增强了胰岛素在细胞内的信号传导 使GLUT 4的数量增加导致葡萄糖摄取增加 循环中的血糖和胰岛素 33 0 0 05 0 1 0 15 0 2 0 25 0 3 0 35 0 4 较基值的平均变化 umol葡萄糖 分钟 kgFFM mU L 安慰剂 n 17 RSG4mgbd n 14 误差柱 SE p 0 002 p 0 988 91 文迪雅提高胰岛素敏感性 正常血糖钳夹 治疗 16周 CareyD DiabResClinPract2000 50 suppl1 P311 34 文迪雅 增加胰岛素敏感性 HOMA分析 PatelJ WestonW470 AbstractP3 153 10 5 0 5 10 15 20 25 30 胰岛素敏感性的变化 25 8 文迪雅8mg 天 安慰剂 35 文迪雅 单药治疗 36 37 2 0 1 5 1 0 0 5 0 0 0 5 与安慰剂相比HbA1c的平均变化 100 80 60 40 20 0 20 75 9 57 7 1 54 1 21 Pateletal Diabetes1998 47 Supplement1 A17 Abstract0067 P 0 0001与安慰剂相比 文迪雅4mg 天 文迪雅8mg 天 文迪雅 单独治疗可显著降低空腹血糖和HbA1C FPG HbA1c 与安慰剂相比FPG的平均变化 mg dl 38 Charbonneletal Diabetes1999 48 Supplement1 A114 A115 文迪雅 长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲 治疗周数 格列本脲 平均FPG mg dl 0 2 4 6 8 12 16 26 38 52 文迪雅8mg 天 P 0 033 39 Cranmeretal Diabetologia1999 inpress 文迪雅 改善肥胖和非肥胖患者的血糖控制 27kg m2 27kg m2 安慰剂 FPG的平均变化 mg dl 文迪雅4mg 天 文迪雅8mg 天 40 加用文迪雅 患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗 41 文迪雅 与二甲双胍合用可改善血糖控制 HbA1C 0 5 0 0 0 5 1 0 N 33926周 1 0 HbA1C 平均变化 1 5 0 56 0 45 0 78 二甲双胍 安慰剂 二甲双胍 文迪雅4mg 天 二甲双胍 文迪雅8mg 天 FonsecaV BiswasN48 Supplement1 A100 Abstract0431 同二甲双胍 安慰剂组比P 0 0001 42 文迪雅 与磺酰脲类合用可改善血糖控制 HbA1C21 1 0 5 0 N 531 1 5 HbA1C 同基础值相比的变化 2 1 4 0 4 1 9 磺脲类 安慰剂 磺脲类 文迪雅4mg 天 磺脲类 文迪雅8mg 天 P 0 0021 P 0 0001 P 0 0001 Zhux etal Avandia132Study abstractposter 0624 ICE2000 43 文迪雅 长期控制血糖 全新的作用机理 直接降低胰岛素抵抗 改善 细胞功能文迪雅 单药治疗提供长期良好血糖控制加用文迪雅 患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗 44 RaskinP etal DiabetesCare2001 24 1226 1232 与对照比较 与基线水平比较 误差线 SE 2 0 1 5 1 0 0 5 0 0 0 5 1 0 HbA1c与基线水平的变化 P 0 0001 P 0 0001 2 0 1 5 1 0 0 5 0 0 0 5 1 0 胰岛素组HbA1c与基线水平的变化 P 0 2032 P 0 0001 P 0 0001 1 5 文迪雅 胰岛素联合应用对HbA1c的控制 45 文迪雅 减少并发症的危险因素并具有延缓糖尿病进程的潜力 46 BalkauB1 Supplement1 S23 S31 正常男性 2型糖尿病男性患者 死于冠心病相对危险性 2型糖尿病男性患者心血管疾病死亡危险性是正常者2 3倍 43 532 521 510 50 Whitehallstudyn 10 086 Parisstudyn 6 908 Helsinkistudyn 655 47 心脏疾病 神经病变 肾脏疾病 眼疾患 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare1998 