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造影剂临床安全合理使用 赵志刚首都医科大学附属北京天坛医院 1 本次讲座内容 2 1 造影剂发展及分类 3 以医学成像为目的将某种特定物质引入人体内 以改变机体局部组织的影像对比度 这种被引入的物质称为 对比剂 contrastmedium 也称之为 造影剂 它是介入放射学操作中主要用于血管 体腔显影的药物 造影剂 对比剂 4 显影效果好 本身无生物活性 D 合成简单产量高 稳定性好 具有无限的水溶性 粘稠度低 C 造影成分含量高 理想 造影剂 5 首个造影剂 泛影酸 AmidotrezoicAcid 问世 1971年瑞典研发了第一个非离子型单体造影剂 甲泛葡胺 Metrizamide 第一代造影剂很快被第二代非离子型单体造影剂所取代 如碘必乐 碘海醇 70年代末 非离子型二聚体造影剂 水溶性超强 如碘曲仑 碘克沙醇 1993年 含钆类磁共振造影剂首次应用于临床 首个第一代超声造影剂Albunex应用于临床 2001年 新型二代超声造影剂声诺维应用于临床 造影剂发展历程 6 常用造影剂分类 X线和CT造影剂 碘类 钡类及CO2造影剂核磁 MRI 造影剂 静脉内使用 钆类 铁类及锰类造影剂胃肠内使用 铁类造影剂超声 US 造影剂 微泡注射剂 目前国内唯一上市的是第二代产品声诺维 SonoVue SF6 7 1 X线造影剂 碘造影剂分类 按化学特性 一 X线造影剂 8 2 X线造影剂 碘造影剂分类 按渗透压 9 3 非离子型碘造影剂的特点 碘帕醇和碘美普尔属于非离子型低渗造影剂 他们均带有5个羟基的侧链 使空间分布对称 均匀包绕了碘原子 保证了水溶 又有效屏蔽了碘的不良反应 10 二 核磁 MRI 造影剂 MRI造影剂中钆类是目前临床最常用的一类造影剂 钆喷酸 GadopenteticAicd 钆特醇 Gadoterido 11 三 超声 US 造影剂 12 SonoVue 声诺维 六氟化硫 化学结构是目前唯一在国内上市的US造影剂 其增强持续时间达3 8min 稳定性更高 安全性和耐受性良好 13 14 造影剂不良反应类型 过敏样反应 特异质反应 非过敏样反应 非特异质反应 迟发型不良反应 15 1 特异质反应 非剂量相关性小剂量如1ml或更少剂量也可诱发常见表现荨麻疹 血管性水肿 喉头水肿 支气管痉挛 严重血压下降及突然死亡等相关机制抗原抗体反应 细胞介质释放 组胺 5 羟色胺 缓激肽等 胆碱能作用 16 2 物理 化学反应 明确剂量相关性常见表现恶心 呕吐 颜面潮红 发热相关机制与造影剂渗透压 离子性及化学毒性有关 17 3 迟发型不良反应 造影剂注射后1小时至1周内出现的不良反应 常见表现以皮肤反应最常见 曾有报告的还有骨骼肌肉疼痛 发热 头痛等 多为自限性 相关机制目前不明 18 造影剂反应的高危因素 相关高危因素 过敏体质 哮喘 严重心血管病患 肾功能低下 身体状况极差 镰状细胞症 焦虑症 美国放射学委员会列举的高危因素 19 造影剂反应的分级与治疗 第一级 第二级 第三级 第四级 打喷嚏 咳嗽 皮肤发红 低热 恶心 呕吐 寒颤 潮红 搔痒 荨麻疹 眼睑肿 血压下降伴或不伴有心动过缓 呼吸困难及痉挛性咳嗽 休克 心动过速 血压骤降 支气管痉挛 喘鸣 哮喘急性发作 喉头水肿 惊厥 呼吸循环停止 停止注药 建立静脉通道 给予激素 