用氨水做氮源来高校构筑含吡唑的氮稠杂环化合物.doc

河南师范大学本科毕业论文 河南师范大学本科毕业论文 学号： 用氨水作氮源来高效构筑含吡唑的氮稠杂环化合物专业名称： 化学 年级班别： 姓 名： 指导教师： 2014年4月9用氨水做氮源来高效构筑含吡唑的氮稠杂环化合物摘要 吡唑并1,5-c喹唑啉及其衍生物可以以氨水做氮源，5-(2-溴芳基)-1H-吡唑为原料，铜作催化剂来进行简单高效的合成。本文从简单易得的原料出发，用氨水做氮源来高效构筑含吡唑的氮稠杂环化合物。关键词 氨水；含吡唑氮稠杂环化合物；缩合反应Construction of pyrazole-containing N-fused heterocyclic compounds with the use of aqueous ammonia as nitrogen source Abstract Pyrazolo1,5-cquinazoline and its derivatives can be efficiently synthesized by using aqueous ammonia as nitrogen source, 5-(2-bromoaryl)-1H-pyrazole as starting material, and copper as catalyst. From the simple and readily available starting materials, copper-catalyzed tandem reaction can be applied in pyrazole-containing N-fused heterocyclic compounds. Keyword Aqueous ammonia; pyrazole-containing N-fused heterocyclic compounds; condensation reaction 前 言作为广泛存在于自然界中的天然产物，含氮杂环化合物因其重要的生物活性1-4吸引了越来越多的化学家及生物学家的广泛关注。吡唑类化合物在医药、农业、荧光材料等领域具有十分广泛的应用。许多吡唑类化合物被发现具有一定的药理和生物活性，例如：它们可以用作牛痘病毒5-7、IKK-2酶和磷酸二酯酶10A的抑制剂，还可以用作Gly/NMDA受体和一些兴奋性氨基酸的拮抗剂等8-10,吡唑的稠环化合物已成为21世纪新药的重要研制方向之一。农业方面有机磷农药等老式农药品种对环境损害较强且容易产生抗药性，对吡唑类新农药研制成为农药学研究的紧迫课题。此外，吡唑类化合物可作为基本的荧光材料，在荧光材料，荧光增白剂，激光染料方面有重要应用。它们还可以广泛用于皮革、洗涤剂、塑料、涂料和照相显影等领域。1. 吡唑类化合物的重要用途1.1 吡唑类化合物在医药中的重要用途作为用于预防诊断和治疗疾病的特殊化学品,医药在人们的日常生活中占有越来越重要的地位。随着生活水平的提高,及各种疾病的增多，人们对于药物的要求越来越高。作用广、药效高、副作用小的新型药物已成为成为广大医药工作者的共同追求。吡唑类稠环化合物在治疗肿瘤、癌症、哮喘病、神经性疾病、骨骼疏松症和老年痴呆症等方面有很好的疗效。例如西乐葆11(Celecoxib) 图1可以用于缓解成人骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征,对缓解关节炎的症状和体征均有很好的疗效。 图11.2 吡唑类化合物在农药中的重要用途吡唑类杂环化合物具有广泛的生物活性，吡唑类衍生物的深入研究已成为当今农药界热点之一。例如由三井公司来发的酰胺类杀菌剂MTF-75312图2，对许多真菌有活性，如苹果轮纹落叶病、马铃薯早疫病、灰霉病、甜菜褐斑病、菌核腐病、葡萄黑痘病、辣椒炭疽病等。 图21.3 吡唑在荧光材料方面的重要用途吡唑类化合物在染料方面及荧光发光材料方面也有广泛应用。研究发现，吡唑类化合物是能够广泛应用的较为理想的染料,这类化合物可以发射较高亮度的蓝光，并且发射强度都相对较大，可以用作一种基本的荧光发光材料，在荧光染料、荧光增白剂协和激光染料方面也有重要的应用。吡唑类化合物的光学物理和化学性质已被广大学者和世界各大材料公司广阔的研究。2.吡唑及其衍生物的常见合成方法方法一:肼类化合物与、-不饱和羰基化合物缩合肼类化合物与、-不饱和羰基化合物缩合时有两种可能途径，其一，肼先与羰基缩合再与碳-碳双键Michael加成，得到吡唑衍生物；其二，肼先与碳-碳双键Michael加成后，再和羰基缩合关环。WEN等人13利用卜苯基-3-甲基-5-毗唑啉酮作中间体合成11种吡唑啉酮衍生物的目标产物。方法二: 肼与烯酮的反应烯酮的衍生物与肼环合生成吡唑衍生物。Fedele等人14用苯甲基酮与取代苯甲醛、肼为原料，合成21种吡唑衍生物，此合成分两步，第一步合成烯酮，第二步与肼环合生成目标产物。方法三：肼类化合物与三卤代甲基-3,4-二取代丁烯-2-酮缩合将肼类化合物与1,1,1-三卤代甲基-4-烷氧基-3-取代丁烯-2-酮在乙醇中回流或微波辐射条件下缩合，一步生成吡唑类化合物，此法操作简便，产品易于处理。综上所述，吡唑类衍生物在医药农药及荧光材料等方面具有广泛的用途，但是其合成方法具有较高的温度，较低的催化效率，较低的产率，有限的区域选择性等苛刻的反应条件等缺点，这些缺点一定程度上限制了对吡唑衍生物的应用。本文以氮气为氮源来高效构筑含吡唑氮稠杂环化合物不仅可以有效减少这些缺点带来的影响，更加可以使吡唑氮稠化合物的转化高效、快速、便捷的进行。3 实验部分3.1 1-(2-溴苯基)-1,3-二酮的制备 反应过程：将3mmol邻溴苯甲酸甲酯溶解于6mL的THF中，加入氢化钠6.0 mmol，再慢慢滴加2mmol苯乙酮，室温下搅拌2 h后，再加热回流12 h，冷却至室温。加入适量1 mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机相经水洗后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后柱层析分离得产物。3.2 5-(2-溴苯基)-1H-吡唑的制备 反应过程：将0.5mmol的1,3-二酮溶于2mL无水乙醇中，加入0.75mmol水合肼，再加入浓H2SO4一滴，室温或者80 oC下搅拌2 h后，TLC检测原料点消失，旋蒸除去溶剂后柱层析分离得纯品5-(2-溴苯基)-1H-吡唑。3.3 吡唑并1,5-c喹唑啉的制备取一支密封管，加入0.4mmol的5-(2-溴苯基)-1H-吡唑，0.48mmol醛和0.04mmolCuI于1.5mLDMF中，再加入26%的氨水0.4mol,将试管密封，100空气中搅拌12个小时，冷却至室温。在空气中暴露1分钟后继续密封试管，在100下再搅拌12个小时。然后用饱和NH4Cl淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗2次后，再用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4 干燥。