食管癌治疗的新进展_李泉PPT课件.ppt

食管癌的规范化治疗泉州医高专附属人民医院肿瘤科李泉 1 概述 食管癌是上消化道肿瘤中最常见的肿瘤之一 上消化道肿瘤指那些起源于食管 胃食管连接部和胃的肿瘤 其发病及死亡率都很高 是全世界的一大健康问题 上消化道肿瘤的发病位置因地理位置不同而有明显变化 在欧洲的某些国家 上消化道肿瘤的组织学和发病位置的也在变化 在西方国家 最常见的食管癌发病位置是食管下1 3段 常常累及胃食管连接部 2 流行病学 食管癌 鳞癌为主 是全球第九大常见恶性肿瘤 在全球许多地区流行 特别是在发展中国家 食管癌发病率的地区性差异最大 高发地区和低发地区的发病率相差60倍 高发地区包括亚洲 东南非洲和法国北部 在美国食管癌发病率较低 仅占所有恶性肿瘤的1 和所有上消化道肿瘤的6 2006年大约有14 550例新病例和13 770例死亡病例 食管癌的流行病学 3 流行病学 尽管食管癌的病理类型在高发区以鳞癌最常见 但是在非高发区 却以腺癌是最常见 如北美洲和许多西欧国家 食管鳞癌男性多于女性 并且与吸烟和饮酒相关 食管鳞癌的病人常常有头 颈部肿瘤病史 食管腺癌发病率的增加可能是由于胃食管反流性疾病 GERD 的增加 在西方大约30 的人群存在GERD 诊断为腺癌的病人多数是白人 大约62 的患者有Barrett食管 Barrett食管是指食管粘膜的正常复层鳞状上皮被单层柱状上皮所替换的化生改变 4 食管癌最新分段 5 定位以肿瘤上缘所在的位置决定以上切牙到肿瘤上缘的距离来表示具体位置 6 7 Krost分期区域淋巴结划分 8 胸下段食管及食管胃交界 上至下肺静脉水平 向下终于胃 由于这是食管的末节 故包括了食管胃交界 Esophagogastricjunction EGJ 其前邻心包 后邻脊椎 左为胸降主动脉 右为胸膜 该段食管穿越膈肌 在腹腔走行距离长短不一 在某些情况如食管裂孔疝时 腹段食管可消失 故腹段食管包括在胸下段食管中 9 食管胃交界癌与贲门癌 EGJ 食管胃交界 以上5厘米的食管远端与EGJ以下5厘米的胃近端是一个充满争议的部位 新版TNM分期协调统一了食管癌TNM分期与胃癌TNM分期内容 作出明确规定 凡肿瘤中心位于1 食管下段 2 EGJ 3 胃近端5厘米但已侵犯食管下段或EGJ者 均按食管腺癌TNM分期 4 胃近端5厘米内发生的腺癌未侵犯EGJ者可称贲门癌 连同胃其他部位发生的肿瘤 皆按胃癌的TNM标准分期 10 食管癌的TNMG定义及分级 11 食管结构及肿瘤进展示意图 12 原发肿瘤 primarytumor T Tx 原发肿瘤不能确定 T0 无原发肿瘤证据 Tis 重度不典型增生 T1 肿瘤侵犯粘膜固有层 粘膜肌层或粘膜下层 T1a 侵犯粘膜固有层或粘膜肌层 T1b 侵犯粘膜下层 13 T2 肿瘤侵犯食管肌层 T3 肿瘤侵犯食管纤维膜 T4 肿瘤侵犯食管周围结构 T4a 侵犯胸膜 心包或膈肌 T4b 侵犯其他临近结构如主动脉 椎体 气管等 14 区域淋巴结 RegionalLymphNodes Nx 区域淋巴结转移不能确定 N0 无区域淋巴结转移 N1 1 2枚区域淋巴结转移 N2 3 6枚区域淋巴结转移 N3 7枚区域淋巴结转移 注 必须将淋巴结转移数目与清扫淋巴结总数一并记录 15 食管淋巴结 16 