新药(药物)质量标准研究(网上最全包括中药-化药-生物三大类)PPT课件.ppt

第三章新药的质量研究 药品注册管理办法 第一百三十六条 国家药品标准 是指国家食品药品监督管理局颁布的 中华人民共和国药典 药品注册标准和其他药品标准 其内容包括质量指标 检验方法以及生产工艺等技术要求 药品注册标准 是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准 生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准 药品注册标准不得低于药典的规定 1 药品质量标准是国家对药品质量 规格及检验方法所作的技术规定 是药品生产 供应 使用 检验和药政管理部门共同遵循的法定依据 制定药品标准的目的和意义 2 第一节新药质量标准一般格式 一 中药天然药物质量标准范例 3 4 5 6 7 第一节新药质量标准一般格式 二 化学药质量标准范例 8 9 第一节新药质量标准一般格式 三 生物制品制造检定规范范例 10 11 第二节新药质量标准的研究 一 中药天然药物质量标准研究二 化学药物质量标准研究三 生物制品质量控制研究 12 第二节新药质量标准的研究 一 中药天然药物质量标准研究 分为药材和制剂两部分 13 质量标准的分类 法定标准1 国家标准 包括 中华人民共和国药典 和 中华人民共和国卫生部药品标准 国家标准的要求 具有国内的先进水平 真正具有可控性 2 地方标准 省市自治区药品标准 新药经批准后 其质量标准为试行标准 批准为试生产的新药 其标准试行期为3年 其他新药的标准试行期为2年 试行期过后 就能转为部颁标准 14 企业标准 特点 内控标准 方法不够成熟 能达到某种质控作用 高于法定标准要求 项目比国家标准多 限度比国家标准高 15 质量标准的特性 1 权威性 2 科学性 3 进展性 16 质量标准制定前提 安全 有效 是药品所以成立的大前提 而制定标准则有以下三个先决条件 1 处方固定在制定质量标准之前 必须要求处方固定 确实无误 毫无保留 才可以进行质量标准的研究和实验设计 2 原料 药材 饮片 稳定药材除药用部位 产地 采收加工和加工涉及质量优劣外 重要的是药材的真伪与地区习惯用药品种的鉴别与应用 3 制备工艺稳定 17 质量标准内容 一 药材质量标准内容一般按干品规定 如需鲜品 需另外规定鲜品标准 如芦根 牡荆叶 葱白等 第一节质量标准研究1 名称名称 汉语拼音 药材拉丁学名 2 来源包括原植 动 物的科名 植 动 物的中文名 拉丁学名 药用部位 采收季节和产地加工等 矿物药包括该矿物的类 族 矿石名或岩石名 主要成分及产地加工 3 性状 包括药材的形态 大小 色泽 表面 质地 断面 气味等特征 18 4 鉴别 1 经验鉴别 2 显微鉴别 3 一般理化鉴别 包括呈色反应 沉淀反应 荧光反应等 4 色谱鉴别 主要包括薄层色谱 气相色谱 液相色谱等方法 5 光谱鉴别 目前使用较多的紫外光谱法和红外光谱法 少数使用核磁共振法和质谱法 19 5 检查 杂质水份灰分酸不溶性灰分重金属砷盐农药残留量有关的毒性成分浸出物测定 应按药典规定的方法进行检查 20 6 含量测定 测定指标的选择 药材新药一至五类 均要求进行含量测定项目的研究 有效成分清楚的可进行针对性定量 大类成分清楚的 可对总成分如总黄酮 总皂甙 总生物碱进行测定 含挥发油成分的 可测定挥发油的含量 对成分不清楚 而在目前状况难以阐明的 可测定浸出物的含量 如醚浸出物的含量 醇浸出物的含量 水浸出物的含量等 21 测定方法选择 目前常用的有 容量法重量法分光光度法薄层层析 分光光度法薄层扫描法气相色谱法高效液相色谱法高效毛细管电泳 22 方法学考察 提取 分离 纯化条件的选定 测定条件的选定 检测波长 色谱条件等线性关系 稳定性试验 精密度试验 重现性试验 回收率试验 代表性样品的测定 临床三批 生产10批 23 含量限 幅 度的制定 根据传统鉴别经验 结合十批以上不同产地或来源样品的测定结果 确定含量的限度 24 7 功能主治 包括性味与归经 功能与主治等项目 8 用法 用量 一般不注明用法 均为水煎汤剂的用量 有特殊用法的 应加以说明 如用法 