高尿酸血症治疗新进展PPT课件.ppt

高尿酸血症治疗新观念 越早干预越早获益 南方医院薛耀明 2013 04 22广州 高尿酸血症药物治疗起点及控制目标 高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关 立加利仙 降尿酸疗效好 安全性高 控制高尿酸血症 药物干预必不可少 高尿酸血症的流行病学和诊断标准 高尿酸血症 HUA 患病率逐年上升 中华内科杂志 1999 22434中华风湿病学杂志 1998 2 3 HUA的患病率与饮食和地域相关 我国沿海经济发达地区的高尿酸血症的患病率更高 说明了饮食习惯和结构与HUA有密切关系 1 国外医学心血管疾病分析 2001 28 9 112 疾病控制杂志 2003 7 4 305 3083 中国中西医结合肾病杂志 2005 6 7 401 403 患病率 4 据统计 代谢综合征患者中39 7 合并患有HUA1 高甘油三酯者中同时发生HUA比率达82 2 糖尿病患者中有25 合并患有HUA2 高血压患者中约35 患有HUA3 HUA为心血管疾病的独立危险因素 1 国际检验医学杂志 2011 32 12 1322 13252 实用老年医学 2006 20 1 6 8页3 实用临床医学 2007 8 10 28 31 代谢综合征患者合并HUA患病率较高 高甘油三酯 代谢综合征 糖尿病 高血压 患病率 HUA患病率 39 7 82 25 35 5 高尿酸血症 HUA 诊断标准 正常血尿酸浓度男性150 350umol L 2 5 5 83mg dl 女性100 300umol L 1 66 5 0mg dl 高尿酸血症男性血尿酸浓度 420umol L 7 0mg dl 女性血尿酸浓度 357umol L 6 0mg dl 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度 超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中 造成痛风组织学改变 6 高尿酸血症药物治疗起点及控制目标 高尿酸血症的流行病学和诊断标准 高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关 立加利仙 降尿酸疗效好 安全性高 控制高尿酸血症 药物干预必不可少 MultifariousArticles HUA 糖尿病一项持续10年针对4536例患者的研究发现 25 的糖尿病是由于高尿酸导致 代谢综合征72 9 的男性HUA患者同时具有一个以上代谢综合征因素 支持将HUA纳入代谢综合征 P 0 05 高血压Framingham研究表明 血尿酸 SUA 每增加77 mol L 发生高血压的危险比为1 17 P 0 02 肾脏损害HUA明显增加终末肾病的风险 男SUA 7mg dL 女 6mg dL时 终末肾病发生危险 男性增加4倍 女性增加9倍 P 0 0002 脑卒中HUA是脑卒中独立危险因素 并加重患者预后不良 冠心病HUA是冠心病的独立危险因素 并加重冠心病不良预后 心肌梗死HUA是心梗的风险因素 SUA 381 mol L 患者死亡率风险比为1 87 P 0 05 HUA与多个靶器官的损害密切相关 选取住院患者115例 男97例 女18例 分为糖尿病组 HUA组以及糖尿病合并HUA组 比较相关胰岛素指标 结果显示 在HUA T2DM组 HOMA IR明显高于其他两组 ISI明显低于其他两组 提示HUA与IR密切相关UA沉积于胰岛可导致 细胞功能损害 诱发和加重IR 引起糖代谢紊乱 山东医药 2009 49 47 73 74 HUA引发胰岛素抵抗 9 对6339例 男2026 女4313 健康体检人群观察显示 血尿酸水平不仅与胰岛素抵抗指数 HOMA IR 存在显著相关 相关系数0 16 P 0 0001 同时随血尿酸升高 代谢综合征发生率也增加 HUA加重胰岛素抵抗 ArteriosclerThrombVascBiol 2005 25 1038 1044 10 随访病例数 2951例时间 6 7年随访结果 基线血尿酸水平 398 mol L者远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比 280 mol L者增加78 血尿酸水平过高致糖耐量异常和糖尿病发病 AmJCardiol 2002 89 12 17 11 HUA对代谢病危害的相关机理 IR 胰岛素抵抗与血尿酸之间存在相互促进 相互影响的关系 HUA既是胰岛素抵抗的原因也是胰岛素抵抗的结果 12 HUA对代谢病危害的相关机理 IR EndocrineReviews 2009 30 1 96 116 尿酸可能通过两种途径对胰岛素抵抗产生影响 一是减少NO介导的血管吸收从而使血糖吸收受损 二是直接升高氧分压造成促炎反应导致胰岛素抵抗 13 HUA对代谢病危害的相关机理 糖尿病 尿酸可作为有糖尿病危险因素者发展为2型糖尿病的一个预测因子 随着糖尿病病情进展 糖 脂肪 蛋白质代谢紊乱 肾糖阈下降 尿酸清除率下降 血尿酸上升 胰岛素可促使尿酸等阴离子及钠盐的重吸收增加 从而升高血尿酸水平 并发酮症时 有机酸产生过多 与尿酸竞争分泌 进一步提高尿酸水平 广泛的微血管病变 