食管癌 肺癌的引流淋巴结分组及名称 1锁骨上淋巴结 位于胸骨上切迹与锁骨上2R右上气管旁淋巴结 位于气管与无名动脉根部交角与肺尖之间2L左上气管旁淋巴结 位于主动脉弓顶与肺尖之间3P后纵膈淋巴结 位于气管分叉之上 也称上段食管旁淋巴结 17 食管癌 肺癌的引流淋巴结分组及名称 4R右下气管旁淋巴结 位于气管与无名动脉根部交角与奇静脉头端之间4L左下气管旁淋巴结 位于主动脉弓顶与隆凸之间5主肺动脉窗淋巴结 位于主动脉弓下 主动脉旁及动脉导管侧面6前纵膈淋巴结 位于升主动脉和无名动脉前方7隆凸下淋巴结 位于气管分叉的根部 18 食管癌 肺癌的引流淋巴结分组及名称 8M中段食管旁淋巴结 位于气管隆凸至下肺静脉根部之间8L下段食管旁淋巴结 位于下肺静脉根部与食管胃交界之间9下肺韧带淋巴结 位于下肺韧带内 19 食管癌 肺癌的引流淋巴结分组及名称 10R右气管支气管淋巴结 位于奇静脉头端与右上叶支气管起始部之间10L左气管支气管淋巴结 位于隆凸与左上叶支气管起始部之间11肺叶间淋巴结12肺叶淋巴结13肺段淋巴结14肺次段淋巴结 20 食管癌 肺癌的引流淋巴结分组及名称 15横膈淋巴结 位于膈肌膨隆面与膈脚之间16贲门周围淋巴结 位于胃食管交界周围的淋巴结17胃左淋巴结 位于胃左动脉走行区18肝总淋巴结 位于肝总动脉走行区19脾淋巴结 位于脾动脉走行区20腹腔淋巴结 位于腹腔动脉周围 21 远处转移 DistantMetastasis M M0 无远方转移 M1 有远方转移 22 肿瘤分化程度 HistologicGrade G Gx 分化程度不能确定 按G1分期G1 高分化癌G2 中分化癌G3 低分化癌G4 未分化癌 按G3分期 23 食管癌的TNM分期 鳞癌 分期TNMG部位0is001 x A1001 x B1002 3 2 3001 x下段 x A2 3001 x中 上段2 3002 3下段 x B2 3002 3中 上段1 210 24 食管癌的TNM分期 分期TNMG部位 A1 220 310 4a00 B320 C4a1 20 4b 0 30 1 25 食管癌治疗现状 一 食管癌的外科治疗二 食管癌的放射治疗三 食管癌的化疗四 食管癌的联合放化疗五 食管癌分子靶向药物治疗六 新技术在外科治疗中的应用 26 食管癌术前评估流程图 27 早中期食管癌外科治疗选择 VATS适合治疗早中期的食管癌 cT1 2N0M0 没有明显外侵周围组织没有明显肿大外侵淋巴结对于较晚期食管癌存在风险 28 中晚期食管癌外科治疗选择 分叉以上胸上段食管癌 右后外侧三切口 三野LN清扫分叉以下食管中下段癌伴有右上纵膈淋巴结转移 A 右后外侧二切口 Ivor Lewis 二野LN清扫B 右后外侧三切口 三野LN清扫 颈部B超或CT显示有淋巴结肿大者 分叉以下中下段食管癌 不伴有右上纵膈淋巴结转移的情况下或侵及主动脉和膈肌角 可以考虑左后外侧一切口手术 术后综合治疗 侵出肌层或有明显淋巴结转移的食管癌患者 术前放疗或放化疗 手术 29 颈胸腹三野淋巴结规范化清扫标准 双侧下颈食管旁和颈深淋巴结右上纵膈食管旁和右气管食管沟右侧喉返神经旁左侧气管食管沟和喉返神经旁隆凸下下段食管旁贲门旁 胃小弯侧膈肌角胃左动脉旁和腹腔动脉干旁 30 术式胃食管切除术的几种手术入路都是可以接受的 Ivor