鞘氨醇的化学.pdf

有 机 化学 Y OI 刀 1 HAU UX E 19 97 7 4川一42 7 综述与进展 鞘氨醇的化学 黎运龙 吴毓林 米 中国科学院上海有 机化学研究所生命有机化学国家重点实验室 上海 2 000 32 摘要 动植物细胞中鞘脂及其代谢产物鞘氨醇等具有 多种生理作用 是 生命 体传递信息的化学信使 鞘氨 醇 等的合成在有机合成界形成了个经久不衰的热潮 应用 各种新技术 的合成方 法不 断出现 本文主要综述了鞘 氨 醇等衍生脂质的化学研究 特 别是它们 的化 学合成进 展 关键词 鞘脂 鞘氨醇 化 学信息分 子 合成 鞘氨醇 pi h ng o sin e 1 的历 史可以追溯 到一百多年前 早 在186 5年 i Le be r ic h 就报道了 脑 中存在 一 种磷 脂成 分 即葡糖昔 并发现 这种 成分 在各物 种的脑 组 织 中均保持 不 变 他 把 这种 物 质称 为 初磷 脂 po r ta g o n 意思是这 种组分 是大 脑 中最主要 的化 学成 分 18 76年 厂 fhui d c hum 2 也指出 大脑 中存在 一 种 叫脑 背脂 类 的化合物 并描述它 含有 一脂 肪链 的 碱 即 印i h ng 劝l e 难解 的谜 狮身人面 尽管他 的 这一工作在当时并未被许多生化学家接受 他的这 番描述却直 到现在 看来也还是基 本正确 的 鞘氨醇类化合物至今仍是一个难解 的谜 鞘氨醇的化学组 成首先由Th 五c h u m初 步 阐 明为 具 有 经验 式C 17 H 3 5 Nq Ihie r 侧d e 等修正 为c H3 7N 姚川 1942年Ca re t r 等 进 一步 确定 其结 构式为 2 一 氨基 一 1 3 一 二轻 基 十八烯 一4 最 终使 用核磁 共振 圆 二色 散 旋光 红外 光谱等波谱手 段 和 化学合成 方 法困确 定其立体构型为 25 3R 4五 一2一 氨基 一 l 3 一 几羚基 十八烯 一 4 51 i hn g o 币n e l 日 T 一 一 NHZ 1 鞘氨醇与鞘脂的代谢以及 它们的信息传导作用 鞘 氨醇 在体内的生物 合成 由棕 搁 酞辅 酶A和 丝氨酸 与辅 酶 磷 酸毗哆 醛 的活化 复 合 物 在一个 含磷酸毗哆醛 的酶 的催化下缩合 同时丝氨酸脱梭 形成3 一 酮基 二氢鞘氨 醇 然后3 一 酮基二氢鞘 氨醇还原酶将酮基 还 原 为 羚 基 产生 二氢鞘氨醇 再由 一 种黄素蛋白类酶 在 脱 氢 辅 酶 的磷酸 醋 N AO P H为辅 助因 子下将二氢鞘氨 醇转变成鞘氨醇 以鞘 氨醇作主链 进一步合成代谢即得鞘脂的 庞大家族 鞘氨醇经鞘氨 醇N酞基 转 移 酶作用把 一 个脂肪 酸 残 基 连接 到 鞘 氨 醇 的氨 基 上 形 成神经 酞 胺 后 者由神 经酚胺 磷酸 胆碱转 移酶 Cl P 一 胆 碱 催 化合成鞘磷 脂 或在糖 基转 移 酶 的作用下 将 单糖 核普 酸衍生物 Ul犯 一 糖 的糖基顺序添加至神经酞 胺 1 一 位 经基 合成得各种 中性糖 鞘 脂 其 中最简单的是脑昔脂 即神经酞胺上仅以 一 昔键连接一个葡萄糖或半乳糖 脑组 织中还存在半乳 糖脑昔脂糖残 基 C 一 3位上硫 酸化 的脑硫脂 表 中性糖鞘 脂 在N 一乙酚神经氨糖酸胞昔酞转移 酶催化下 以胞 普酸唾液 酸 CMF 一 唾液 酸 作 为活 化供体 连上唾液 酸 则 形成神经 节 昔脂 称为 1996一0 6一18 收稿 199 6一09 一28 修回 4 12有机化学1997 年 神经节 昔脂仅因为它最先在神经节 细 胞 中分得 实 际上神经节 营脂在 脑 组织 中浓度 最 高 也最复 杂 表鞘脂类和溶鞘脂类的结构 T ab St r u etu reo f sphin即lip ids an dlys o sph ing o lipids 鞘脂溶鞘脂 俐 母体结构 洲价价八1灼 出丫c l洲 5 其气 广 C 灼 X H X 半乳糖 X二硫酸半乳糖 X 二 磷酞胆碱 神经酞胺 半乳糖脑昔脂 脑硫脂 鞘磷脂 鞘氨醇 鞘氨醇半乳糖昔 鞘氨醇硫酸半乳糖营 鞘氨醇磷脂 挂孰破 稼祠跳栩阵八 介与 箱氛醉 一 1 