晚期食管癌靶向治疗研究进展PPT课件.ppt

晚期食管癌靶向治疗研究进展 赵俊杰2019 1 14 内容 03 04 分子靶向治疗 晚期食管癌的药物治疗 01 02 诊疗流程及治疗原则 背景 一 背景 直接侵袭 淋巴转移 主要 食管旁淋巴结 气管旁淋巴结 锁骨上 颈部淋巴结血行转移 发生晚 常见部位是肝脏 肺脏 骨骼 肾上腺等 一 背景 4 中国 欧美 食管癌 鳞癌 腺癌 鳞癌 吸烟和重度饮酒 腺癌 胃食管反流和巴雷特食管 太行山脉高发区 亚硝胺 某些真菌及其毒素 危险因素 二 诊疗流程及治疗原则 早期 手术根治中晚期 手术为主的综合诊疗晚期不可手术 化疗为主的综合治疗 三 晚期食管癌的药物治疗 晚期不可手术治疗 药物治疗占有重要的地位 化疗仍是药物治疗的支柱 常用方案 5 氟尿嘧啶 5 FU 顺铂 DDP 紫杉醇 PTX 伊立替康 CPT 11 多西他赛 DOX 卡培他滨 xeloda 等为基础的化疗方案同期联合放疗也得到一定的认可 缺乏有效的治疗策略 分子靶向治疗 免疫治疗 新型组合治疗 四 分子靶向治疗 定义 针对肿瘤细胞的恶性表型分子 作用于促进肿瘤生长 存活的特异性细胞受体 信号传导等通道 新生血管形成和细胞周期的调节 实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用 特点 特异性强 毒副作用小 与放化疗协同作用 可能对化疗及放射治疗失败的病人有效 具有细胞调节和稳定性作用 不同靶点的新药合用可产生抗癌协同作用 一 食管癌细胞分子机制研究 分子亚型强调了食管癌患者间异质性 至少37 食管胃癌有酪氨酸激酶受体 rexinceptortyrosinekinases RTK 的遗传改变 包括HER2 VEGF EGFR MET FGFR2 PI3K AKT mTOR等 提供了更具体的分子靶向治疗可能性 1 HER2分子机制 HER2是表皮细胞生长因子 EGFR 家族成员 具有酪氨酸激酶活性 HER2阳性定义 蛋白水平 过表达 细胞表面HER2表达大量增多 基因水平 扩增 HER2编码基因于核内拷贝增加 作用 促癌细胞增值 黏附 分化 迁移等 HER2过表达 约占食管胃癌的15 20 1 HER2靶向治疗 曲妥珠单抗 Trastuzumab 最早用于治疗HER2过表达的进展期乳腺癌患者 食管胃癌的 期临床试验 ToGA试验 1 拉帕替尼 Lapatinib 双靶点 HER2 HER1 食管胃癌的 期临床试验 TRIO 013 LOGiC试验TyTAN试验 2 HER2单抗 HER2TKI 1 1曲妥珠单抗 ToGA试验一线化疗方案 顺铂 5 氟尿嘧啶vs基础上 曲妥珠单抗 结论 在化疗基础上联合曲妥珠单抗能显著提高HER2阳性晚期食管胃癌中位生存期 耐受性好 被FDA和EDA批准为HER2阳性胃食管癌的一线治疗药物 1 2拉帕替尼 TRIO 013 LOGiC试验一线化疗方案 卡培他滨 奥沙利铂vs基础上 拉帕提尼 疗效 拉帕提尼 曲妥珠单抗 可能原因 拉帕提尼缺乏抗体依赖的细胞毒性反应 ADCC 亚组分析发现 拉帕替尼组的亚洲 人种 患者和年轻 年龄 患者OS显著延长 启示 进一步研究特定人种 年龄的潜在适应病例 联合ADCC药物是否可增强疗效 1 2拉帕替尼 亚洲TyTAN试验二线化疗方案 紫杉醇vs基础上 拉帕提尼 结果 只有IHC3 HER2过表达的患者有靶向治疗的意义 启示 接受靶向治疗的患者要加强筛选 1 3HER2单抗 药物共轭物 曲妥珠单抗 美坦辛 T DM1 是一种以HER 2为靶点的抗体 药物共轭物 ADC DM1是一种抗微管药物 其效能可比紫杉醇高达400倍 食管胃癌的 期临床试验 GATSBY试验 1 3曲妥珠单抗 美坦辛 GATSBY试验二线化疗方案 紫杉醇 多西他赛vsT DM1 阴性可能原因 食管胃癌的异质性 经一线治疗后 HER2转阴 启示 应该选择在二线治疗时仍HER2阳性的患者 2 VEGF VEGFR2分子机制 VEGF VEGFA VEGFB VEGFC VEGFD PIGF 胎盘生长因子 orfviralVEGF同系物 VEGFR VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 其中VEGFR2是血管新生和有丝分裂过程主要的VEGF信号转导受体 作用 血管新生 食管胃癌 VEGF过表达约58 VEGF A扩增约7 2 VEGF VEGFR2靶向治疗 雷莫芦单抗 Ramucirumab 期 REGARD试验RAINBOW试验 1 贝伐单抗 Bevacizumab 期 AVAGAST试验AVATAR试验 2 阿帕替尼 Apatinib 期 Lietal 3 阿普西柏 Aflibercept 期 Enzingeretal 4 VEGFR2单抗 VEGF A单抗 VEGFR2TKI VEGFR1 2融合蛋白 Aflibercept Bevacizumab 2 1雷莫芦单抗 REGARD试验二线治疗 雷莫芦单抗vs安慰剂 RAINBOW试验二线化疗方案 