用量不同 应先写内服的用法 用量 后写外用的用法 用量 用分号分开 9 注意事项 包括各种禁忌 孕妇 儿童及其他疾患和体质的禁忌 饮食的禁忌等 10 炮制 按 中药炮制手册 进行炮制和阐述 11 贮藏 25 二 制剂质量标准内容 1 原料药 药材 的质量标准及起草说明原料药 药材 在国家标准或省 市 自治区标准有收载者 应写明其基源 药用部位 主要产地及符合何种标准等 省级标准还需附该药材的第2 10 11项资料 标准复印件或省级药品监督管理部门批准件 复印件 如在成药中进行含量测定的药味 应在原料药的质量标准中收载对应的含量测定方法和含量限度 如无前述各级标准的 应提供第2 4 5 6 10 13 15 16 20项资料 随制剂同时申报 26 2 成品的质量标准及起草说明 1 名称 汉语拼音 拉丁名 2 处方 成方制剂应列处方 保密品种不列处方 只列出处方中主要药味和简单的制法 处方中各药名 应以国家标准为准 无国标有地标的 以地标为准 处方各药按君臣佐使顺序写 处方中药材未注明炮制要求的 均指干品 但剧毒药 必须加生字 如生草乌 生半夏等 炮制品在药材名后括号内加制法 处方中药量一般固体制剂以1000片 袋计 液体制剂按1000ml计 27 3 制法 按资料四的制备工艺进行简要描述 4 性状 制剂的性状指成品的颜色 形状 形态 气味等 片剂 丸剂如有包衣的还应描述除去包衣后片芯的颜色及气味 硬胶囊剂应写明除去胶囊后内容物的性状 28 5 鉴别 鉴别对象的选择 成药一般药味多 不可能逐一鉴别 应选择君药或臣药进行鉴别 对药味多 如20 30味 可分别选出君 臣 佐 使各类代表之一 设计鉴别试验 毒剧药必须进行鉴别和限量检查 贵重药 必须进行鉴别 鉴别方法 显微鉴别 以原粉入药的药味可采用显微鉴别 一般理化鉴别 包括呈色反应 沉淀反应 荧光反应等 色谱鉴别 主要包括薄层色谱 气相色谱 液相色谱等方法 以薄层色谱鉴别使用较多 注意 要求有阴性和阳性对照 标准品或标准药材 光谱法 包括紫外 红外 核磁共振 质谱等光谱方法 29 6 检查 质量参数类型 主要指专定的检查要求 如大黄中检查土大黄素 川乌 草乌检查乌头碱的限度等 制剂剂型要求的类型 各种制剂都有要求 应按国家药典规定进行检查 控制污染型 重金属 砷盐等 浸出物测定 30 7 含量测定 测定项目的选择 一般要求对君药中有效成分或指标性成分 某类有效部位进行含量测定 如因目前的研究基础或技术限制 君药不能进行含量测定 可选择臣药进行含量测定 但必须有详细的研究资料 说明理由 剧毒药材要有限量测定 测定方法 根据测定成分的性质 采用容量法 重量法 分光光度法 薄层扫描法 气相色谱法 高效液相色谱法等方法 31 方法学考察 a 提取 纯化方法考察 b 检测波长的选择 c 测定条件选定 应考察制剂 药材 阴性对照的测定结果 药材和制剂所测成分的分离度要达到药典的要求 阴性应无干扰 d 标准品纯度考察 应进行进样量或点样量10 g以上进行考察 其纯度达到98 以上 附纯度考察图谱 e 标准曲线制作 应考察线性关系 是否通过原点 线性范围 相关系数等 f 稳定性试验 一般考察36小时 32 g 精密度试验 取同一样品 连续测定五次 相对标准偏差RSD 不得大于3 h 重复性试验 同一批号样品 按样品测定方法操作 测定五份 相对标准偏差RSD 不得大于3 i 加样回收试验 一般回收率要求在95 105 操作复杂的特殊样品要求在90 110 j 含量限幅度的制定 申报临床 必须根据原料来源不同的三批以上样品测定结果 确定含量范围 申报生产 必须累积十批以上样品的数据 33 k 药材含量与提取率考察 根据不同产地 不同来源药材的含量测定结果 确定药材中有效成分或指标性成分的含量范围 根据药材含量和成品含量 计算提取率 一般要求提取率在60 以上 对于提取 纯化工艺复杂的产品 要求提取率在50 以上 34 8 申报资料的书写格式 原料 药材 的质量标准及起草说明 成品的质量标准及起草说明成品的质量标准 名称 处方 制法 性状 鉴别 35 检查 含量测定 功能与主治 用法与用量 注意 规格 贮藏 起草说明 36 二 化学药物质量标准研究 37 中华人民共和国药品管理法 