一碑故峪 1 甲H 仁 O I Z 日产价八1 2 7 二 蕊 跳基神经跳按 13H2 7 脑硫脂 鞘脂的生物合成也 可能经过 另一条途 径 Cl P一胆 碱或Ul 1 一 糖把磷酞或糖基 直接 转 给鞘 氨 醇 形成溶鞘脂 再经 酞化反应合成鞘脂 鞘脂 的降解代谢及其代谢酶 系的研 究还很不 充分 现有 的知识表明 糖鞘脂 在一系列的专一 性 糖基水 解酶的协同作用下按次序地降解糖基 形 成神经 酞胺 鞘磷脂在 鞘磷脂酶的作用下 降解也生 成神经 酞胺 神经 酞胺进一步在神经酞胺酶的降解下得到鞘氨醇 鞘氨醇可以被重新 用于鞘脂的 生物合成或 进一步经鞘氨醇激酶代谢为鞘氨醇1 一 磷酸醋 然 后降解成十六烷醛和磷酸 二醇胺 由鞘氨醇为主链 形成的鞘脂是动植物细胞膜的组 成成分之一 更 重要 的是鞘脂及其代谢产物 具有化学信息物质作用 作为鞘脂家族的基石 的鞘氨醇本身就具有细 胞信息物 质作用 198 7年 Be l l和H an nu n 发 现鞘氨醇可以竞争性地 抑制二 酞基甘 油 IX乡 和佛波醇醋对 蛋白激酶C PKC 的 活化作用 7 迅 即引发了对鞘脂 神经 酞胺等一系列鞘氨醇衍生物的广泛兴 趣 越来越 多 的实验 结果显示它们起着 一类十分重要 的细胞 表面识别 跨膜信号传导和第二信使的作用 涉及到 蛋 白质 的磷酞 化 蛋 白激酶 的调控 磷脂酶凡的 活化等等有关细 胞生 长 分化和凋亡 a o P pto siS 等过 程 这方面近年已有大量综述 7一 l 2 因本文主要 涉及 化学 这 里也就不再多作介绍 第 5 期 有机化学413 2 鞘氨醇类长链碱的分类 鞘氨 醇类 长链 碱可以分成两大类 鞘氨醇型和植物鞘氨 醇型 其各成 员间 还有碳 链 长 短 双键 的数目与构型 碳链 分 支等多种差别 哺乳动 物 的鞘脂以鞘氨 醇和二氢鞘 氨 醇为主要成分 并依进 化趋 势其碳链 加 长 植物和真菌的长 链碱以植物 鞘氨醇 phy to sph i ng s 9 81 2 96 e e s y n 冲 二 1 3 2 禅 O日O Bn 19 96年 林国强饰 C了 等以双乙烯基 甲醇 为原 料 结合 h S a rple s 不 对称环氧化与s ha r ple s s 不 对 称双羚基 化引入 手性 合成了植物鞘氨醇所需 的重要 中间体3 2 第 5 期 有机化学 423 补 Ms lo 钾 场 一气勺 产广 入沂 日 一 日 侧丫勺 C 13日27 OH 6H 3 2 3 3 鞘氨醇及相关脂质的类似物合成 由于鞘氨 醇和以之为主链形 成 的鞘脂及其代谢 物具有 多种 重要生理作用 某些 化合物 还在 细 胞生理活 动过程 中行使化学信息物质 的作用 因此合成 它们的类似物和 相关 的代谢途 径 阻断 剂 以研究调控它们传递信息的生理 过程 无疑具有重要的理论和实际应用 价值 鞘氨 醇具有P KC抑制作 用 Ko zikows ky等合成了用氟原子代替轻基的鞘氨 醇类似物33 并 发 现它们对P Kc也有 明显 的抑制作用阶 a 1993年 R R s chmid t 等0 s b 合成了能 有 效抑 制鞘 氨 醇 合成的鞘 氨醇 一 3 4一环氧 衍生物 鞘 氨醇 一 l 一 磷酸醋是鞘氨醇降解代谢的 中间体 它 本身也具 有许多重要 生理作用 纳摩尔浓 度 的鞘氨醇 一 1 一 磷酸醋就能 在不影 响细 胞粘连 的情况下抑制肿瘤 的机 动性 m o i l tity 199 4 年 A o B u me n d je l 等合成了对鞘氨 醇 一 1一磷酸 酷裂解酶稳定的2 一 烯 基取代类似物3 4 6c 8 随后在199 5 年c si h c k等合成 了它 的对代谢稳 定 的c 一 P键代替 一 P键 的 类似物35 6 8di R u a n等为了降低毒性 增强治疗 效 果 合成了鞘 氨醇 一 聚合物 的结合物 3 6 6 9 a 一 Ko zi k o w众i等在19 96年 也报道了 种鞘 氨醇 一 聚合物 的结合物 用来制备亲和色谱柱来纯化 鞘 氨 醇激 酶 叫 e l 27八乒丫冲 一 t N H 3 5 e 3日2厂 力冲入 日 1洲2 凡比 厂令社妙 0OH 