活血通腑方防治术后腹腔粘连多中心随机双盲对照临床研究.doc

活血通腑方防治术后腹腔粘连多中心随机双盲对照临床研究 临床研究活血通腑方防治术后腹腔粘连多中心随机双盲对照临床研究杨丽丽，卞尧尧，钱海华，朱建光，徐速，陈浩，王森，李文林，曾莉，（南京中医药大学第一临床医学院，江苏南京；南京中医药大学护理学院，江苏南京；南京中医药大学附属医院，江苏南京；河南中医药大学药学院，河南郑州；盐城市中医院肛肠科，江苏盐城；南京中医药大学第二附属医院，江苏南京；淮南市第二人民医院肛肠科，安徽淮南；南京中医药大学图书馆，江苏南京）摘要目的观察活血通腑方防治术后腹腔粘连（）的临床疗效，探讨其可能作用机制。 方法采用多中心随机双盲对照的研究方法，将例粘连性肠梗阻手术患者分为对照组（例）和治疗组（例）。 对照组常规治疗，治疗组在对照组基础上予活血通腑方治疗，干预周，观察组患者术后第次排气时间、第次排便时间；术后腹痛评分；术后血清转化生长因子（），纤连蛋白（）水平；术后超粘连评价；术后年随访观察粘连性肠梗阻复发率及复发手术率。 结果治疗后与对照组比，治疗组能减少术后第次排气及第次排便时间（），降低术后及的疼痛评分（），减少术后腹腔粘连形成（），减少术后粘连性肠梗阻复发及复发手术率（）。 组内比较疼痛评分，对照组术后、与术后比较差异有统计学意义（）；治疗组术后、与术后比较有显著性差异（）。 组术后血清、含量显著升高（），治疗组无显著差异（），组比较，术后、，治疗组明显修复（）。 结论活血通腑方对术后腹腔粘连疗效显著，值得临床推广运用。 关键词术后腹腔粘连；活血通腑方；临床研究；随机对照试验中图号文献标志码（）引文格式杨丽丽，卞尧尧，钱海华，等活血通腑方防治术后腹腔粘连多中心随机双盲对照临床研究南京中医药大学学报，（），（，；，；，；，；，；，；，；，）（）（）（）南京中医药大学学报年月第卷第期基金项目国家自然科学基金（，）；江苏省中医药局科技项目（，）；江苏省研究生科研与实践创新计划（）第一作者杨丽丽，女，博士研究生，通信作者曾莉，女，教授，博士生导师，主要从事中医药防治术后腹腔粘连的研究，（），（），（），（），（），（），（，），（）（）（），（），；术后腹腔粘连（）是手术造成的脏器、组织创伤修复过程中形成的异常纤维连接，是盆腹腔手术后最为常见的并发症。 腹腔粘连可导致的临床不良事件，主要有粘连性肠梗阻，女性不育症，慢性盆腹腔疼痛等，高达粘连性肠梗阻与术后腹腔粘连有关，给患者带来沉重的疾病负担和经济负担。 有数据显示，以上腹部手术患者术后有粘连，即便是腹腔镜等微创技术的应用，仍然不能降低术后粘连发生率，防治术后腹腔粘连手段虽较多，但仍缺乏妥善处置方案，生物相容性、组织粘附性及卫生经济性等因素仍制约着防治粘连制剂运用。 课题组前期研究发现中医药防治术后腹腔粘连历史悠久且极具特色，活血通腑法治疗术后腹腔粘连应用广泛，进一步挖掘优化研究后组方活血通腑方，临床运用效果良好，本研究采用多中心随机双盲对照的研究方法进一步评价活血通腑方防治术后腹腔粘连临床疗效并初步探讨可能机制，为中医药防治术后腹腔粘连提供循证依据。 临床资料一般资料本研究自年月年月，各个临床分中心（南京中医药大学附属医院、南京中医药大学第二附属医院、淮南市第二人民医院）粘连性肠梗阻手术患者，符合纳入标准共例，随机分为对照组和治疗组。 对照组脱落例，退出例，最后符合标准例；治疗组脱落例，退出例，最后符合标准例。 组患者年龄、性别、病程等均无显著性差异（），具有可比性，见表。 表组患者临床基线资料比较（珚）组别例数性别男女年龄岁病程月既往手术史粘连评分对照组治疗组诊断标准粘连性肠梗阻诊断符合以下标准既往有腹部手术、外伤或炎症史；有肠梗阻的一般症状腹痛、腹胀、呕吐及肛门停止排气排便等；腹部线摄片和或螺旋检查示小肠肠管扩张（直径）和气液平面。 