21 296 309 2型糖尿病并发症的治疗花费 0 1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 6 000 7 000 8 000 百万 美元 美国1997 1000亿美元 占医疗花费10 48 HolmanRR DiabetesResClinPract40 Suppll S21 S25 1998 诊断后的年数 Cell功能 UKPDS中患者的 细胞功能变化 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 0 20 40 60 80 100 49 胰岛素抵抗可促使b 细胞功能进行性下降 b 细胞功能紊乱 高血糖 葡萄糖毒性 胰岛素抵抗 FFA和TG 脂毒性 50 文迪雅减少人类2型糖尿病中的游离脂肪酸 ITT LOCF ErrorBars SE 治疗周数 0 2 4 6 8 12 16 26 38 52 平均游离脂肪酸 mmolL 1 0 0 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 文迪雅4mg 文迪雅8mg 格列本脲 Dataonfile SmithKlineBeecham 51 文迪雅1年单药治疗与SU对比 内源胰岛素水平的变化 JonesNPetal Diabetologia1999 42 Suppl1 A229 Abs859 Intent to treatpopulation 52 传统的心血管疾病危险因素 体重与脂肪分布血脂血压内皮功能与微量蛋白尿 53 文迪雅使内脏脂肪下降 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 内脏脂肪下降 cm2 KelleyDE etal Diabetes2002 51 Suppl2 A35 患者接受治疗4个月 MET2g 天 n 12 文迪雅8mg 天 n 11 54 HDL预测心血管危险性 退伍军人高密度脂蛋白研究 VA HIT 6 HDL 22 心梗或冠心病死亡 31 甘油三酯 对结局没有预测价值 AdaptedfromMillerM AmJCardiol2000 86 Suppl1 23 27 55 n 45HDL基线 46 6mg dl文迪雅治疗后的患者8mg 天 治疗时间 周 平均HDL mg dl 0 12 28 40 52 64 76 88 100 0 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 误差线 SE 20 文迪雅对HDL的长期影响 GlaxoSmithKline Dataonfile 56 AdaptedfromStJohnSuttonM etal DiabetesCare2002 25 2058 2064 收缩压 舒张压 与GLY相比 24小时动态血压的变化 mmHg 3 2 1 0 1 2 3 4 文迪雅 8mg 天 n 63 GLY 平均10 5mg 天 n 66 5 n 203 52周 P 0 05与GLY相比 误差线 SD 文迪雅 治疗2型糖尿病超过52周对血压的影响 57 UKPDS6 DiabetesRes1990 13 1 11 MogensenC Diabetologia1999 42 263 285 WestonW Diabetes2001 50 Suppl2 A134 2型糖尿病中微量白蛋白尿的意义 白蛋白尿和微量蛋白尿是肾病的表现 是心血管疾病的重要预测因素微量蛋白尿与心血管疾病危险增加和死亡增加密切相关微量蛋白尿和内皮功能障碍相关 58 文迪雅对尿白蛋白 肌酐比值的影响 格列苯尿 meandose10 5mg 天 文迪雅 8mg 天 误差线 95 CI 治疗52周 AdaptedfromBakrisG JHumHypertens inpress 所有患者 n 121 30 25 20 15 10 5 0 ACR的平均变化 ACR52周时的平均变化 60 50 40 30 20 10 0 35 40 45 70 80 基线微量蛋白尿的患者 n 30 59 总结 文迪雅有效改善代谢综合征 降低胰岛素抵抗持续 有效控制血糖降低血压改善脂质代谢异常增加HDL增加大而有疏松的LDL改善脂质分布降低微量蛋白尿 60 非传统的心血管疾病危险因素 PAI 1的增加与心血管疾病相关急性心梗患者PAI 1活性增加凝血因子的增加与代谢综合征相关2型糖尿病血小板聚集和粘附增加 