紫杉醇vs基础上 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗的两个二线研究均获得成功 因而得到FDA批准上市 III期onging RAINFALL 食管胃腺癌一线治疗方案 卡培他滨 顺铂vs基础上 雷莫芦单抗 2 2贝伐单抗 AVAGAST试验一线化疗方案 顺铂 5氟尿嘧啶vs基础上 贝伐单抗亚组分析 较高的VEGF A表达水平与OS改善趋势相关 启示 在未来贝伐单抗及类似药物的研究中可纳入该类患者 中国AVATAR试验一线化疗方案 顺铂 卡培他滨vs基础上 贝伐单抗 预后未进一步改善 中国 2 3阿帕替尼 Lietal试验三线治疗 阿帕替尼vs安慰剂 结果 阿帕替尼可成为二线治疗失败的晚期食管胃癌患者的一种新选择 局限 3 4级毒性是手足综合征 蛋白尿和高血压等安全性问题 无西方人种证据 启示 针对欧洲人群的 期onging LSK ANGELstudy NCT03042611 中国 2 4阿普西柏 期Enzingeretal试验结果 阿柏西普未能在FOLFOX基础上进一步提高疗效 3 EGFR分子机制 EGFR是可激发细胞内信号级联反应 基因激活 并促进细胞周期 食管胃癌 约35 EGFR过表达 5 EGFR扩增 3 EGFR靶向治疗 西妥昔单抗 Cetuximab 可通过ADCC杀伤癌细胞 期 EXPAND试验帕尼单抗 Panitumumab 期 REAL 3试验 1 吉非替尼 Gefitinib 期 COG试验 2 EGFR单抗 EGFRTKI 结果 EGFR靶向治疗食管胃癌的 期试验均为阴性 其中一线治疗方案联合帕尼单抗的预后更差 潜在原因 三项临床试验所招募的患者均未经过生物标志物筛选 在COG试验中 后续对EGFR扩增患者 约5 数据分析 吉非替尼组预后有所获益 在EXPAND实验中 后续对EGFR过表达 可能提示基因扩增 患者数据分析 西妥昔单抗生存获益 启示 筛选EGFR过表达患者为 期试验招募对象 onging 期二线化疗 伊立替康vs基础上 尼妥珠单抗 3 EGFR靶向治疗 4 MET分子机制 MET促细胞增殖 血管生成和迁移 食管胃癌中 MET过表达23 7 70 MET扩增4 10 识别HGF 酪氨酸激酶催化结构域 4 MET靶向治疗 Rilotumumab AMG102 期 RILOMET 1试验 1 Onartuzumab 期 MetGastric试验 2 c MET单抗 HGF单抗 结果 MET靶向治疗食管胃癌的 期试验均为阴性 一线治疗联合rilotumumab组预后更差 提前终止试验 一线治疗联合onartuzumab组约38 IHC2 3 病例 接近获益 HR0 64 p 0 06 潜在原因 两项临床试验所招募的患者对MET筛选标准过于松散 如METGastric纳入标准 IHC 1 50 cells RILOMET 1试验纳入标准 IHC 1 25 ofcells 启示 严格筛选出MET扩增的小部分患者 4 MET靶向治疗 5 其他新型恶性表型分子机制 FGFR2是RTK家族成员 调节细胞血管生成和增值 其过表达与肿瘤患者的不良预后相关 约4 10 食管胃癌FGFR2扩增 PI3K AKT mTOR是跨膜受体蛋白 HER2 EGFR VEGFr FGFR 下游的信号通路 可通过激活核糖体激酶 来调节肿瘤细胞的增殖 存活和侵袭转移 PIK3CA是该信号通路中的一个关键原癌基因 PIK3CA单独突变占食管胃癌约15 TOR 5 其他新型分子靶向治疗 AZD4547 期 SHINE试验多韦替尼 Dovitinib 期onging NCT01921673FPA144 单抗 期onging FIGHT试验 1 依维莫司 Everolimus 期 GRANITE 1试验 期onging NCT01248403 2 BEZ235 BKM120 3 AZD5363 期onging NCT02451956NCT02449655 4 FGFR2TKI 单抗 mTOR抑制剂 PI3K抑制剂 AKT抑制剂 期SHINE试验二线治疗方案 紫杉醇vs基础上 AZD4547 FGFR2TKI 呈恶化趋势 GRANITE 1试验二 三线治疗 依维莫司 mTOR抑制剂 VS安慰剂 患者无筛选 期试验紫杉醇联合依维莫司onging NCT01248403 5 其他新型分子靶向治疗 6 潜在靶点 转录因子SOX2在食管鳞状上皮细胞在发育过程中的增殖和存活起关键作用 SOX2过表达可驱动小鼠食管鳞状细胞癌发生的完整过程 在人类食管鳞癌中 约15 呈SOX2扩增 约70 呈SOX2过表达 Np63 食管上皮基底细胞核内与SOX2相关的核蛋白 具有抗细胞调亡作用 在食管鳞癌细胞中 通过沉默 Np63 可下调Akt mTOR信号通路 进而抑制细胞增殖及集落形成 设计小干扰RNA siRNA 靶向抑制SOX2或 Np63 仍存在技术困难 进一步研究何种机制引起了SOX2或 Np63 过表达 通过表观遗传学靶向调节SOX2或