纳入标准符合诊断标准；粘连性肠梗阻行腹腔镜手术治疗者；知情并自愿参加临床研究的患者，并配合术后观察及随访。 排除标准粘连性肠梗阻非手术治疗者；对本试验药物成分过敏者或已知有药食过敏者；心、肝、肾功能障碍或内分泌代谢疾病患者；有精神病或痴呆史；有酗酒史或药物滥用史；不能配合治疗及术后回访者。 方法分组及盲法设置各临床分中心严格遵循双盲、随机对照原则进行。 采用中心分层，随机化方法，随机方案由杨丽丽，等活血通腑方防治术后腹腔粘连多中心随机双盲对照临床研究第期软件产生，按将受试者随机分配到对照组和治疗组，同时制定随机分配卡，装入相应信封并密封，以备应急开封使用，专人保管盲底。 活血通腑方制成胶囊，统一分发到各临床研究中心。 对照剂的外观、形状、颜色、大小与试验药物相同，且外包装相同，但不含药物成分。 研究遵循多中心随机双盲对照临床研究要求，对医生、患者和统计人员实施盲法。 治疗方法组患者一经诊断，常规治疗即予禁饮食、持续胃肠减压，静脉补液维持水电解质平衡，予抗生素，非手术治疗无效后转行腹腔镜手术治疗。 术后嘱咐患者禁食禁水，加强抗感染管理，进行胃肠减压。 对照组行上述常规治疗方案，治疗组在此基础上术后予活血通腑方治疗，药用生大黄（后下），桃仁，延胡索，炒莱菔子。 上述饮片购自南京中医药大学附属医院中药房，由南京中医药大学附属医院药学部制备成颗粒剂并装胶囊，每日次，次粒，术后内口服，连续服用周。 观察指标及方法参照中药新药临床研究指导原则及相关报道拟定观察指标。 观察术后第次排气时间及第次排便时间。 术后、腹痛评分，疼痛评分采用级评估标准，分为无痛，为轻度疼痛，分为中度疼痛，分为重度疼痛。 血清转化生长因子（），纤连蛋白（）水平，分别于术后、空腹静脉采血，离心，取上清法检测和表达水平。 术后超粘连评价腹膜的连续性出现中断；脏器滑动距离（自发性活动时或深呼吸时）；不同层面脏器的运动出现成角的活动或不活动；脏器由于重力作用下活动时呈现变形，上述情况出现一类即为粘连阳性。 若存在连续中断的情况，且脏器滑动距离深呼吸时，为致密粘连。 术后年随访粘连，观察术后粘连性肠梗阻复发率、复发手术率及术中粘连分级。 腹腔粘连分级标准参考改良的美国生殖医学学会（）粘连分级标准，见表。 统计学方法采用统计软件处理统计数据，计量资料以珚表示，符合正态分布且方差齐的条件下采用检验，如不满足方差齐性，采用秩和检验；计数资料以率表示，采用检验、校正检验或精确概率法进行比较。 为差异有统计学意义。 表术中粘连分级评分标准术中所见粘连的性质和范围评分粘连分级无粘连无膜状，轻度膜状，轻度膜状，中度致密，中度致密，重度致密，重度结果组患者术后第次排气及第次排便时间比较结果见表。 表组患者术后第次排气时间及术后第次排便时间比较（珚）组别例数术后第次排气时间术后第次排便时间对照组治疗组注与对照组比较，。 组患者术后、的疼痛评分比较结果见表。 组患者术前、术后血清、含量比较结果见表。 组患者术后超粘连评价比较结果见表。 组患者术后年粘连性肠梗阻复发及复发手术情况比较结果见表。 表组患者术后、疼痛评分比较（珚）组别例数术后术后术后对照组治疗组注与同组术后比较，；与同组术后比较，；与南京中医药大学学报年月第卷第期同期对照组比较，。 表组患者术前、术后、血清、含量比较（珚）组别例数观测时间（）（）对照组术前术后术后术后治疗组术前术后术后术后注与同组术前比较，；与同组比较，；与同组比较，；与同期对照组比较，。 表组患者术后超粘连评价比较组别例数观测时间一般粘连致密粘连粘连率对照组术后月术后月术后月治疗组术后月术后月术后月注与同期对照组比较，。 