H2受体阻断药或止吐对症处理 吸氧 快速滴注血浆代用品或林格氏液 可加用阿托品 异丙肾静注及氨茶碱 激素 按急救程序处理 面罩给氧 静注肾上腺素 每隔10 15分钟检查心功能必要时行气管插管 立即行心肺复苏术 胸外心脏按压 人工呼吸等 20 造影剂相关过敏性休克 一 过敏性休克过敏性休克致死的主要原因 呼吸 循环衰竭二 速发型特征90 在数分钟或30分钟之内三 及时有效的抢救原则 先抗休克 再抗过敏 首选肌肉注射肾上腺素 21 过敏性休克反应 心肺复苏 气道 呼吸 循环 ABC 诊断 观察急性发病危及生命的气道和 或 呼吸循环障碍常见皮肤改变 建立气道高氧气流量监测 静脉冲击治疗氧饱和度氯苯那敏心电图氢化可的松血压 肾上腺素 患者平躺抬高下肢 英国复苏委员会治疗流程 22 英国复苏委员会治疗流程 23 询问病史 应用非离子型造影剂 大量的临床实践证明 非离子型造影剂更安全 更可靠 控制用量及注射速度 严格控制造影剂用量 掌握注射速度 用量控制在能达到诊断目的即可 密切观察 注射造影剂时应密切观察患者的反应 一旦有过敏反应 立即停止注射进行抢救 避免死亡事件发生 造影反应预防措施 24 预防用药 预防用药有效性的临床证据是有限的 主要适用于发生急性过敏样反应风险高的患者 皮质类固醇须在注射造影剂前至少6小时使用 在注射造影剂前3小时或更近的时间使用 不能降低不良反应 预防治疗可降低造影剂反应的频率 但不能完全消除造影剂反应的重复发生 且重度不良事件的发生率并未降低 ACR对比剂手册第6版 2008年 25 中国 对比剂使用指南 2008年 预防用药 目前尚无确切的证据表明 预防性用药可以降低过敏反应或不良反应的发生概率 故不推荐预防性用药 不推荐预防性用药 26 由于造影剂不良反应可能与剂量无关 1ml左右剂量就足以促发严重的甚至致命的不良反应 结果阳性并不预示一定发生过敏反应 也不能预示发生反应的严重程度 而阴性结果也存在发生严重反应 包括致死反应 的可能性 鉴于预试验对由非离子型造影剂引起的过敏反应预测的准确性极低 以及预试验本身也可能导致严重过敏反应 因此不建议采用预试验来预测碘过敏反应 摘自碘克沙醇的说明书 碘造影剂是否需行预试验 27 碘造影剂是否需行预试验 1 预试验不具有预测性 其本身可能就很危险 不建议采用 ACR对比剂手册第6版 2008年 2 一般无需碘过敏试验 除非产品说明书注明特别要求 多中心研究结果显示 小剂量碘过敏试验无助于预测离子型和非离子型碘造影剂是否发生不良反应 除非产品说明书注明特别要求 对比剂使用指南 中国对比剂安全使用委员会 2008年 3 从05版药典须知中 删除了上一版的预试验内容 28 对于说明书注明进行过敏试验 有高危因素的老年人 幼儿 患支气管哮喘 心脏或肝肾功能不全 甲状腺功能亢进等疾病者 或病人血清肌酐超过3mg dl时需慎用 对于有碘过敏史者 虽非绝对禁忌证 但注射时需非常谨慎 为保险起见 通常按绝对禁忌证处理 一般病人做完造影后宜观察30min 因偶有过敏反应延迟发生者 碘造影剂是否需行预试验 29 造影剂诱发肾病 CIN Contrast InducedNephropathy 对比剂肾病是指排除其他原因的情况下 血管内途径应用对比剂后3d内肾功能与应用对比剂前相比明显降低 判断标准为血清肌酐升高至少44 mol 或超过基础值25 以上 CIN是目前医源性急性肾功能衰竭第三位病因 