Lewis胃食管切除术是经腹和经右胸切口 于上胸部行胃食管吻合 平或高于奇静脉水平 使用胃代食管 并切除胃左和腹腔淋巴结 切断胃左动脉 保存胃网膜和胃右动脉 此术式适用于任何胸段食管的病变 但是当肿块位于食管中段时 肿瘤可能切除不足 食管癌的外科治疗 31 微创食管切除术与常规开胸手术相比可以减少并发症的发生和缩短术后恢复时间 需要指出的是其适应症应为早期 老年食管癌病人 但到目前为止 还没有临床随机研究证实微创食管癌切除术比常规手术能改善远期生存率 食管癌的外科治疗 32 关于单纯外照射放疗屡有报道 大多数研究入组的都是病期较晚的病人 如cT4 总体而言 接受传统剂量单纯放疗5年存活率在0 10 之间 建议单纯放疗只用于不能接受化疗的病人或作为姑息治疗 食管癌的放射治疗 33 改进放疗方法 如泛氧细胞增敏和超分割放疗 没有证实其能延长生存 手术中放置照射源做为外照射改进方案经验很有限 还有关于适形和调强放疗及放疗增敏方面的研究正在进行中 在辅助治疗方面 随机临床试验没有显示术前或术后单纯放疗能够延长生存期 食管癌合作组织的一项meta分析显示没有证据说明术前放疗有生存优势 食管癌的放射治疗 34 单纯近距离放疗作为一种姑息方案能达到25 35 的局控率 中位生存期5个月 Sur等的一项随机试验显示高剂量率近距离放疗和外照射在局部控制和生存率方面没有显著差异 外照射或联合放化疗增加腔内近距离放疗的益处虽然有些合理 但是结论仍然不是非常清楚 近距离放疗 35 由于单纯手术切除的长期生存率较低 因此目前食管癌往往采用多学科综合治疗 联合放化疗比单独放疗无论是中位生存期 月 月 还是5年存活率 27 0 都有明显优势 8年存活率为22 所有病人至少随访5年 作为主要的失败模式 放化疗组局部失败 局部残留或复发 亦比较低 食管癌的联合放化疗 36 随机试验比较术前联合放化疗和单纯手术的结果是有争议的 因此 术前联合放化疗虽然是合情合理的 但仍需继续研究 一项分析表明 术前联合放化疗与单纯手术相比 明显降低3年死亡率和使肿瘤降期 但术后死亡率明显升高 食管癌的联合放化疗 37 按照NCCN的规范 术前或单独放化疗可以选择5 FU DDP化疗 紫杉醇为基础的药物和依立替康为基础的化疗 但是对于局限的食管癌病人 只有5 FU DDP是有计划的单独应用或联合放疗用于研究 按照NCCN的规范 术后放化疗的选择包括5 FU DDP方案 和5 FU为基础的联合化疗 食管癌的联合放化疗 38 化疗对部分局部晚期的食管癌病人起到暂时姑息作用 但其它手段包括联合方案会更有效 关于术前化疗 0113协作组入组的病人是有可能完全切除 根据组织学类型随机分入术前化疗 5 FU DDP 组或单独手术组 初步结果显示术前化疗并没有任何优势 化疗 39 已被证实对食管癌有效的化疗药不多 而且很多药物都是建立在对鳞癌有效的基础之上 顺铂是其中的药物之一 其单药方案反应率 RR 稳定在20 以内或稍高 较早的药物包括5 FU 丝裂霉素 顺铂 博来霉素 甲氨喋呤 米托胍腙 阿霉素和长春地辛 新的药物包括紫杉醇 多西他赛 长春瑞滨 奥沙利铂 5 FU和洛铂 伊力替康 奈达铂 健择 关于转移性食管癌的联合化疗方案的研究还在进行当中 化疗 40 与腺癌相比 鳞癌对化疗 放疗或放化疗更为敏感 