可使组织缺氧 导致尿酸形成过程中的底物 如腺嘌呤 次黄嘌呤及酶增加 同时使血乳酸水平增加 后者可抑制尿酸重吸收和与分泌相关的离子交换转运系统 使尿酸清除减少 使尿酸水平升高 14 HUA和血脂异常密切相关 对1062例2型糖尿病患者 男395 女631 进行的调查显示 尿酸水平独立于生活方式等因素 是2型糖尿病患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素 患者的血浆甘油三酯浓度随着尿酸水平升高而增加 CardiovascularDiabetology2011 10 72 浓度为取对数后结果 15 尿酸水平越高 发生高血压风险越大 涉及2280例健康男性 持续21年的前瞻性研究发现 SUA 416 mol L人群 发生高血压风险与SUA 297 mol L人群相比 增加63 Hypertension 2006 48 1031 1036NEnglJMed 2008October23 359 17 1811 1821 16 HUA促成糖尿病肾病的发生 入选2108例2型糖尿病患者 探讨尿酸与糖尿病肾病的关系 结果证明 尿酸升高可导致肾小球滤过率的降低以及蛋白尿的产生 增加糖尿病肾病的患病风险 HUA还是肾衰竭的显著预测因素 如图 ACR和SUA浓度对肾病饮食改良 MDRD 产生了影响 即便SUA在正常范围 随着其浓度增加 MDRD依然下降 表示其肾小球滤过率 GFR 也降低 MDRD为GFR评估公式 ChinMedJ2011 124 22 3629 3634 ACR 尿蛋白肌酐比MDRD 肾病饮食调整P 0 05 17 HUA与心肌梗塞死亡率密切相关 入选100例急性心梗患者与50例健康对象 探究尿酸水平与心梗的关系 发现急性心梗患者尿酸水平更高 同时Killip分级 级数也相应增加 提示 尿酸水平是心梗发作后患者死亡率有效预测指标 JAPI 2008 56 759 762 说明 Killip分级是用于在急性心梗所致的心力衰竭的临床分级 级患者病死率85 95 18 HUA是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素 美国第一次全国健康与营养调查 NHANESI 1971 1975 和随访研究 1976 1992 的患者进行交叉对照分析 共5926例 年龄25 74岁 显示 尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素 血尿酸每升高1mg dL 心血管死亡率和缺血性心脏病死亡率 男性增加9 女性增加26 美国第三次全国健康与营养调查 NHANESIII 血尿酸 6mg dL是冠心病的独立危险因素血尿酸 7mg dL是脑卒中的独立危险因素 JAMA 2000 283 18 2404 2410 CardiolToday 1999 2 15 19 一项果糖诱导代谢综合征的动物实验表明 降尿酸治疗提高胰岛素敏感性 改善代谢综合征的其他症状如高血压 高血脂 肥胖以及高血糖等 降尿酸治疗降低代谢综合征风险 AmJPhysiolRenalPhysiol 2006 290 F625 F631 20 降尿酸治疗改善代谢综合征相关临床表现 降尿酸治疗改善代谢综合征的临床表现如高血压 动脉粥样硬化等 减少卒中 有效预防心血管不良事件的发生入选198例HUA合并高血压患者 随机双盲 分别给予单独降压以及降压与降尿酸联合治疗 发现 积极降低血尿酸水平可有效降低血压 且长期的降尿酸治疗比短期治疗更为有效 中华临床医师杂志 2012 6 18 5520 5523 21 高尿酸血症药物治疗起点及控制目标 高尿酸血症的流行病学和诊断标准 高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关 立加利仙 降尿酸疗效好 安全性高 控制高尿酸血症 药物干预必不可少 无症状高尿酸血症的药物治疗起点与控制目标 无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识 心脑血管病防治2010年第10卷4期 降尿酸治疗应使症状体征得到有效而持续的改善 所有痛风患者降尿酸目标 血尿酸 360 mol L血尿酸控制 300 mol L更佳 痛风石能逐渐被吸收 可预防关节破坏及肾损害 美国ACR2012年痛风治疗指南血尿酸控制目标 ArthritisCareRes Hoboken 2012 64 10 1447 1461 2006年EULAR痛风治疗建议血尿酸控制目标 降尿酸治疗的目标是促进晶体溶解和防止晶体形成 这就需要使血尿酸水平低于尿酸单钠的饱和点 360 mol L 2007英国痛风治疗指南血尿酸控制目标 复发性 间歇期及慢性痛风血尿酸水平应长期维持在 5mg dL 300 mol L 血尿酸水平低于该水平时体内痛风石可以溶解 中国GOUT指南血尿酸控制目标 治疗目标 为减少或清除体内沉积的MSU晶体应该使血尿酸 6mg dL 360 mol L 高尿酸血症药物治疗起点及控制目标 高尿酸血症的流行病学和诊断标准 高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关 立加利仙 降尿酸疗效好 安全性高 