孙人哈份 一 N HZ c l 3 z H广护 广自 C15H31c0N 日 尹产 一刊O H 一戈 日 瞥 H U H3 日胡a 尸只 卜N 办丫飞 cl H OH I 肿瘤 细胞 表现出高浓度 的糖鞘脂 因此模拟糖 基神经 酞胺合成 过 渡态 的糖基 转移 酶 抑制 剂 具 有潜 在 的抗 肿瘤作用 1994年 B Ga n e m 等合成了 l 一 吗琳 一 1一去氧神经酚 胺3 7 并发现非 天 然 的R R 一 构型的活性最 强 7 c w Jeff od r等也报道了类似工作红 7 a 二 在 此 同时 Iw a t a 等 7 从 方法学 角度 发展了可以用于闪 一 吗咐 一 鞘 氨醇合成的碘催化 的 c ydo ca rba ma t io n 反应 另 外 5 咙 awa 等合成了亚胺 连接 的葡萄糖脑营脂的碳环 类似物3 8 药理实验证明它 是一个专一 有效的 葡 萄糖脑 背脂合成 酶抑制剂 M D 1 3d e a n s ri k 等合成了能专一结合 Hlv 一 1之g p120蛋 白的半 乳糖神经酞胺的碳 昔类似物 72 半乳糖神经 酞胺是Al l s 病毒感染一些 不 具有c I石受体的细胞时 作用 的受体 M M o ri a t 等以抗肿 瘤 的 A l 一 为先 导化合 物 报 道了简化 的 俘 一 两种 构型的单糖基二氢神经 酞胺和 a 一 半乳糖基 二氢神经 酞胺 的四个 异构体的合成 发 现 Q一 构型的糖基 25 3R 构型的神经 酞胺抗肿瘤活性最好 并提 刁 了3 一 经基 在生物活性中的重要作用 他们还发 现 a一 半乳糖脑 昔脂 具 有放射防 护作用 73 新近 sc hw ar z ma n n 等 7 用 带有荧 光 或放 射活性 的 酞基 酞化 鞘 氨 醇 得到 的神经 酸胺类 似物再通过 硫昔键与半乳糖 葡萄 糖 乳糖 等 连接合成了抗 水解 的 糖鞘 脂 类似 物 用 424 有机化学9917 年 于研究糖鞘脂的转运 分布与代谢 Bi t t m na 等则 报道 7 5 了一种 不用 保护烯丙 基轻 基 直接 1一位 磷 酸醋法合成鞘磷醋 的新 方法 4 结语 鞘氨醇和以之 为主链形 成 的神经酞胺 鞘脂化合物在 细胞 生理 过程中的重 要性逐渐得 到 了充 分认识 但正如鞘氨醇当初 的命名 s Phig no s in e 一样 它和由它组成 的鞘脂家族在 细胞 中的作用究 竟是什么 又是如何发挥作用 的 还有以第二信使神经 酞胺为代表 的鞘脂信号传导 系统等 至今仍 是一个 难解 的谜 鞘氨醇的化学已经并越来越引起有机化学家的兴趣 应 用各种 新技术 的合成方法 不断出现 今后 寻找简便实用 的合成路线仍是一个值得探索的课题 但更 重 要 的是充分发挥有机合成化学 的能动性 从 发现到设计 从天然到非天然 创造性 地合成一 些非天然 的功能模拟分子 作为 阐明鞘 脂在细胞生 理活动 中的信号传导作用 的探针 参与揭开鞘 氨醇这个难解的谜的秘密 与此同时 开 发调控鞘脂代谢及其信号传导过程 的化学制剂 造 福人类健康事业 参考文献 l Li ebrieh 0 A nn l l Ce m 践 a 15 65 134 29 2 rh u dieh u m J L W R咖r t o f t入 八饭z艺c al Qf五c e o f p r i御 un ciza 耐 砚叹z 肠 me n z l玉 叉 2滚 N 凌 r N o V l l l 1876 117 厂3 丁hie rfelde r H Kl e n k E Oico 并刀i d曰 声 Qe b ro s ri d e u d nh P o s P丙 t诚 J uliuS 印五ng er 1玉犷lin 193 0 4 h rter H E G liek F J Nir riS w P Phillip G E J Bio l 以e m 194 7 17 0 285 5 a O P lit o A J M a kita 丁 w S e e l ey C C 毛iP心Re s 196 8 7 26 09 b 致们 lba s iv a r a o K c M Cl ue r R H