稳定型冠心病他汀管理的新证据新启示VB终稿PPT课件.ppt

稳定型冠心病他汀管理新证据 新启示 1 人无远虑必有近忧 论语 卫灵公 2 困扰稳定型冠心病患者的 远虑 与 近忧 3 门诊长期稳定型心绞痛患者治疗目标 预防心肌梗死和猝死 改善生存 减轻症状和缺血发作 改善生活质量 远虑 近忧 中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2007 稳定型冠心病 UA ACS 猝死 PCI CABG术后管理 指南强调稳定型冠心病的治疗目标是管理患者的 远虑 与 近忧 4 阿司匹林他汀 受体阻滞剂 某些患者 ACE I ARB 某些患者 硝酸酯类 受体阻滞剂CCB 消 远虑 改善预后 消 远虑 解 近忧 药物治疗有所不同 解 近忧 缓解症状 Lancet2010 375 763 72 5 15年循证之路奠定了他汀是冠心病调脂治疗和预防远期动粥事件的基石 针对特定的高危患者群 使他汀应用范围更广泛 ACS 老年人 糖尿病 高血压不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS TexCAPSLIPID 2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ 2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2006 SPARCL 证实了他汀在脑卒中二级预防的作用 2007 CORONA 探索CHD 脑卒中以外人群应用他汀 2009 GISSIHF 2008 JUPITER AURORA ARMYDA RECAPTURE 为ACS PCI围手术期他汀使用提供了证据 6 主要终点事件 CHD死亡 非致死性非手术相关性心梗 心脏骤停复苏 致死或非致死性卒中 主要终点事件累积发生率 时间 年 阿托伐他汀10mgLDL C降至101mg dL 2 6mmol L 阿托伐他汀80mgLDL C降至77mg dL 2 0mmol L P 0 001 0 1 2 3 4 5 6 0 0 02 0 04 0 08 0 10 0 12 0 14 RR22 0 06 LaRosaJCetal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 TNT研究 强化的大剂量阿托伐他汀治疗进一步降低稳定型CHD患者主要终点事件 7 所有心血管事件定义为CHD死亡 非致死性MI 复苏成功的心跳骤停 血管重建术 与手术相关的MI 心绞痛 致死或非致死性卒中 TIA PAD或因慢性心衰住院 AmJCardiol 2010 105 283 287 TNT CV事件再发亚组 强化阿托伐他汀治疗使CHD患者远期动粥事件风险持续降低 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 阿托伐他汀10mg更好 阿托伐他汀80mg更好 第一次事件 第二次事件 第三次事件 第四次事件 第五次事件 19 21 24 28 29 0 018 0 003 0 0004 0 0001 0 0001 P值 HR 95 CI RRR 8 入选341例稳定性CAD患者 正常左心室功能 无症状或轻度心绞痛 LDL C 115mg dl 3 0mmol L 阿托伐他汀80mg d 常规治疗n 164 随访18月 随机分组 血管成形术 常规治疗n 177 主要终点 缺血事件发生率 死亡 非致死性MI 脑血管事件 CABG 血管成形术 心绞痛住院 NEnglJMed1999 341 70 76 AVERT研究 PCIvs 阿托伐他汀强化治疗对稳定型冠心病患者预防缺血事件的作用 9 AVERT研究 阿托伐他汀组缺血事件发生率降低36 NEnglJMed1999 341 70 76 25 20 15 10 5 0 6 12 18 时间 月 阿托伐他汀80mg 血管重建术 累积事件发生率 0 P 0 048 缺血事件死亡 非致死性MI 脑血管事件 CABG 血管成形术 心绞痛住院 RR36 10 PCI是缓解慢性稳定性冠心病患者症状的有效方法之一 与药物治疗相比 总体上不能降低死亡及MI发生率 但有证据表明 在有较大范围心肌缺血的患者中PCI仍比药物治疗具有优势 规范的药物治疗仍是治疗的基础 相当一部分慢性稳定性心绞痛患者通过规范的药物治疗可避免或推迟PCI PCI指南指出 规范的药物治疗是稳定型冠心病患者治疗的基础 11 