中西医结合药物治疗糖尿病的临床应用与循证研究--中一PPT课件.ppt

中西医结合药物治疗糖尿病的临床应用与循证研究 1 目录 消渴丸基本概况主要特点及优势与磺脲类及双胍类的几组比较 863 循证医学研究项目介绍衷心寄语 2 消渴丸的概况 国家专利品种 中国专利优秀奖 国家基本药物目录品种 国家医疗保险药品目录甲类品种 社区卫生服务机构用药目录药品 独家生产品种 3 消渴丸的概况 组方 成份 葛根 地黄 黄芪 天花粉 玉米须 南五味子 山药 格列本脲 每10丸含2 5mg 4 功能主治 滋肾养阴 益气生津 用于气阴两虚所致的消渴病 型糖尿病 症状 用于治疗 型糖尿病症见 三多一少 多饮 多尿 多食 消瘦 及其它症状 体倦乏力 眠差 腰痛等 消渴丸的概况 功能与主治 5 消渴丸的概况 组成 中药组分来源于经典名方 6 消渴丸的概况 方解 创新7 1 降低血糖及糖化血红蛋白 7 消渴丸的概况 单组份研究 1 黄芪 改善高脂饲养大鼠胰岛素敏感性并对高血压有防治作用 2 葛根 葛根素改善冠心病患者胰岛素抵抗及内皮纤溶功能 3 地黄 地黄寡糖灌胃对糖尿病大鼠有降糖作用 4 山药 山药对糖尿病肠病患者血糖及胃肠激素具有调节作用 摘自 中国药典 以及文献报道 8 消渴丸的概况 单组份研究 5 天花粉 天花粉含有的5种聚糖均可降低正常小鼠血中葡萄糖水平 6 五味子 五味子中a一葡萄糖苷酶抑制剂样作用 7 玉米须 玉米须提取液对糖尿病大鼠早期肾脏病变的保护作用 摘自 中国药典 以及文献报道 9 10 1955年 1966年 和 在试验一新型改良磺胺药时 发现该类药能导致低血糖反应 格列本脲开始应用于临床治疗糖尿病 7 1 格列本脲为经典名药 消渴丸的概况 单组份研究 2000年至今 格列本脲及其复方制剂成为欧美 日本等市场的基本用药 被广泛使用 10 启示和思考 近年的糖尿病药物安全性事件带来的启示 药越新越好 路遥知马力 罗格列酮吡格列酮 11 消渴丸 所含格列本脲的含量及均匀度 每10丸含格列本脲2 5mg 已正式载入2010年新药典尽管格列本脲的重量只占丸重1 1000 但格列本脲均匀度已超出中国药典标准 达到西药国际控制标准 化学药也含有很多其它辅料 第1个增加西药含量均匀度检测指标的中西结合药物 12 干模丸均匀 格列本脲含量均匀 消渴丸质量效率双提高 消渴丸 格列本脲含量均匀度的保证 13 类薄膜包衣 法 格列本脲与包衣料制成均匀的混悬液 在高速搅拌情况下将包衣液均匀地喷洒在中药丸的表面 格列本脲 包衣辅料 中药丸 消渴丸 喷雾包衣加入 14 核心技术 首创格列本脲类包衣技术 引进全球最先进设备用于中药生产 国内首创 全球领先 采用类薄膜包衣技术加入格列本脲 全球最先进的意大利IMA公司imaHP F150型高效包衣机 15 16 消渴丸 格列本脲含量标准 消渴丸提高质量标准 入选2010版新药典 16 17 消渴丸 格列本脲含量均匀度标准 无论是格列本脲含量 还是均匀度 都高于中国药典标准 17 消渴丸概况 小结 消渴丸是按中医理论进行组方的创新性中西复方制剂 其中格列本脲的含量和均匀度达到西药国际标准 18 目录 消渴丸基本概况主要特点及优势与磺脲类及双胍类的几组比较 863 循证医学研究项目介绍衷心寄语 19 消渴丸 中西医结合治疗糖尿病第一品牌 西药成分 格列本脲有效降糖 中药成分 延缓继发性失效改善胰岛素抵抗改善 三多一少 等症状预防心血管并发症 20 消渴丸特点 中西合璧双经典 中药成分 经典古方玉泉散与消渴方 西药成分 经典名药格列本脲 消渴丸优势 每10丸含2 5mg格列本脲 国家最新GMP认证的先进的现代化生产技术确保含量精准 均匀 中药 双向调节 改善三多一少等症状 防治并发症 西药 降糖效果明显 起效迅速 精细调节 以最合理剂量控制血糖 每次3 10丸 可逐丸调节 有效防止低血糖 21 消渴丸入选中国2型糖尿病防治指南 消渴丸 含格列本脲 22 消渴丸入选中国2型糖尿病防治指南 从上表可见 消渴丸所含格列本脲仅是格列本脲剂量范围的一半 因此 在发挥同等降糖疗效的前提下 消渴丸具有更高的安全性 23 目录 消渴丸基本概况主要特点及优势与磺脲类及双胍类的几组比较 863 循证医学研究项目介绍衷心寄语 24 消渴丸与格列本脲中医症候疗效的比较 疗效标准 参照 中药新药治疗消渴病 糖尿病 临床研究指导原则 