1984年9月20日通过 由中华人民共和国第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议于2001年2月28日修订通过 2001年12月1日起施行 第三十二条规定 药品必须符合国家药品标准 国家药品标准 国务院药品监督管理部门颁布的 中华人民共和国药典 和药品标准为国家药品标准 38 中国药品生物制品检定所地方药品检验所 国家药典委员会 国家食品药品监督管理局 分别负责国家药品标准的起草与复核 审定 发布 药品标准首先由研制 生产单位研究起草 报送药品监督管理部门修订 制订 药品质量标准制订的机构和有关部门 药品监督管理部门 39 一 药品质量标准的主要内容 1 名称正文品种收载的中文药品名称系按照 中国药品通用名称 推荐的名称及其命名原则命名 药典收载的中文药品名称均为法定名称 1 药品名称应科学 明确 简短 一般以2 4个字为宜 同类药物应尽量用已确定的词干命名 使之体现系统性 药品名称经国家食品药品监督管理局批准 即为法定药品名称 通用名称 2 避免名称避免采用可能给患者以暗示的有关药理学 治疗学或病理学的药品名称 2 40 3 外文名 拉丁名或英文名 英文名除另有规定外 均采用世界卫生组织编订国际非专利药名 InternationalNonproprietaryNamesforPharmaceuticalSubstances 简称INN 以便国际交流 4 中文名尽量与外文名相对应即音对应 意对应或音意对应 一般以音对应为主 中文正式品名 应先查阅国家药典委员会编订的 药品通用名称 中列出的一些药物基团的通用词干 如已收载 应采用 如未收载 则再按要求制定 5 化学名根据IUPAC有机化学命名原则有机药物化学名称应根据中国化学会编撰的 有机化学命名原则 命名 母体的选定应与美国 化学文摘 ChemicalAbstract 系统一致 41 6 天然药物提取物其外文名根据其植物来源命名者 中文名可结合其植物属种名命名 如 Artemisininum青蒿素 外文名不结合植物来源命名者 中文名可采用音译 如Morphinum吗啡 盐类药品 酯类药品 季铵类药品 放射性药品等等均有规定 7 药物商品名药物可以有专用商品名 商品名不得作为药品通用名称 42 2 性状 性状项下记载药品的外观 臭 味 溶解度以及物理常数等 药品的性状是药品质量的重要表征之一 1 外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定 臭应是指药品本身所固有的 不应包括混有残留溶剂或异臭杂质所带入的异臭 遇有对药品的晶型 细度或溶液的颜色需作严格控制时 应在检查项下另作具体规定 2 溶解度是药品的一种物理性质 43 3 物理常数包括相对密度 馏程 熔点 凝点 比旋度 折光率 黏度 吸收系数 碘值 皂化值和酸值等 测定结果不仅对药品具有鉴别意义 也反映药品的纯度 是评价药品质量的主要指标之一 理化常数应该严格按照规定的方法 要求 注意事项进行测定 质量标准中采用哪些常数控制质量 则根据不同药品的具体情况选定 44 e g 吸收系数的测定方法 仪器校正选用5台不同型号的分光光度计 参照中国药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定方法进行全面校正 溶剂检查测定供试对照品前 应先检查所用的溶剂 在待测物所用的波长附近不得有干扰吸收峰 最大吸收波长的校对以配置供试溶液的同批溶剂为空白 在规定的吸收峰波长 1 2 nm处 再测试几个点的吸收度 以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确 并以吸收度最大的波长作为测定波长 物质对光的选择性吸收 及其在最大吸收波长处的吸收系数 药典标准中用百分吸收系数表示 溶液浓度为1 g ml 光路长度为1cm时的吸收度 45 可编辑 对吸收池及供试品溶液的要求 吸收池应于临用前配对 供试品如系不稳定的品种 可用未经干燥的原供试品测定 然后再另取样测定干燥失重后扣除 样品溶液应先配成吸收度在0 6 0 8之间进行测定 然后用同批溶剂将溶液稀释一倍 