指南强调所有CHD患者都应积极他汀治疗 EuropeanHeartJournal2006 27 1341 1381 所有冠心病患者都应使用他汀治疗高危冠心病患者 心血管死亡风险 2 年 推荐大剂量他汀治疗 12 历经辉煌的15年 他汀循证之路的新探索 针对特定的高危患者群 使他汀应用范围更广泛 ACS 老年人 糖尿病 高血压不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS TexCAPSLIPID 2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ 2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2006 SPARCL 证实了他汀在脑卒中二级预防的作用 2007 CORONA 探索CHD 脑卒中以外人群应用他汀 2009 GISSIHF 2008 JUPITER AURORA ARMYDA RECAPTURE 为ACS PCI围手术期他汀使用提供了证据 2010 他汀有效改善冠心病患者心肌缺血2010 5月 欧洲心脏杂志 发表新证据 DUAAL研究 13 ECG标志物 氧需求增加 心肌梗死 因心绞痛恶化接受血运重建 ST段改变 CurrOpinCardiol21 492 502 冠脉动脉粥样硬化 斑块破裂 主要心血管终点 死亡 其他心血管终点 因心绞痛住院 生活质量 心肌缺血 氧供减少 稳定性心绞痛 稳定型冠心病的心肌缺血可逐步发展为严重的临床事件 14 DUAAL研究人群为常见的稳定型冠心病人群 EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21 2010 严谨的RCT设计 13个国家46个研究中心 随机 双盲 对照研究 311例稳定型心绞痛患者 21 80岁 严格的诊断和入选标准 必须有运动试验阳性结果 以及有记录的冠心病史 TC 200mg dL 5 2mmol L 所有女性患者必须有冠脉造影结果 因为其他检查假阳性可能性大 15 入选冠心病患者均已接受常规抗缺血治疗 EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21 2010 大多患者已接受积极的心血管药物治疗 受体阻滞剂 80 7 血管舒张剂如长效硝酸酯类 62 4 阿司匹林 81 7 患者血压控制良好 主要终点 治疗26周48小时AECG 动态心电图 监测的短暂性心肌缺血发作次数 次要终点 基线到18周AECG监测缺血发作次数的改变 基线到18周 26周自行车运动实验参数 炎症标志物 心绞痛记录 血脂水平等参数的改变 16 EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21 2010 DUAAL研究严谨的对照设计 17 10 5 0 5 0 0 0 0 0 缺血性事件次数 中位数 25 75 百分位 P 0 001 与基线相比 基线 18周 26周 DUAAL主要结果 客观依据 AECG监测结果 阿托伐他汀组比用药前显著减少缺血性事件次数 EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21 2010 18 5 平均缺血事件次数 总缺血持续时间 缺血事件消失患者比例 75 66 50 EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21 2010 阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上辅助减少短暂性心肌缺血发作 AECG监测结果 19 加用阿托伐他汀更好地改善患者生活质量 平均每周心绞痛发作次数 0 2 3 4 5 6 1 4 6 1 6 1 2 基线 18周 26周 P 0 001 与基线相比 DUAAL研究随机双盲的患者日记 主观症状 阿托伐他汀显著减少患者自述的心绞痛发作次数 EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21 2010 20 DUAAL研究评述 DUAAL研究新闻媒体报道 阿托伐他汀强效改善稳定型冠心病患者心肌缺血作用证据引起广泛关注 22 他汀改善心肌缺血新证据对稳定型冠心病患者他汀管理的新启示 强化阿托伐他汀治疗 消远虑 预防远期动粥事件 解近忧 辅助改善缺血 提高近期生活质量 有助于更好预防严重事件发生 