然而两种病理类型在远期预后方面并没有太大区别 联合5 FU和DDP方案是研究最多和使用最多的方案 报道的有效率在20 50 之间 紫杉醇联合5 FU和DDP被认为是一个对鳞癌和腺癌都有效的方案 另外 联合依利替康 CPT 11 和DDP方案也显示了一定的抗癌活性 特别是对于食管鳞癌有效 化疗 41 对于转移性食管癌 没有进行超过15年的3期临床试验 NCCN所列出的2期临床试验的药物代表了大多数医生的选择意向 包括5 FU为基础的化疗 DDP为基础的化疗 奥沙利铂或紫杉烷类或依立替康为基础的化疗 化疗 42 食管癌分子靶向药物治疗 一 GFR抑制剂1 1抗EGFR单抗大约有40 70 食管癌过表达EGFR 与患者生存呈负相关 已有的结果初步显示表皮生长因子受体抑制剂具有一定的临床功效 西妥昔单抗联合化疗或放疗具有一定的作用 曲妥珠单抗HER 2过表达的食管腺癌的治疗中也可能具有增敏放疗的作用 目前 针对EGFR单抗药物治疗的研究仅见于腺癌 43 1 2EGFR酪氨酸激酶抑制剂EGFR TKI 吉非替尼在食管癌的二线治疗上 特别男性 腺癌 低表达EGFR的病例上并未显示出明显的优势 但在食管鳞癌 女性 过表达EGFR的病例的治疗效果较传统化疗有较明显的优势 这与该药在治疗非小细胞肺癌上的特性相似 厄洛替尼也能够安全地治疗食管癌 44 二 肿瘤血管生成抑制剂 30 60 食管癌患者的病理组织过表达VEGF 贝伐单抗能增敏对食管癌化疗 毒副作用未见明显增加 初步认为贝伐单抗可能带来较好的治疗效果 45 三 细胞周期抑制剂 细胞周期蛋白依赖激酶 CDKs 是调控细胞周期的一个蛋白家族 在肿瘤组织中 CDKs 过度激活 导致细胞增值的失控 因此 针对肿瘤组织内的细胞周期调节障碍的靶向治疗可能是一个治疗方向 Flavopiridol是一种强有力的周期素依赖激酶抑制蛋白 cyclin dependentkinaseinhibitors CDKIs 可使细胞停滞在G1 G2期 还能导致细胞的凋亡 46 四 基质金属蛋白酶抑制剂 基质金属蛋白酶 MMPs 主要负责结缔组织蛋白的降解 这些酶在细胞正常的生长分化和修复过程中发挥重要作用 异常MMP的表达会促进多种肿瘤的侵袭与转移 马立马司他 Marimastat BB2516 对胃癌和食管胃结合部肿瘤有效 从中我们似乎可以推断出该药对腺癌可能有效 47 五 其它分子靶向药物 抑制NF B信号传导通路的靶向治疗NF B是一种作用广泛的转录因子 它的活化能够抑制细胞凋亡 间接促进细胞增值 减少肿瘤细胞对放化疗的敏感性 硼替佐米 Bortezomib PS 341 能特异性的抑制NF B信号传导通路的活化 进而抑制NF B的活性 48 小结 食管癌的靶向治疗的临床研究尚处于萌芽 靶点药物的疗效也未十分明确 一般认为 肿瘤的信号传导是一个复杂的 多因素 多途径和交叉对话的蛋白网络系统 因此针对某一单一靶点可能不足以遏制肿瘤的进展 因此 在食管癌的靶向治疗上 多靶点联合应用 靶点药物特别是单抗类药物联合新型细胞毒药物以及联合放疗会是将来研究的重点 49 新技术在外科治疗中的应用 50 一 早期食管癌的内镜下治疗 食管镜下食管粘膜切除术 Endoscopicesophagealmucosectomy 51 食管镜下食管粘膜癌组织烧灼破坏技术 