再测定其吸收度 样品应同时配置二份 并注明测定时的温度 同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过1 之后对各台仪器测得的平均值进行统计 其相对标准差不得超过1 5 以平均值确定为该品种的吸收系数 46 3 鉴别 鉴别项下规定的试验方法 仅适用于鉴别药品的真伪 对于原料药 还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认 1 常用鉴别方法的特点化学法操作简便 快速 实验成本低 应用广 但专属性比仪器分析法差 紫外光谱主要是有机药物的共轭系统产生的光谱 它可提供 max min K min max 及等参数 红外光谱是分子的振动 转动光谱 分子中每个基团一般都有相应的吸收峰 且特征性强 操作简便 实验成本低等优点 色谱法利用色谱保留进行定性 专属性强 47 2 鉴别法选用的基本原则方法要有一定的专属性 灵敏性 且便于推广 化学法与仪器法相结合 每种药品一般选用2 4种方法进行鉴别试验 相互取长补短 尽可能采用药典中收载的方法 原料药一般直接进行鉴别 制剂中药物成分通常分离处理后鉴别 不受干扰时也可直接鉴别 48 示例一琥乙红霉素的鉴别 C43H75NO1686241342 53 4 3R 4S 5S 6R 7R 9R 11R 12R 13S 14R 4 2 6 dideoxy 3 C methyl 3 O methyl a L ribo hexopyranosyl oxy 14 ethyl 7 12 13 trihydroxy 3 5 7 9 11 13 hexamethyl 6 3 4 6 trideoxy 3 dimethylamino 2 O 3 ethoxycarbonyl propionyl b D xylo hexopyranosyl oxy oxacyclotetradecane 2 10 dione 49 鉴别 1 取本品约5mg 加盐酸羟胺的饱和甲醇溶液与氢氧化钠的饱和甲醇溶液各3 5滴 在水浴上加热发生气泡 放冷 加盐酸溶液 4 5 100 使成酸性 加三氯化铁试液0 5ml 溶液显紫红色 2 取本品与琥乙红霉素标准品 分别加丙酮制成每1ml中各含4mg的溶液 照有关物质项下色谱法试验 吸取上述两种溶液各10 l 分别点于同一薄层板上 供试品所显主斑点的颜色和位置应与标准品的主斑点相同 3 本品的红外光吸收图谱应与琥乙红霉素标准品的图谱一致 如发现在1260cm 1处的吸收峰与标准品的图谱不一致时 可取本品适量 溶于无水乙醇中 在水浴上蒸干 置五氧化二磷干燥器中减压干燥后测定 50 有关物质项下色谱法 有关物质取本品 加丙酮制成每1ml中含4mg的溶液 1 取红霉素标准品 加丙酮制成每1ml中含0 2mg的溶液 2 照薄层色谱法 附录 B 试验 吸取上述两种溶液各10 l 分别点于同一硅胶G薄层板上 以氯仿 乙醇 15 醋酸铵溶液 85 15 1 为展开剂 临用时用氨溶液调节pH值至7 0 展开后 在空气中干燥 喷以显色液 取对甲氧基苯甲醛0 5ml 加冰醋酸10ml 甲醇85ml 硫酸5ml 混合 即得 置110 加热至出现斑点 溶液 1 所显斑点的颜色与溶液 2 所显相应的斑点颜色比较 不得更深 51 示例二琥乙红霉素片的鉴别 鉴别 1 取本品的细粉适量 约相当于琥乙红霉素5mg 照琥乙红霉素项下的鉴别 1 项试验 显相同的反应 2 取本品的细粉适量 加丙酮制成每1ml中含琥乙红霉素4mg的溶液 滤过 取滤液作为供试品溶液 照琥乙红霉素项下的鉴别 2 项试验 显相同的结果 52 4 检查 检查项下包括有效性 均一性 纯度要求与安全性四个方面 对于规定中的各种杂质检查项目 系指该药品在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质 改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目 供直接分装成注射用无菌粉末的原料药 应按照其制剂项下的要求 进行澄明度及其他项目的检查 并应符合规定 各类制剂 除另有规定外 均应符合各制剂通则项下有关的各项规定 