30 造影剂肾病 三个必要条件 肾功能急性恶化与造影剂使用有时间关联性排除其它致病因素 动脉粥样栓塞 局部缺血 其它肾毒性药物等 31 造影剂肾病高危因素 肾功能不全糖尿病肾病 血容量不足 合并使用肾毒性药物 非甾体类或ACEI类药物 低蛋白血症 低血红蛋白血症 心力衰竭 高龄 年龄 70岁 低钾血症 副球蛋白血症 32 研究发现 造影剂的剂量与肾功能损害的程度相关 当造影剂量30ml时 急性CIN发生率为79 造影剂每增加5ml CIN的危险就增加65 造影剂剂量是CIN的独立危险因素 33 CIN的发生机制目前尚未完全阐明 相关因素包括增加腺苷 内皮素 自由基诱发血管收缩和使NO浓度降低 前列环素诱发的血管扩张作用减弱 这些原因使肾脏外髓质深部缺血 而此部位正是高氧耗和血供区域 此外 造影剂本身对肾小管细胞亦有真接毒性 引起空泡化 间质炎症线粒体功能改变及凋亡 但特异性反应未参与CIN的病理作用 Circulation2006 113 1799 1806 造影剂肾病机制 34 造影剂肾病预后 CIN是使用碘造影剂的一个严重的并发症 导致相当的患者发生医院获得性肾功能衰竭 CIN使患者住院时间延长 死亡风险增高5 5倍 大量的临床试验证据表明 与静脉内应用造影剂相比较 动脉内应用造影剂发生CIN的风险更高 35 高危因素患者CIN预防 避免使用高渗对比剂及离子型对比剂或考虑不需要使用碘造影剂的其它影像学方法 两次使用碘造影剂的间隔至少要72小时以上 如果可能 在使用碘造影剂前后24小时停用肾毒性药物 氨基糖甙类 两性霉素B 环胞霉素A 他克莫司 顺铂等 避免使用甘露醇和利尿剂 尤其是髓袢利尿剂 36 给病人水化 增容体液 水化具有保护作用 任何水化方式都强于不做水化静脉水化方式优于口服方式增强检查前60 120分钟至少IV给予500mL5 的葡萄糖溶液 而且在检查后保持IV给予至少500mL等渗生理盐水 37 CIN的防治 补液治疗 抗氧化剂 血管扩张剂 CCB与其他药物 血液透析或血液滤过 碘造影剂患者的处理程序 38 造影剂肾病的防治 水化是目前使用最多 被广泛用于有效减少CIN发生的方法 推荐用法 从造影前12h至造影后12h 用生理盐水以1 0ml kg h 的滴速静脉点滴 保持尿量75 125ml h 对心功能不全的患者要注意补液速度 以免加重心力衰竭 门诊患者术前口服补液 造影后补液6h 也可取得良好效果 在有限的数据中 建议改良为补充碳酸氢钠可能对高危患者有效 39 造影剂肾病的防治 相关药物 关于防治CIN的具体药物 到目前为止还没有找到一种理想的药物 茶碱 氨茶碱 他汀类药物 维生素C和前列腺素E1可能降低CIN患病风险血液透析 将碘造影剂从人体内排出的有效方法 但造影剂一旦通过肾脏 血液透析作用有限 围造影期行血液超滤可有效预防CIN 但高额费用和创伤性都限制其应用 40 造影剂肾病的防治 由美国学者Kelly等进行的大规模荟萃分析显示 N 乙酰半胱氨酸 NAC 可降低CIN的发生风险 其肾脏保护作用优于单独补液疗法 NAC安全性高 易获取而且价格低廉 故NAC与适当水化相结合 有可能成为防治CIN的标准治疗方案 Circulation2007 115 10 1211 41 钆类造影剂的安全性 42 NSF病变多首先累及皮肤 常始发于踝关节至大腿之间 一般呈对称性分布 并能扩展至躯干 皮肤首先发红或发黑 