氩离子束凝固术 光动力学治疗 Photodynamictherapy PDT 内镜激光治疗 局部药物注射等 52 食管粘膜切除术的适应征 病灶长度小于3cm 宽度小于1 2食管周径 食管粘膜上皮内癌 m1癌 粘膜内癌 mm癌 未侵及粘膜下层 不伴有淋巴结转移者 食管上皮重度不典型增生及Barrett s食管粘膜高度腺上皮不典型增生 53 食管粘膜切除术 EMR 优缺点 优点 微创 疗效好 恢复快 费用低 不影响患者的生活质量 缺点 不能清扫淋巴结 54 早期食管癌的内镜诊断 我国把早期食管癌分成充血型糜烂型斑块型乳头型 55 充血型 56 充血型 57 糜烂型 58 斑块型 59 斑块型 60 早期食管癌外科治疗选择 早期粘膜上皮内癌 m1癌 粘膜内癌 mm癌 未侵及粘膜下层 不伴有淋巴结转移者 推行食管粘膜切除早中期食管癌 侵及粘膜下层 cT1 2NOM0 胸腔镜辅助食管癌切除手术治疗或常规开胸手术治疗 61 晚期食管癌治疗 食道支架 62 内镜下食道支架使用范围 1 早 中 晚期食管肿瘤 贲门肿瘤患者 2 年龄较大 合并症较多 失去手术机会 术后吻合口复发或术后疤痕组织增生的患者 3 治疗绝望 传统放化疗无效的患者 4 食管化学灼伤后疤痕狭窄 贲门失弛缓症 食管癌放疗后造成的纤维化梗阻 食管癌并发食管气管瘘 食管纵膈瘘 经反复扩张不能治愈的食管胃吻合口狭窄等 食道癌 食道瘘口 63 食道支架的应用 食道癌及食道狭窄患者的最大问题是阻塞 但胃造瘘仍无法让患由口进食 为让患者可以由口进食满足口欲 用以撑开肿瘤阻塞的食道支架于是开始发展 早期食道支架是以较硬的塑胶制成 放置后患者会有明显的疼痛 且有较多的并发症 患者的接受度不高 近年來由于医学材料的进步 许多合金物质开始被应用于医学治疗上 合金金属支架是一种可以自行扩张 富有弹性 柔软性性及高度记忆性的镍钛合金制品 它被应用到食道肿瘤 开启了低疼痛 低并发症之食道支架应用的大门 64 早期食道塑料支架 食道合金支架 65 镍钛记忆合金食道支架优点 食道支架是由镍钛记忆合金制成 1 钛镍记忆合金自膨式支架具有优良的生物相容性和耐腐蚀性 同时具有记忆特性和超弹性 在0 10 或冰水 环境中支架为软化状态 在一定范围内可改变形状 易于放入置入器中 在人体内 环境温度大于33 以上 将支架由置入器中放出 可逐步恢复原状 支架产生持续柔和的径向扩张力 作用在食道内壁上 使狭窄部位逐步扩张并恢复通畅 2 支架在体温下具有良好的超弹性 能顺从食道的蠕动 从而既保持食道通畅又无太大不适感 机织支架的结构经特殊设计 病人不适感更小 3 支架两端圆滑 无尖角或毛刺 显著减少对食道壁的损伤 4 被覆在支架表面的硅橡胶薄膜具有良好的生物相容性 可有效防止食道壁肉芽生长和胃液 食物返流 66 食道支架的种类 针织型食道支架可回收食道支架加膜防返流支架胃底堵瘘支架可携带粒子支架 67 针织型食道支架 特点 针织型食道支架具有普通食道支架的全部功能 其最大的特点是支架经特殊设计的结构能顺应食道的蠕动 对食道的损伤很小 有效降低了患者的异物感 针织型食道支架采用捆绑式置入器放置支架 放置时更准确 方便 安全 68 可回收食道支架 特点 专为良性狭窄和短时间封堵瘘口设计的食道支架 支架全覆膜 并且覆膜超过支架端缘 