其装量除附录已作规定外 按最低装量检查法检查 应符合规定 53 杂质检查方法的基本要求对杂质检查的基本要求是 专属性 灵敏性 试验条件的最佳化 对于色谱法 还要研究其分离能力 比如 用该药加中间体的混合物 成品用强酸 强碱 光照 加热进行处理 然后 在既定的色谱条件下进行点样 分离 以考察色谱法的可靠性 54 确定杂质检查限度的基本原则从安全有效的角度出发 合理制订杂质限度 杂质限度的确定很重要 标准太低不行影响安全性 标准太高也不一定必要 且生产上难以达到也不行 应综合考虑确定一个比较合理的限度标准 55 1 选择含量测定法的基本原则 化学原料药 西药 的含量测定应首选容量分析法 滴定终点的确定 应用适宜的电化学方法确定等当点的变色域 例如酸碱滴定可用电位滴定法 如果无合适的容量分析法可选用时 可考虑用紫外分光光度法或色谱方法 5 含量测定含量测定项下规定的试验方法 用于测定原料及制剂中有效成分的含量 一般可采用化学 仪器或生物测定方法 56 制剂的含量测定应首选色谱法 在色谱法中采用率最高的是HPLC法 而GC法 TLC法则应用较少 当辅料不干扰测定时 也可选用UV法 对于复方制剂常用HPLC法 对于酶类药品应首选酶分析法抗生素药品应首选HPLC法及微生物法 放射性药品应首选放射性测定法等等 57 在上述方法均不适合时 可考虑使用计算分光光度法 例如VitA的含量测定即采用了三点校正法 使用该法时 对样品的预处理及允许使用该法的条件都作了规定 在严格控制诸项条件的情况下 方可保证测定的准确度及精密度 对于新药的研制 其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定 然而 有些药品则没有合适的含量测定法 如疫苗类 血液制品类等 对于这类药品 应参照 中国生物制品规程 的有关规定进行检定及试验 58 2 含量限度的确定含量限度的制订一般可依据下列三种情况来综合考虑 根据不同的剂型例如维生素B1 口服用的含量标准不得少于98 5 供注射用的不得少于99 0 片剂的含量应为标示量的90 0 110 0 注射液的含量应为标示量的93 0 107 0 不同品种的相同剂型的药物 其含量限度也是不同的 59 根据生产的实际水平由植物中提取得到的原料药 因原料中含有多种成分 药品的纯度要由提取分离水平而定 故含量限度也应根据生产的实际水平而定 如硫酸长春新碱因开始生产时不易提纯 故原料药规定含量为不得低于92 中国药典 1990年版 根据近几年的实际生产水平 改为95 0 105 0 其供注射用的本品订为标示量的90 0 110 0 而盐酸罂粟碱因从原料中提取的方法已经成熟和稳定 故含量标准订为不得少于99 0 片剂订为标示量的93 0 107 0 其注射液订为标示量的95 0 105 0 基因工程药物生白能 粉针 订为标示量的85 0 110 0 60 根据主药含量的多少主药含量高的制剂中所含辅料很少 药典规定的片重差异较小 故含量限度的规定较严 主药含量低的制剂 因含有大量辅料 主药重量的比值可低至10 4 主药较难完全均匀分布 且因片剂重量小 片重差异较大 含量限度的规定应该较宽 以片剂为例 药典中收载的片剂 其主药含量最小的为5 g 炔雌醇片 最大的为0 5g 乙酰水杨酸片 两者相差达10万倍 一般含量限度 主药含量较大 为标示量的95 0 105 0 主药含量居中 含1 30mg 为标示量的93 0 107 主药含量小 含5 750 g 为标示量的90 110 或者80 120 61 总之质量与限度 标准太低 药品质量无法保证 标准太高 生产上难以达到 没有必要 应本着既能保证药品质量 又能实现经济生产的原则 合理地确定 62 药品质量无法保证 标准太低 生产上难以达到 没有必要 标准太高 总之质量与限度 应本着既能保证药品质量 又能实现经济生产的原则 合理地确定 63 6 贮藏药品的贮藏条件需要通过药品稳定性试验来确定 例如 是否需要避光 是否需要低温贮藏等 药品在一定条件下贮藏 多长时间仍有效 即有效期的确定 64 马来酸替加色罗的质量标准 草案 马来酸替加色罗MalaisuanTijiaseluo TegaserodMaleate