制订糖尿病疗效判定标准1 空腹血糖疗效显效 治疗后空腹血糖 7 2mmol L或较治疗前下降30 以上有效 治疗后空腹血糖 8 3mmol L或较治疗前下降10 以上无效 血糖下降未达上述标准2 餐后2小时血糖疗效显效 治疗后餐后2小时血糖 8 3mmol L 或较治疗前下降30 以上有效 治疗后餐后2小时血糖 10 0mmol L 较治疗前下降10 以上无效 血糖下降未达上述标准 25 二 中医证候疗效标准 中医证候疗效 根据中医证候计分法判定中医证候疗效治疗前积分 治疗后积分疗效指数 n 100 治疗前积分1 显效 n 70 2 有效 30 n 70 3 无效 n 30 中国中医研究院西苑医院 北京中医医院 山东中医药大学附属医院 广州中医药大学第一附属医院 山西省中医药研究院时间 2001年3月 2002年3月中药新药与临床药理 2003 14 2 84 86 消渴丸与格列本脲中医症候疗效的比较 26 消渴丸与格列本脲中医症候疗效的比较 中国中医研究院西苑医院 北京中医医院 山东中医药大学附属医院 广州中医药大学第一附属医院 山西省中医药研究院时间 2001年3月 2002年3月中药新药与临床药理 2003 14 2 84 86 27 参考文献 袁昌杰 谭文红等 消渴丸治疗90例2型糖尿病疗效观察 广东医学 2008 12 29 12 2105 2106 50 00 23 30 96 7 80 00 90例 90例 中一牌消渴丸与格列喹酮有效性比较 28 疗效标准 参照 中药新药临床研究指导原则 显效 症状消失 空腹血糖降至正常或较治疗前下降40 以上 餐后2h血糖 8 0mmol L 尿糖定性阴性 24h尿糖定量降至10g以下有效 症状明显减轻 空腹血糖下降20 30 尿糖定性原阳性加号减少2个 24h尿糖定量 20 无效 症状无明显改善或加重 空腹血糖等指标达不到上述标准 中一牌消渴丸与双胍类药物有效性比较 29 中一牌消渴丸与双胍类药物有效性比较 参考文献 吴继良 消渴丸治疗糖尿病疗效观察 实用中西医结合临床 2005 12 5 6 18 19 71 40 25 40 98 0 57 1 63例 192例 30 综合评定 一 消渴丸在中医症候疗效方面优于格列本脲二 消渴丸在显效率及总有效率方面优于格列喹酮三 消渴丸在显效率及总有效率方面优于二甲双胍提示 中西药结合 取长补短 具有一定的组方优势 在疗效上优于单一西药 31 目录 消渴丸基本概况主要特点及优势与磺脲类及双胍类的几组比较 863 循证医学研究项目介绍衷心寄语 32 863计划项目申请书 863计划项目 项目名称 糖尿病的分子分型和个体化诊疗组长 纪立农依托单位 北京大学批准时间 2006年10月 33 中一牌消渴丸循证医学研究 临床问题 消渴丸和格列本脲有何不同 科学问题 消渴丸和格列本脲疗效和安全性有何不同 研究假设 消渴丸和格列本脲疗效和安全性相同回答问题的方法 头对头临床试验 34 试验设计 研究假设与格列本脲相比 消渴丸的降糖效果和安全性相当非劣效设计随机 双盲双模拟 前瞻性 阳性药 格列本脲 平行对照 大样本 多中心临床试验 35 试验中心 北京大学人民医院中国中医科学院广安门医院北京中医药大学东方医院北京中医药大学第三附属医院北京大学第一医院北京大学航天医院北京煤炭总医院第二炮兵总医院 河北医科大学第一医院 广州中医药大学第一附属医院中山大学附属第二医院 上海交通大学瑞金医院上海中医药大学附属岳阳医院 中南大学湘雅医学院二附院 南京市中医院 四川大学华西医院 重庆医科大学附属第一医院重庆医科大学附属第二医院 全国18家知名三级甲等医院参与12家大型综合性医院6家大型中医院 36 研究项目概况 37 实验方案本研究是一项多中心 控制性 随机分组 两组平行 双盲双模拟活性药物对照的临床试验 约有800例血糖控制不理想的2型糖尿病患者400例单用二甲双胍药物治疗三个月以上者400例未用过任何降糖药物且非超重和非肥胖者导入期 四周饮食和运动指导已经服用二甲双胍治疗组 二甲双胍剂量标准化 1500mg 日 未用过任何降糖药物 标准生活方式干预随机分组 即格列本脲组和消渴丸组 每组400例 研究内容 38 来源于消渴丸循证医学研究 随机 双盲双模拟 阳性药平行对照 多中心试验研究 800例2型糖尿病患者 初治者 二甲双胍 4周导入期 对照组 格列本脲 