ReavenG PhysRev1995 75 473 486 DavidsonM AmJMed1995 99 420 426 FreedM Diabetologia2000 43 Suppl1 A267 61 PAI 1增加预测心血管疾病的危险性 Th gersenAM etal Circulation1998 98 2241 2247 PAI 1 范围e g L 心梗的相对危险度 与PAI 1 5 8 g l相比 4 0 3 2 1 5 8 5 9 7 9 8 0 13 5 13 6 n 234P 0 002t检验 62 2型糖尿病PAI 1增加 AdaptedfromFestaA etal ArteriosclerThrombVascBiol1999 19 562 568 误差线 SE n 1 551 P 0 001所有对比 PAI 1抗原 ng ml 35 0 30 25 20 15 10 5 葡萄糖耐量正常 葡萄糖耐量异常 2型糖尿病 63 文迪雅对PAI 1的效果 AdaptedfromFreedM etal Diabetologia2000 43 Suppl1 A267 26周的平均变化 SU 安慰剂 SU 文迪雅8mg 天 PAI 1活性 40 30 20 10 0 10 20 30 40 n 114 P 0 006与安慰剂相比 误差线 95 CI 64 KullerLH etal AmJEpidemiol1996 144 537 547 RidkerPM etal NEnglJMed1997 336 973 979 LiuzzoG etal NEnglJMed1994 331 417 424 PradhanAD etal JAMA2001 286 327 334 RidkerPM etal NEnglJMed2002 347 1557 1565 C反应蛋白 CRP 的重要性 是心血管疾病的危险因素预测未来的心肌梗死预测不稳定性心绞痛的不良临床结局预测2型糖尿病进展的危险因素CRP较LDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强 65 安慰剂n 95 文迪雅8mg 天n 134 文迪雅4mg 天n 124 治疗26周 C 反应蛋白 60 基线水平的平均变化 0 10 20 30 40 50 误差线 95 CI P 0 05与所有基线和安慰剂比较 文迪雅对2型糖尿病C反应蛋白的影响 AdaptedfromHaffnerS etal Circulation2002 106 679 684 66 动脉粥样硬化的其他危险因素 反应性活化氧簇 ROS 氧化 生物学大分子 的分子 导致氧化应激预示内皮功能障碍与动脉粥样硬化单核细胞化学诱导物蛋白 1 MCP 1 对单核细胞特异的化学诱导物早期动脉粥样硬化的关键因素刺激氧化型LDL的产生基质金属蛋白酶 9 MMP 9 斑块脆性的标志 破裂危险增加纤维帽结构变弱 胶原崩溃 67 MohantyP etal Diabetes2002 51 Suppl2 A109 文迪雅参与降低动脉粥样硬化过程中的相关因素 n 11 P 0 05与基线比较文迪雅4mg 天治疗6周 68 文迪雅降低MMP 9 误差线 95 CI HaffnerS Circulation2002 106 679 684 P 0 05与安慰剂比较 安慰剂n 88 文迪雅4mg 天or8mg 天n 248 26周基线水平的变化 24 20 16 12 8 4 0 4 8 12 69 AdaptedfromLawRE etal Circulation 2000 101 1311 1318 0 20 40 60 80 100 3H 合成胸腺嘧啶脱氧核苷 bFGF 刺激 文迪雅 mol L n 4 P 0 05单独与bFGF相比 P 0 001单独与bFGF相比bFGF 基本成纤维因子 文迪雅对人类冠脉平滑肌细胞增殖的作用 70 1HaffnerS etal Circulation2002 106 679 684 2FreedM etal Diabetologia2000 43 Suppl1 A267 3NataliA etal Diabetes2002 51 Suppl2 A142 4MohantyP etal Diabetes2002 51 Suppl2 A109 5Law etal Circulation2000 101 1311 1318 总结 文迪雅改善非传统的心血管危险因素 文迪雅减少炎性因子 C反应蛋白1文迪雅减少PAI 12