表组患者粘连性肠梗阻复发及复发手术情况比较组别例数复发复发手术对照组治疗组注与对照组比较，复发，。 讨论术后腹腔粘连起因于腹膜损伤，启动于炎症反应，爆发于局部修复，其病理生理过程迅速、级联且具有一定的复杂性。 当腹膜损伤后，数分钟内局部出现炎症反应，血管通透性增强使得细胞迁移提升，加速受损部位形成纤维蛋白网；数小时内受损部位聚集大量巨噬细胞，同时血小板生长因子激活纤维细胞及间皮细胞，纤溶活性增强，日完成上皮修复；机体纤溶系统平衡使得多余的纤维束被溶解并清除。 但是在缺血等情况下，纤溶系统受到抑制，成纤维细胞第日形成纤维蛋白网，第日创伤局部新生血管生长，二者结合最终形成致密粘连。 因此，术后腹腔粘连虽然病程较长，病情缠绵难愈，但其防治干预窗口极其短暂，术后立即干预是最佳干预时间，因此本研究术后立即予活血通腑方口服，以期抓住干预时间窗口，以求早干预早取效。 活血通腑方，由大黄、桃仁、延胡索、莱菔子组成，方简而力专，具有消积导滞，活血化瘀，理气止痛之功。 诸药合用可改善肠系膜微循环、增加腹膜吸收功能，增强肠蠕动，平衡炎症反应，抑制早期腹腔粘连形成。 本研究发现，活血通腑方能够减少术后第次排气及第次排便时间（），便于及早恢复正常饮食；同期组间比较能够减少术后及的疼痛评分（）；治疗组术后、疼痛评分组内两两比较，差异均有统计学意义（），证实活血通腑方能够更大程度减轻术后疼痛，提升术后生活质量，加快临床康复。 术后超查粘连评价发现活血通腑方能够减少术后腹腔粘连（），改善手术预后，避免二次手术。 随访患者术后年，活血通腑方能够降低术后粘连性肠梗阻发生率（），减少复发手术率（）。 综上，活血通腑方能够防治粘连性肠梗阻患者术后腹腔粘连，减轻术后疼痛，加快术后康复。 、是机体纤溶状态重要参考指标。 通过临床观察，与同期对照组比较，活血通腑方能够降低术后与血清、表达（）。 治疗组血清含量术后与术前组内比较，差异无统计学意义（）。 治疗组血清含量术后、与术前组内比较，差异无统计学意义（）。 提示活杨丽丽，等活血通腑方防治术后腹腔粘连多中心随机双盲对照临床研究第期血通腑方能够调节术后纤溶状态，恢复纤溶平衡进而防治术后腹腔粘连，这也为下一步研究提供了思路，后续研究将通过高通量手段和生物信息分析方法，从纤溶平衡角度进行深入研究，为活血通腑方防治术后腹腔粘连提供理论基础与实验依据。 双盲随机对照研究（）是临床干预性研究的首选方案，本研究通过中药制备颗粒剂并胶囊口服的方法实现了药物双盲的要求。 术后腹腔粘连评价也是研究的难点之一，本研究通过专家共识推荐超声粘连评价的方法，结合年期随访粘连性肠梗阻复发率及复发手术率得以跟踪观察评价活血通腑方防治术后腹腔粘连疗效。 研究已经证实运用超声检查腹腔粘连能够有效判断防粘连制剂预防粘连的效果，但临床仍未得到广泛运用，需要在实践中总结发展推广。 此外，活血通腑方防治术后腹腔粘连安全性良好，本研究中未发生不良事件，当然仍缺乏更远期疗效观察，将在进一步研究中加以完善。 总之，活血通腑方防治腹腔粘连疗效确切，为中医药防治术后腹腔粘连提供了新的思路和参考。 参考文献专家组预防腹部外科手术后腹腔粘连的中国专家共识预防腹部外科手术后腹腔粘连的中国专家共识中华普通外科杂志，（），（），（），（），（），（）杨丽丽，卞尧尧，赵敏，等防治手术后腹腔粘连屏障材料生物特性及优势与不足中国组织工程研究，（）王广成，邵明亮丹参厚朴合剂治疗小儿肠粘连临床观察中国实用医药，（）刘春香理气活血法在妇科术后防粘连的临床应用分析中国医药指南，（）朱建光，王永福，卞尧尧通腑方治疗粘连性肠梗阻例回顾性疗效评价时珍国医国药，（）曾莉，张亚大大承气汤加减治疗术后粘连性肠梗阻例国医论坛，（）曾莉，钱海华，赵群男，等活血通腑方治疗术后粘连性肠梗阻例临床观察南京中医药大学学报，（），