23 SFDA2010 7 2批准了立普妥的新适应症 冠心病 或 冠心病等危症合并高胆固醇血症或混合型血脂异常 的患者 立普妥适用于 降低非致死性心肌梗死的风险降低致死性和非致死性卒中的风险降低血管重建术的风险降低因充血性心力衰竭而住院的风险降低心绞痛的风险 24 降脂外作用 抗炎 抗氧化 改善内皮 阿托伐他汀改善心肌缺血可能的作用途径 1 DUAALEditorialonline 2 Pharmacology Therapeutics127 2010 131 147 阿托伐他汀 降LDL C 稳定 逆转动脉粥样硬化斑块 改善微循环障碍 降低动脉粥样硬化事件 25 阿托伐他汀能稳定 逆转冠脉斑块 ESTABLISH 立普妥20mg 日 随访6个月 逆转冠脉斑块 GAIN 立普妥32 5mg 日 随访12个月 稳定冠脉斑块 P 0 0001 立普妥组n 24 13 1 与基线比显著逆转P 0 0001 常规治疗组n 24 与基线比显著进展P 0 0276 8 7 10 5 0 5 10 15 20 逆转 斑块体积变化百分比 进展 斑块高回声指数变化百分比 立普妥组 常规治疗组 0 10 20 30 40 50 42 10 P 0 021 n 46 n 50 SchartleM Circulation 2001 104 387 392 OkazakiS etal Circulation 2004 110 1061 1068 26 2010 7月 欧洲心脏杂志 再发评论 进一步探讨阿托伐他汀改善心肌缺血的机制 动脉粥样硬化的发生发展与血管炎症 内皮功能障碍 氧化应激有密切关系 斑块的增大或破裂导致血管堵塞从而发生缺血事件 该研究结果表明 阿托伐他汀的获益可能不仅与改善冠脉狭窄有关 还与改善微循环舒张功能 或与降低炎症反应相关 也可能是两者的共同作用 ARMYDA AVERT与DUAAL等研究均支持阿托伐他汀是通过多效性 抗炎 抗氧化和改善内皮功能 达到减少缺血事件的作用DUAAL研究结果是否适用于其他他汀类药物需要研究证实 LuigiMB etal EurHeartJ July8 2010 27 改善内皮 抗炎症 阿托伐他汀抗缺血可能的机制 28 SubodhVerma etal Circulation 2002 106 913 919 研究设计 将人隐静脉和脐静脉内皮细胞种植在MCDB 131完全培养基中 滴注不同浓度的人重组CRP 观察内皮细胞的生长 凋亡 NO的释放等 研究显示 随着CRP水平增高NO释放受抑制 29 FichtlschererS etal Circulation2000 102 1000 r 0 46P 0 001 0 1 2 3 4 5 0 20 40 60 80 CRP水平 mg dL 乙酰胆碱诱导的前臂血流 AUC 男性 N 60 稳定性心绞痛 N 26 ACS发作5天内的患者 N 34 CRP水平增高可抑制血管舒张 降低血流量 30 0 0 50 0 75 1 00 0 25 1 00 0 50 0 25 0 75 hsCRP自基线的变化 mg L 0 6 0 8 P 0 001 与基线相比 18周 26周 DUAAL研究 阿托伐他汀显著降低CRP水平 EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21 2010 31 改善内皮 抗炎症 阿托伐他汀抗缺血可能的机制 32 内皮合成NO 重要的内生舒血管代谢产物 硝酸盐 生物转化 NO Ach 剪切应力 缓激肽 NO NO L 精氨酸 NO合酶 瓜氨酸 内皮 平滑肌细胞 鸟苷酸环化酶 GTPcGMP 舒张 GiannaGiannotti UlfLandmesserHerz2007 32 568 72 33 高剂量阿托伐他汀促进内皮细胞生长 Circulation2006 114 I402 I408 正常饮食高胆固醇饮食高胆固醇 阿托伐他汀 正常饮食高胆固醇饮食高胆固醇 阿托伐他汀 内皮细胞计数 高倍视野 P 0 05vs 正常饮食 P 0 09vs 正常饮食 34 在降脂幅度相当的情况下 阿托伐他汀与依折麦布相比更显著改善血管舒张功能 Atherosclerosis2009 205 227 232 稳定型CAD患者 N 58 随机接受大剂量阿托伐他汀 80mg d 和阿托伐他汀10mg d 依折麦布10mg d治疗治疗8周后 两组的LDL C均显著降低 且两组间无差别 FMD绝对改变 10 5 0 5 阿托伐80mg 阿托伐10mg 依折麦布