随机分组 试验组 消渴丸 随访48周 初治 二甲双胍 初治 二甲双胍 基线V2 V1 V34周 V14 研究方案 39 本研究的简要流程 临床研究部分 800例 治疗和随访48周 药物遗传学部分 734例 去除V3脱落和基线资料不全者66例 筛选2型糖尿病候选基因位点 筛选MODY基因位点 筛选 细胞发育相关基因位点 其他基因位点 CYP2C9基因编码区测序 筛选CYP2C9基因位点 基因分型以及和疗效关系的分析 40 研究人群的基线特征 除了年龄和HOMA 外 纳入组和删除组临床特征没有显著性差异 表1研究人群的基线特征 41 CYP2C9基因测序 20例 Exon2G98V Exon7CYP2C9 3 Exon9Syn Intron7IVS7 38 Exon2G98VAllelefrequency5 Exon7CYP2C9 3Allelefrequency5 Intron7IVS7 38Allelefrequency10 Exon9SynAllelefrequency5 42 SNP位点分型 AA基因型 AG基因型 GG基因型 本研究共筛查了33个基因 筛选出47个可能与磺脲类药物作用相关的位点 包括药代动力学相关基因1个 药效学相关基因1个 MODY基因7个 细胞发育相关基因3个 细胞功能相关的2型糖尿病候选基因19个 其他2型糖尿病候选基因2个 43 SNP位点分型质控 按10 的比例放置质控样品同时满足检出率 97 且重复率 98 的位点为初筛质控合格位点 表2SNP位点分型质控 续表2SNP位点分型质控 44 SNP位点H W平衡检验 25个位点符合H W平衡3个位点不符合H W平衡JAZF1 rs864745 MTNR1B rs10830961 MTNR1B rs10830961 疾病因素综上 28个位点进行药物遗传学分析 表3SNP位点H W平衡检验 45 SNP位点次要等位基因频率统计 有5个位点在糖尿病患者中的频率和正常人群有显著性差异 4个 糖尿病候选基因1个 细胞发育相关基因 表4SNP位点次要等位基因频率 46 随访4周血糖的变化和疗效的判断 疗效的切点 FBG 新药西药临床研究指导原则 表5随访4周患者血糖的变化 10 有效 10 无效 47 SNP位点基因型和疗效的关系 表6SNP位点基因型和疗效的关系 协变量 性别 年龄 病程 BMI 48 SNP位点基因型和疗效的关系 续 在调整了性别 年龄 病程 BMI之后 在相加模式下 CDKN2A CDKN2B的rs10811661 PAX4基因的rs10229583位点 MTNR1B基因的rs10830961和rs10830963位点 CDC123 CAMKID基因的rs12779790位点和格列本脲疗效显著相关对糖尿病病程进行调整未对结果产生实际影响 续表6SNP位点基因型和疗效的关系 协变量 性别 年龄 病程 BMI 49 入组病例情况 总组 50 入组病例情况 中医院 320例 51 疗效分析 低血糖反应发生次数分析低血糖每百人月平均发生次数 消渴丸组与格列本脲组的差异有统计学意义 P 0 05 消渴丸组低血糖发生风险显著低于格列本脲组 52 中医症状记分标准 53 54 初步提示 中一牌消渴丸能更显著改善糖尿病临床症状 中一牌消渴丸在低血糖反应方面的安全性更高 55 56 发现和证实与消渴丸临床疗效相关的生物标志物研究与低血糖相关的生物标志物 预测低血糖发生易感性的病理基础 与磺脲类药物相比 消渴丸的独特疗效以及其相关的生物标志物 研究与磺脲类药物继发失效相关的生物标志物 病理基础和临床特征 研究与格列本脲相比 消渴丸能否减缓继发性失效的发生 从中医角度评价消渴丸与格列本脲片的有效性及安全性 并探讨与其相关的生物标志物 预期研究结果 中一牌消渴丸循证医学研究项目 56 57 该研究严格采用随机 双盲 双模拟 多中心 阳性药平行对照的方法 是一项严格意义上的前瞻性 无干预 大样本的循证医学研究 处于国际循证医学的前沿 该研究是首项在中国内地开展的糖尿病药物治疗的转化医学研究 对中国药物转化医学的研究和发展具有引领促进作用 该研究开辟了中国传统医药开展转化医学的现代化 国际化的新路 该研究的结果将为完善国家医保目录 基本药物政策以及价格制度提供重要的科学依据 该研究的特色和创新之处 57 基本药物制度中关于循证医学的定位 国家基本药物制度管理办