而后皮肤增厚发硬 表皮呈桔黄色条形纤维状 失去弹性 皮肤增厚限制关节的弯曲和伸展 导致挛缩变形 患者常感到患部烧灼 瘙痒或剧烈刺痛 病变严重者常可累及多部位组织器官 导致行动障碍 呼吸抑制或死亡 肾源性系统纤维化 NephrogenicSystemicFibrosis NSF 43 NEnglJMed2007 357 e2 钆造影剂致肾源性系统纤维化 44 2007年5月 FDA发出通知 要求生产用于MRI的含钆造影剂 GBCAs 的企业修改说明书 增加警示语和黑框警告 禁止用于严重肾功能不全患者 GFR 30ml min 1 73m2 和待接受或正在接受肝移植的患者 因可致肾源性系统性纤维化病 NSF 肾源性纤维化皮肤病 NFD 新生儿 1岁以下小儿 孕妇 哺乳期妇女慎用 自2006年3月29日报告第1例至今 全球已约有260例报告 在严重肾病患者的发生率约3 4 3 FDA公告 45 钆双胺 GdDTPA BMA或欧乃影 钆喷酸葡胺 GdDTPA或马根维显 钆特醇 GdHP DO3A或ProHance 46 47 含钆造影剂为三价钆离子螯合物 静脉入血后以原形从肾小球滤过排出体外 肾功能正常时其半衰期约为2h 但肾功能不全患者其半衰期可延长数十倍 体内大量堆积的三价钆离子可从鳌合物中通过机体内离子的金属转移作用释放出来 游离的钆离子能与体内阴离子如磷酸盐等结合而沉积于皮肤 肌肉和脏器 诱发炎性 免疫反应 增加TGF 表达 导致皮肤和受累脏器大量纤维化组织形成 从而导致NSF发生 NSF发生可能机制 NSF预防 依据风险利益评估考虑选择不需要使用钆类造影剂的其它影像学方法 如果GFR小于30mL min的病人必须使用钆类造影剂时 使用能获得诊断的最低剂量 使用钆造影剂后进行透析 只适用于GFR小于15mL min的病人 48 超声造影剂的安全性 声诺维的不良反应轻微 短暂且可以自行恢复并无遗留效应其最常见的不良反应是头痛 恶心及注射部位反应上市5年来 使用声诺维的患者中报道的过敏或过敏样反应发生率为1 10000 49 常用造影剂的安全性比较 50 51 造影剂外渗危害 高渗造影剂渗入皮下组织时 可造成局部红肿 疼痛 影响局部血液循环 导致局部组织缺血缺氧 严重者可致皮肤溃疡甚至坏死 给病人带来极大痛苦和心理压力 52 造影剂外渗预防 类型 多数损伤为轻度 重度损伤包括皮肤溃疡 软组织坏死和间隔综合征 预防措施 使用大小合适的塑料套管针 考虑注射时的流速 选择适当的静脉穿刺注射造影剂前先注射生理盐水测试使用非离子含碘造影剂 摘自ESUR对比剂手册第6版 2007年 53 造影剂外渗处理 轻度外渗 多数损伤轻微 无需处理 疼痛明显者可局部给予普通冷湿敷中 重度外渗 抬高患肢 促进血液回流 早期使用50 硫酸镁保湿冷敷 24h后改硫酸镁保湿热敷 或用黏多糖软膏等外敷 或用0 05 的地塞米松局部湿敷 外渗严重者 在外用药物同时可口服地塞米松5mg 次 tid 连用2 3d 一般2 3天便可消退 54 55 碘造影剂临床安全使用 一般无需碘过敏试验 除非产品说明书注明特别要求患者注射造影剂后需留观30min才能离开检查室尽量避免短时间内重复使用诊断剂量的碘对比剂 如果确有必要重复使用 建议2次碘对比剂重复使用间隔时间 7d 建议患者在使用碘对比剂前4h至使用后24h内给予水化 补液量最大100ml h 补液方式可以采用口服 也可以静脉途径 56 具