C16H23N5O C4H4O4417 46 第三节 药品质量标准研究应用示例 3 65 本品为N 正戊基 N 5 甲氧基吲哚 3 亚甲基胺基 胍 按无水物计算 含C20H15N3O6不得少于98 5 性状 本品为淡黄色结晶性粉末 无臭味本品在二甲亚砜中易溶 在甲醇 丙酮中微溶 在水 二氯甲烷 乙酸乙酯中不溶 熔点本品的熔点 中国药典 2000年版二部附录VIIIQ三 为189 191 鉴别 1 取本品约2mg置试管中 加甲醇2ml使溶解 加水2ml 混匀 加入高锰酸钾溶液1滴 稍振摇 即可见到 溶液呈黄棕色 将此样品溶液置40 水浴中加热5分钟 可见到有棕色沉淀产生 66 2 取本品约2mg置试管中 加甲醇2ml使溶解 加水2ml 混匀 加入硫酸铜铵试液2滴 振摇 即可见到样品溶液由蓝色变为黄绿色 且溶液混浊 静置后 可见大量土黄色絮状沉淀 3 本品红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致 检查 氯化物取本品1 0g 加水100ml 加热煮沸 放冷 加水至100ml 摇匀 滤过 取滤液 依法检查 中国药典 2000年版二部附录VIIIA 与标准氯化钠溶液5 0ml制成的对照液比较 不得更浓 0 02 67 有关物质照高效液相色谱法 中国药典 2000年版二部附录VD 测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 乙腈 1 十二烷基硫酸钠 含0 95 冰醋酸 缓冲溶液 56 44 为流动相 检测波长为314nm 理论板数按马来酸替加色罗峰计算应不低于5000 主成分峰与杂质峰的分离度应 1 5 测定法取本品适量 加甲醇溶解 并稀释至每1ml中含2mg的溶液 精密量取适量 加甲醇稀释制成每1ml中含10 g的溶液 进样前均以流动相稀释至每1ml中分别含0 2mg和1 g的溶液 分别作为供试品溶液及对照溶液 取上述溶液各20 l注入液相色谱仪 记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍 供试品溶液色谱图上各杂质峰面积的和不得大于对照溶液色谱图的主峰面积 0 5 68 干燥失重取本品0 5g 在105 干燥至恒重 减失重量不得过1 0 中国药典 2000年版二部附录VIIIL 炽灼残渣取本品0 5g 依法检查 中国药典 2000年版二部附录VIIIN 遗留残渣不得过0 1 重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣 依法检查 中国药典 2000年版二部附录VIIIH第二法 含重金属不超过百万分之二十 砷盐取本品0 5g 加氢氧化钙1g 混合 加水少量 搅拌均匀 加热干燥后 先用小火烧灼使炭化 再在500 600 炽灼使完全灰化 放冷 加水23ml与盐酸5ml 依法检查 中国药典2000版二部附录VIIIJ第一法 与标准砷溶液1 0ml所得砷斑比较 不得更深 百万分之二 69 含量测定 取本品约0 225g 精密称定 加二甲亚砜7ml 振摇使溶解 加冰醋酸21ml 照电位滴定法 中国药典 2000版二部附录 A 用高氯酸滴定液 0 1mol L 滴定 并将滴定的结果用空白实验校正 即得 每1ml高氯酸滴定液 0 1mol L 相当于41 746mg的C16H23N5O C4H4O4 类别 胃肠道用药 贮藏 密封保存 制剂 马来酸替加色罗片 70 马来酸替加色罗片本品含马来酸替加色罗 C16H23N5O C4H4O4 应为标示量的90 0 110 0 性状 本品为白色或类白色片 鉴别 1 取本品研磨的细粉适量 约相当于马来酸替加色罗10mg 置试管中 加甲醇10ml 混匀 超声提取30分钟 滤过 取续滤液2ml 加水2ml 混匀 加入硫酸铜铵溶液2滴 振摇 即可见到样品溶液由蓝色变为黄绿色 且溶液混浊 静置后 可见大量土黄色絮状沉淀 71 2 将马来酸替加色罗片研成细粉 加甲醇 制成每1ml中约含0 01mg药物的溶液 超声提取30分钟 滤过 滤液照分光光度法 中国药典 2000年版二部附录IVA 测定 在200nm 400nm波长范围内进行扫描 