最大限度地减少刺激性增生的发生 便于回收 支架边缘的回收线便于在回收时收紧支架膨出的端缘 方便回收 带有体外回收线的支架回收异常方便 不带体外回收线的支架 提供特别的回收工具 以方便回收 69 加膜防返流支架 特点 在食道加膜支架的基础上 增加了反返流瓣膜 能模拟贲门的作用 减少反流性食道炎等并发症的发生 70 胃底堵瘘支架 特点 设计独特的蘑菇状伞部与胃底部胃壁贴合紧密 有效防止胃内容物通过瘘口返流进入胸腔 双蘑菇状支架体部 食管部 与食管接触面积更大 固定稳定 71 可携带粒子支架 又称放疗支架 通过植入125碘离子而达到局部放疗的目的 125碘主要是低能 射线 其在组织中的射程保证了对整个肿瘤细胞的辐射剂量 达到了治疗目的 而其剂量梯度下降较快 对周围组织几乎无损伤 72 食道支架形状 直圆柱口喇叭口 喇叭口可内收杯口 球头 杯口状球头交错组合 73 食道支架形状 直圆柱口状支架 单喇叭口支架 杯口状支架 74 食道支架置入器 75 食道支架置入器 1 支架2 输送管3 前手柄4 安全锁5 后手柄6 回收环7 回收器 76 食道支架的适应症 适应症 1 晚期食道癌且不宜手术者 2 吻合口狭窄 3 食道出现化学性烧伤引起的狭窄 4 食道癌放疗后狭窄 77 食道支架的禁忌症 1 食管病变部位高于第一胸椎平面以上者 2 严重心肺功能不全者 3 无自主吞咽功能 易引起呼吸道吸入造成窒息者 4 食道内有严重的静脉曲张 行食道扩张易引起大出血者 78 食道支架置入术前护理 1 术前准备 空腹8h以上 术前20min咽部局麻 并肌注安定 654 2各10mg以镇静和减少分泌 2 使用器械 电子胃镜或纤维胃镜 X光机 引导钢丝 食道扩张器 直径0 5 2cm不等 食管金属支架及其置入系统 3 术前向患者解释手术目的 以取得患者的充分合作 取出假牙 解开衣领 签署知情同意书 79 食道支架置入方法 1 支架长度选择 一般支架长度要超过狭窄段30 40 植入食道后支架下端超过狭窄段10 20 上端高出20 左右 2 支架直径选择 应根据患者情况选用不同直径的支架 一般食道狭窄选用20 的支架 因放射治疗引起的狭窄宜用16 18 的较柔软的支架或机织支架 端部形状以杯 球形较为适宜 3 确定狭窄部位的位置 狭窄段直径及长度 以选择适当的支架 80 食道支架置入方法 在X光监视下操作 经胃镜先通过狭窄 经食道达胃部 再插入硬导丝至胃部 狭窄严重者 经口插入泥鳅导丝至胃部再沿泥鳅导丝插入导管 经导管交换硬导丝并将导丝盘于胃部后撤出导管 沿导丝插入置入器 确定位置正确后释放支架 81 食道支架释放方法 当未释放的支架通过狭窄段 未释放的支架近段高于预定的释放后支架近段10 20mm 且支架远端超过狭窄段远端 左旋安全锁螺旋 右手手柄保持静止 后撤前手柄释放支架 确认支架完全释放后退出置入器 82 食道支架释放方法 到达部位 插入导丝 插入支架 释放支架 83 食道支架释放后注意事项 1 放置支架后禁食冷饮 粘性食物及硬质食物 进食应细嚼慢咽 2 一般食道支架植入后近端最高不宜超过第1胸椎上缘或距门齿距离应 20cm 3 置入器插送时要沿导丝在有效监控下小心慢插 84 食道支架释放后注意事项 4 如支架植入后使贲门括约肌失效 宜放置防返流支架 5 在放置支架后作放疗或化疗时 支架可