TLC检测原料点消失，旋干除去溶剂。柱层析分离，得到白色固体，即产物,总产率为74%。4 实验结果 4.1底物拓展 经我们我们反复实验发现选用CuI作为催化剂，DMF作为溶剂时，为该反应的最优反应条件，并对反应底物的普适性进行了详细的考察。研究结果如下表：entryRCHOproductYield(%)3a4-pyridyl583b2-thienyl713cstyryl543dn-propyl353eH40结构鉴定(1H NMR和13C NMR)2-Methyl-5-(pyridin-4-yl)pyrazolo1,5-cquinazoline (3a): Petroleum ether/ethyl acetate (5:1) as eluent; white solid (60 mg, 58%),mp 149150 C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 2.56 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.647.68 (m, 1H), 7.988.01 (m, 2H),8.39 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.86 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 14.3, 98.5, 119.6, 123.0, 124.3, 128.2, 128.9, 129.9, 139.6, 140.5, 141.3, 144.7, 149.7, 153.9; HRMS (ESI) calcd for C16H13N4 M + H+ 261.1135, found 261.1119.2-Methyl-5-(thiophen-2-yl)pyrazolo1,5-cquinazoline (3b):Petroleum ether/ethyl acetate (8:1) as eluent; white solid (75 mg,71%), mp 105107 C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 2.60 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.257.27 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.88 (d,J = 4.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 14.4, 98.1, 118.8, 122.9, 126.9, 127.8, 128.1, 129.6, 131.7, 133.7, 135.6, 139.9, 141.2, 141.8, 153.3; HRMS (ESI) calcd for C15H12N3S M + H+ 266.0746,found 266.0770.(E)-2-Methyl-5-styrylpyrazolo1,5-cquinazoline (3c): Petroleum ether/ethyl acetate (8:1) as eluent; yellow solid (62 mg, 54%),mp 113115 C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 2.57 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 7.387.48 (m, 4H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.91 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J =16.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 14.3, 98.3, 117.5, 119.3,123.1, 126.8, 128.1, 128.3, 128.8, 129.6, 129.7, 135.8, 140.0, 140.3, 140.4, 145.4, 153.1; HRMS (ESI) calcd for C19H16N3 M + H+286.1339, found 286.1352.2-Methyl-5-propylpyrazolo1,5-cquinazoline (3d): Petroleum ether/ethyl acetate (5:1) as eluent; white solid (32 mg, 35%), mp 8486 C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.982.08 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.48(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 14.0, 14.3, 19.7, 34.7, 98.2, 119.3, 123.0, 126.8, 127.9, 129.4, 139.7, 140.1, 151.1, 153.1; HRMS (ESI) calcd for C14H16N3 M + H+ 226.1339, found 226.1334.2-Methylpyrazolo1,5-cquinazoline (3e): Petroleum ether/ethyl acetate (5:1) as eluent; white solid (29 mg, 40%), mp 7173C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 2.55 (s,3H), 6.77 (s, 1H), 7.57 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.627.66 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 14.1,98.2, 119.8, 123.2, 127.9, 128.5, 129.6, 139.0, 139.5, 139.7, 154.4;HRMS (ESI) calcd for C11H10N3 M + H+ 184.0869, found 184.0858.参考文献1 Mhaske, S. 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