在314nm 1nm的波长处有最大吸收 3 在溶出度测定项下记录的高效液相色谱图中 供试品峰的保留时间与马来酸替加色罗对照品峰的保留时间一致 72 检查 1 含量均匀度照分光光度法 中国药典 2000年版二部附录IVA 测定 测定法取本品1片 置50ml容量瓶中 加入甲醇后 振摇5min 超声30min 使药物完全溶解 冷却后用甲醇定容 摇匀 用干燥滤纸过滤 弃初滤液 精密量取续滤液0 6ml 置10ml容量瓶中 用甲醇稀释定容 摇匀 作为供试品溶液 精密称取马来酸替加色罗对照品10mg 置于100ml容量瓶中 用甲醇溶解定容 摇匀 精密量取1 0ml置于10ml容量瓶中 用甲醇稀释定容 摇匀 作为对照品溶液 取上述供试品和对照品溶液依法在314nm的波长处测定吸收度 并计算每片的含量 应符合规定 附录 E 73 2 溶出度照高效液相色谱法 附录 D 测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 乙腈 1 十二烷基硫酸钠 含0 95 冰醋酸 缓冲溶液 56 44 为流动相 检测波长为314nm 理论塔板数按马来酸替加色罗计算应不低于5000 测定法取本品 照溶出度测定法 附录 C第二法 以每100ml含0 3g十二烷基硫酸钠的水溶液为溶剂 转速为每分钟75转 依法操作 经45分钟时 取溶液用干燥滤纸滤过 精密量取续滤液0 2ml 加入0 2ml流动相稀释混匀 取稀释液20 l注入液相色谱仪 记录色谱图 另取马来酸替加色罗对照品适量 精密称定 用甲醇溶解 并用溶出溶剂定量稀释制成每1ml中约含9 g的溶液 精密量取此溶液0 2ml 加入0 2ml流动相稀释混匀 同法测定 按外标法以峰面积计算每片的溶出量 限度为标示量的70 应符合规定 74 3 其他应符合片剂项下有关的各项规定 附录 A 含量测定 照分光光度法 中国药典 2000年版二部附录IVA 测定 测定法取本品10片 精密称定 研细 精密称取适量 约相当于马来酸替加色罗25mg 置100ml量瓶中 加甲醇适量 超声30min 使马来酸替加色罗溶解 冷却 加甲醇至刻度 摇匀 滤过 取续滤液1ml置25ml量瓶中 加甲醇至刻度 摇匀 取此溶液在314nm波长处测定吸收度 另取马来酸替加色罗对照品适量 精密称定 用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0 01mg的溶液 同法测定 计算 即得 类别 同马来酸替加色罗 规格 6mg 以替加色罗碱计 贮藏 密封保存 75 起草说明的原则1 原料药质量标准的起草说明应包括下列内容 概况 说明本品的临床用途 我国投产历史 有关工艺改革及重大科研成就 国外药典收载情况 目前国内生产情况和质量水平 生产工艺 用化学反应式表明合成的路线 或用简明的工艺流程表示 要说明成品的精制方法及可能引入成品中的杂质 如国内生产采用有不同的工艺路线或精制方法 应分别列出 并尽可能注明生产厂家 标准制定的意见或理由 按标准内容依次说明 包括产品质量的具体数据或生产厂检验结果的统计 对鉴别 检查和含量测定方法 除已载入药典附录以外 要根据现有资料 引用文献 说明其原理 特别是操作中的注意事项应加以说明 与国外药典及原标准进行对比 并对本标准的水平进行评价 列出主要的参考文献 76 2 新增制剂标准的起草说明还应包括 处方 列出附加剂的品名和用量 如国内生产有多种处方时 应尽可能分别列出 注明生产厂 并进行比较 制法 列出简要的制备方法 标准制定的意见和理由 除了与新增原料药要求相同外 还应有对制剂的稳定性考察材料并提出有效期建议的说明 77 马来酸替加色罗质量标准 草案 起草说明1 命名根据替加色罗结构 将母体定为胍 根据新药命名的指导原则 将本品中文名译为N 正戊基 N 5 甲氧基吲哚 3 亚甲基胺基 胍 2 性状取实际样品观察 本品外观呈淡黄色结晶性粉末 故将本品订为淡黄色结晶性粉末 3 熔点因为本品在熔融后即分解呈深褐色油状液体 用毛细管法测定时 不易准确观察判断是否完全熔解 故采用热分析方法测定其熔点 中国药典 2000年版二部附录VIIIQ三 4 溶解度根据 中国药典 2000年版二部凡例五 2 的要求 