LIPi以尺e 5 1964 5 10 6 e n Ad O 5 u Y k呷k u 从l以e m i st划 19 72 2 1 243 d M artin一 1 In苗 M h C a a o m n 0 以e m h P 少 LI P奴s 1973 10 152 e K arl K A 阮mu el B E an ds t ee n G O B反 友 iim Bio P丙 巧 Aca t 1973 316 3 36 仁6 H an nun Y A Bell R M 凡l e n c e 19 87 2 35 670 7 H an nun Y A e B ll R M p Siegel 5 N a zu e r 199 3 3砧 557 仁 12 H an n un Y A J Biol h C e m 199 4 26夕 312 5 13 I王ig u e hi R In a郎ki M Togan a K Miy a n1Oto T KOmoir T 毛i e b 哪 A n n 以e m 1994 6 53 巨 14了Shin J 致幻 Y J V a I t 乃 飞对 1995 绍 948 15 Ji n w Rin eh a rt K L Ja e s r一 价i jm a n E A J 0 召 以e m 199 4 匆 144 16 N atori T M orita M k A im o to K K o e z uka Y e T ta r人心o r n 1994 夕 277 1 17 N记a N 几 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ab u h ci Y 飞a s a w a a r L J 以 5 砚 l Ce m 肠mm 199 1 8 2 0 d S uga a w r a T Na五刘a M 肠而人州 r 尺 1989 194 12 5 4 7 a i Ks o M a N ka m a u r A o Ti m a t Y Ha s eg a a w A 肠 矛 反功州 尺 19 86 1绍 11 3 b K is o M Nak出nu ra A Naka m u a r J T01l lita Y H as馆aw a A J 反而产 Zod二 Re s 1 986 5 335 48 a c Sh m idt R R zim me二a n 1 P e T ta r 人叔o r n e t L t 1986 27 48一 b O h a s hi K Ya m ai g w a Y K a m ik a w a T Kate s M 了飞 卫 a rh献o r n e L t t 1985 2 9 21邵 e 蝴1 ra 5 u Si g m eto M T o m it a K Nakaha m a Y 咙 a a w 1 r 尸今月了i 一 刀 I l h C em l 91 巧 2561 49 段 u n I idt R R Wild R e T ta rh心o r n A脚 19 94 5 2 195 50 玫h m idt R R Ba r T Wild R 五y 儿tho i 1995 5 68 51 I Ji Y一L Wu Y一L 毛i叻哪A nn l l Ce m 1996 2079 52 a G rii g p ati R 5 andweinr e b 5 M J A 以e m 叙 1983 1仍 4499 仁 53 a B emet B Vasella A e T t犷 丙叔o r n L t t 19 83 24 5491 b Shib u ya H a K a w s hia m K Ike ala M Kitag a w a 1 了 e ta rh叔o r n e L t t 198 9 3 0 720 5 54 孙小玲 吴毓林 化学学报 1996 别 8 26 仁 55 Ito Y 乳a w m u r a M H卿hi T e t T a r人 o r n 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