控制高尿酸血症 药物干预必不可少 尿酸的代谢过程 体内尿酸的来源 外源性 20 食物中的核甘酸的分解内源性 80 内源性嘌呤合成核酸分解产生 HUA的诱发因素 易发人群 高龄 男性 肥胖 痛风家族史 经济状况好饮食因素 进食高嘌呤食物如肉类 海鲜 动物内脏 浓的肉汤等 饮酒 尤其是啤酒 可使血尿酸增加疾病因素 HUA多与高血压 高血脂 动脉硬化 冠心病 糖尿病伴发药物因素 如小剂量阿司匹林 袢利尿剂和噻嗪类利尿剂 环孢素 A 麦考酚酯 吡嗪酰胺 乙胺丁醇等 高尿酸血症的治疗建议 改善生活方式2006年欧洲抗风湿联盟 EULAR 关于痛风防治建议中 强调生活方式改变是治疗HUA的核心 包括健康饮食 戒烟 坚持运动和控制体重 积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素2006年欧洲抗风湿联盟 EULAR 关于痛风防治建议中强调 积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症 高血压 高血糖 肥胖和吸烟 应作为HUA治疗的重要组成部分 HUA患者避免应用使血尿酸升高的药物 无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识 心脑血管病防治2010年第10卷4期 31 80 的血尿酸在体内生成 只有20 来自饮食严格控制饮食只能降低70 90 mol L血尿酸 过度控制有害健康 控制HUA 药物干预治疗必不可少 1实用医学杂志 2004 3 337 338NEJM2004 350 1093 1101 32 高尿酸血症药物治疗起点及控制目标 高尿酸血症的流行病学和诊断标准 高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关 立加利仙 降尿酸疗效好 安全性高 控制高尿酸血症 药物干预必不可少 高尿酸血症药物治疗起点及控制目标 33 降尿酸药物作用机制比较 34 促排药是降尿酸首选 90 以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA 与抑制尿酸生成药别嘌醇相比 促尿酸排泄药苯溴马隆 立加利仙 适用于更广泛的HUA患者 ClevelandClinicJournalofMedicine 2002 69 8 594 608 35 苯溴马隆的降尿酸疗效明显优于别嘌醇 一项入选91例HUA患者 对比别嘌醇和苯溴马隆疗效的前瞻性实验表明 苯溴马隆疗效优于别嘌醇 50mg 100mg 天的剂量即可很好控制HUA 同时使用别嘌醇300mg 天的患者47 未达到控制目标 AnnRheumDis1998 57 545 549 36 苯溴马隆起效更快 疗效更强 HUA患者接受苯溴马隆 80mg qd 丙磺舒 250mg bid 别嘌醇 100mg tid 治疗 结果显示 苯溴马隆组平均血尿酸水平降低最多 效果明显优于另外两组 F Matzkies德国纽伦堡 厄尔兰根综合门诊孟昭亨 痛风 北医出版社1997 37 降尿酸治疗 苯溴马隆降尿酸达标率高 ClinRheumatol 2007 26 1459 65 90例HUA患者进行的临床试验显示 血尿酸控制目标为300 mol L时 苯溴马隆达标率为91 别嘌醇仅为25 血尿酸控制目标为360 mol L时 苯溴马隆达标率为97 别嘌醇为53 0 20 40 60 80 100 P 0 001 P 0 001 91 25 97 53 SUA 5mg dL SUA 6mg dL 达标率 苯溴马隆 别嘌醇 38 苯溴马隆适用于肾功能不全患者 EULAR2006对痛风治疗的12项建议苯溴马隆适用于轻中度肾功能不全的患者 但有引起肝毒性的轻度危险性 注 文献报道发生率约为1 17000 BSR 英国风湿病协会 关于痛风治疗的指南2007苯溴马隆 50 200mg d 适用于轻中度肾功能不全的患者中国原发性痛风诊断和治疗指南2011苯溴马隆适用于肌酐清除率CCr 20ml min的轻中度肾功能不全患者 39 多数临床试验发现 苯溴马隆不良反应明显少于别嘌醇 罕见严重不良反应一项针对苯溴马隆与别嘌呤醇治疗HUA安全性比较的Meta分析表明 苯溴马隆的不良反应发生率少于别嘌呤醇 别嘌醇组有3例因严重荨麻疹和严重呕吐停药 2例出现肝酶异常 苯溴马隆组不良反应主要为食欲不振等 苯溴马隆副作用少 安全性更高 ChinJEvid basedMed2012 12 6 722 726 异质性 0 05 24 64 df 5 P 0 0002 I 80 整体效应Z检验 Z 1 80 P 0 07 40 别嘌醇在亚裔人群易发严重药疹 别嘌醇相关的严重药疹与白细胞抗原HLA B 5801基因存在密切的相关性由于亚裔人群中该基因的阳性率较高 分别为 中国汉族人 6 8 以及泰国裔 6 8 和韩国裔 12 等 而白人仅为2 因此 我国痛风 高尿酸血症患者使用别嘌醇发生剥脱性皮炎等严重过敏性药疹危险性增高 美国别嘌醇超敏综合征AHS发生率大约1 1000 鉴于上述发现 美国风湿病学会 ACR 在2012年的痛风治疗指南中建议 亚裔人群在使用别嘌醇前 应该进行HLA B 5801快速PCR检测 对于HLA B 5801基因阳性携带者 由于存在