对本品在几种不同极性的溶剂中的溶解度进行了考察 根据试验结果 确定本品溶解度 78 5 鉴别 1 的是由于马来酸的还原性 可使高锰酸钾还原变色 并产生二氧化锰沉淀 2 是利用替加色罗分子中的胍基与硫酸铜铵发生显色反应 进行鉴别 3 是由于本品分子结构中含苯环 胍基 羧基等基团 有典型的红外吸收光谱图 通过供试品与对照品的红外光谱图比较进行定性 79 6 检查 1 一般杂质检查项根据本品生产工艺过程 一般杂质检查项目共考察了干燥失重 炽灼残渣 重金属 砷盐 氯化物和硫酸盐 经检查 其中硫酸盐基本不存在 因此未订入 2 有关物质本品采用反相高效液相色谱法成功的分离了马来酸替加色罗及其有关物质 专属性强 80 马来酸替加色罗 100 g ml 高温熔融破坏测定图谱 流速1ml min 1马来酸替加色罗2 19为高温破坏后杂质 81 马来酸替加色罗 100 g ml 有关物质测定图谱 流速 1ml min 1马来酸替加色罗2 8皆为有关物质 82 马来酸替加色罗 40 g ml 含量测定图谱 流速2ml min 1马来酸替加色罗 83 马来酸替加色罗 40 g ml 含量测定图谱 流速2ml min 1马来酸替加色罗 84 5 有机溶剂残留量照气相色谱法 中国药典 2000年版二部附录VE 自行建立方法进行测定 甲醇不得过0 3 乙醇不得过0 5 二甲基甲酰胺不得过0 088 经三批样品检查 其有机溶剂残留量远低于规定限度 故未列入正文 7 含量测定在对本原料药进行含量测定时 采用了测定碱性类常用的容量分析的方法 即非水滴定法测定含量 但是 需加入二甲亚砜增加样品的溶解度 85 马来酸替加色罗片剂1 本品为小剂量片 根据多次压片含量测定 含量限度定为90 110 比较合适 2 性状本品原料外观为淡黄色 加入大量辅料压制成片后为白色片或类白色 3 鉴别方法1与马来酸替加色罗原料药相同 片剂辅料在甲醇中不溶解 可滤去 取空白辅料作对照试验 结果溶液呈浅蓝色 微混浊 静置后 可见少量蓝色沉淀 未见阳性反应出现 表明辅料不干扰药物的鉴别反应 86 方法2马来酸替加色罗原料药在314nm有最大吸收峰 在片剂中加入甲醇使药物溶解后 紫外吸收图谱与原料药一致 亦在314nm有最大吸收峰 辅料在300 400nm无紫外吸收 方法3马来酸替加色罗的高效液相色谱法也可用于鉴别 4 含量均匀度检查马来酸替加色罗片剂量为6mg 按中国药典要求必须进行含量均匀度检查 检查方法依照药典有关规定 含量测定方法依照质量标准 草案 含量测定项下进行 辅料对紫外测定无干扰 87 7 溶出度根据溶解度试验资料表明 马来酸替加色罗片为难溶性药物制剂 药物溶出度对片剂质量影响很大 采用药典第二法进行溶出度检查 由于该片剂在水 稀盐酸中溶出度低于10 经试验选用0 3 十二烷基硫酸钠作为溶出介质 溶出度高于70 8 含量测定方法采用紫外分光光度法 经过对方法的评价 证明此法稳定 准确 可靠 可用于含量测定 9 规格6mg 片 以替加色罗碱计 10 贮藏马来酸替加色罗的稳定性研究按照药典规定进行 该药原料药及片剂易吸湿 制剂宜贮存在干燥的环境 包装材料亦应能防湿 88 三 生物制品质量控制研究 89 生物制品的发展历史 起源与发展 90 1923年年G1enny和Ramon 提出将白喉类毒素作人群免疫 1949年由于组织培养工作的开展 特别是Enders用非神经组织培养脊髓灰质炎病毒成功后 Sdlk制成脊髓灰质炎死疫苗 1956年又试制成脊髓灰质炎活疫苗 1960年制成麻疹疫苗 1962年风疹疫苗研制成功 1968年 C群流脑多糖菌苗和1971年A群多糖菌苗相继制成 1976年试用乙型肝炎表面抗原疫苗 91 生物制品质量研究包括 理化特性分析 结构确证 鉴别试验 纯度测定 原液或制剂中有效成分的含量测定及生物活性测定等 纯品还应提供杂质分析的研究资料 1 质量控制的过程性 采用化学物理和生物学等多种手段 对整个生产过程进行全程实时的质量控制 包括原材料 中间产品 终产品以及生产过程的控制 2 生物活性检验的重要性 由于生物制品结构确证的不完全性 因此生物活性检测成为反映生物制品天然结构是否遭受破坏 生产各阶段工艺合理性和评价终产品质量控制的重要内容 也