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多模式镇痛 麻醉与疼痛的关系 自从有了麻醉以来 一直研究疼痛 急性痛急性疼痛 慢性疼痛人类与疼痛抗争止痛安全镇痛舒适镇痛 发展史 发现止痛物质最小有效剂量多模式镇痛新药的研制个体化给药超前镇痛PCA 外周痛觉超敏使患者对疼痛的敏感性增强 1 SamadTA etal Nature 2001 410 6827 471 5 2 GottschalkAetal RegAnesthPainMed 2006 31 1 6 13 手术类型疼痛综合征发生率截肢术幻肢痛30 81 开胸手术 开胸术后疼痛 PTPS 50 乳腺手术 乳腺切除术后疼痛 PMPS 疤痕痛11 57 幻觉痛13 24 上肢肩部疼痛12 51 胆囊手术胆囊切除术后疼痛 PCS 3 56 腹股沟疝 腹股沟痛总体为11 5 0 37 术后急性疼痛转为慢性疼痛 回顾性调查 样本量 50例的研究被排除在外 术后疼痛程度作为最重要的预测因素 PerkinFMandKehletHAnesthesiology2000 1123 1133 多模式镇痛也称之为平衡镇痛一种新的镇痛观念联合应用不同作用机制的镇痛药物或 和多种镇痛方法作用于疼痛病理生理机制的不同时相和不同靶位达到完美镇痛减弱疼痛和药物对神经 免疫 内分泌系统的影响 维持内环境的相对稳定 减少并发症 影响疾病转归 术后疼痛的机制 伤害性刺激自外周组织经脊髓向脑的传递包括转导 传导 调制和知觉四个不同的阶段外周组织损伤通过外周敏感化和中枢敏感化机制来调节神经系统的反应性外周敏感化和中枢敏感化促使了术后痛觉过敏状态的形成 伤害性疼痛 伤害性刺激经由C神经纤维传入脊髓 引发前突触分泌速激肽和谷氨酸盐 速激肽穿过突触间隙 与后突触的受体结合 引发脊髓后背侧角部位去极化反应同时谷氨酸盐刺激后突触的NMDA受体 引起去极化反应 疼痛信息得以继续向下一级神经传递 神经性疼痛 受伤的传入神经可自动放电 即第一阶段疼痛当持续相当一段时间后 谷氨酸盐激活NMDA受体 受伤神经持续释放疼痛信号 即第二阶段疼痛或慢性疼痛 外周敏感化 组织损伤使损伤细胞释放炎症介质 如H K 缓激肽 组织胺 5 羟色胺 5 HT 三磷酸腺苷 ATP 和一氧化氮 NO 等花生四烯酸途径激活产生前列腺素 PG 和白三烯免疫细胞进一步释放包括细胞因子 如白介素 干扰素 肿瘤坏死因子等 和生长因子 如神经生长因子 等介质炎症介质直接激活外周伤害性感受器 并导致自发性疼痛通过炎性细胞的间接作用刺激另外的致痛物质的释放炎症介质或物质作用于外周神经末稍 使高阈值伤害性感觉器初级感觉神经元的传导敏感性增加 外周敏感化 中枢敏感化 初级传入神经元C纤维反复持久刺激 致使中枢神经系统 CNS 的功能和活性产生实质性改变组织损伤后 伤害性刺激经C纤维传入 并释放谷氨酸 P物质 SP 降钙素基因相关肽 CGRP 神经生长因子等递质或调质作用于相应的受体 如 氨基羟甲基异恶唑 AMPA 受体 神经激肽 NK 1受体 阿片受体 肾上腺素能受体 氨基丁酸 GABA 受体 N 甲基 D天门冬氨酸 NMDA 和非NMDA受体 5 羟色胺受体 腺苷受体等 致使脊髓背角神经元兴奋性呈活性依赖性升高 即中枢敏感化 伤害性刺激增加初级传入纤维肽类递质的释放 增加Ca2 内流 激活第二信使系统 改变蛋白激酶 PKC PKA PKG aCaPK 的活性和使蛋白质磷酸化在长期炎症期间 蛋白激酶的激活产生转录变异 其结果是脊髓背角细胞对现存传入冲动和原来的阈下传入冲动的反应性升高产生 对阈上刺激的反应增强 持续时间延长 兴奋性感受野扩大 神经元兴奋阈值降低等变化 中枢敏感化的形成中NMDA受体和NKl受体占有重要地位内源性介质PG和NO使脊髓兴奋性增加a2肾上腺素能和阿片受体激动剂则通过C纤维神经递质释放突触前抑制和第二级神经元的突触后超极化而产生镇痛作用 疼痛的产生是一个多环节的 极其复杂的过程 单一的止痛机制不足以达到理想的镇痛 病理生理性发病机制 针对病因治疗原则 考的松NSAIDS利多卡因 局部 卡马西平 加巴喷定 舒敏阿片类药物抗抑郁药物NMDA阿片类药物 交感神经阻滞 术后镇痛的作用靶位 术前有害性刺激和疼痛术中皮肤 肌肉 神经等的切割所引起的伤害性传入冲动术后伤害性传入冲动如炎症反应和某些手术神经损伤后的异位神经元活动这些因素均可能促使外周和中枢敏感化的发生 这每一个因素均是术后镇痛的作用靶位 急性术后疼痛的作用依赖于 手术的种类组织损伤的范围和性质手术的持续时间手术至给予治疗的时间预防性用药的药理学特点术中是否应用其它镇痛药物以及术后镇痛的性质等方面减少上述因素的不良影响将有助于阻止外周和中枢敏感化的诱导和维持 而阻止敏感化的形成将有助于减轻术后疼痛和减少镇痛药的需求量 目前的临床镇痛药物及其机理 局部麻醉药物 以非选择性方式抑制钠离子通道 中止神经传导用局麻药切口浸润能抑制损伤组织神经信号的传导和通过阻滞轴突反射和交感神经传出而减轻神经源性炎症神经干阻滞能降低术后死亡率 并能使深静脉血栓 肺水肿 输液量 肺炎和呼吸抑制的发生率分别降低44 55 50 39 和59 因此神经干阻滞是术后疼痛治疗的重要组成部分 离子通道镇痛药发展 基础学科的全面发展促进了以离子通道为靶点的镇痛药物的全面发展 在2007年召开的中华医学会疼痛分会第七届年会上 专家对离子通道镇痛药进行了专题报道 科达得龙是一种选择性神经元钾离子通道开放剂 SNEPCO 该药作为一种有效且更安全的药物 引起了专家的广泛重视 摘自中国医学论坛报第1080期 2007 11 01 第33卷药械新闻 作用机制 激活神经细胞膜上的K 通道 促进K 外流 使神经细胞膜的活性降低 从而产生镇痛作用 通过Mg2 阻断了NMDA受体的激活 间接的抑制了NMDA受体的活化 使Ca2 内流减少 全方位的药理作用 三位一体的镇痛药 镇痛 缓解肌紧张 防止疼痛慢性化 镇痛作用使神经元细胞趋于稳定 神经元不易被激活 热板法实验中 科达得龙的作用强度约为吗啡的50 与喷他佐辛相当 国内上市前临床验证结果表明 科达得龙治疗慢性腰背痛的镇痛效果与曲马多相当 两组间疼痛程度总体疗效比较 摘自由北京大学第一医院 首都医科大学友谊医院 首都医科大学宣武医院 第四军医大学西京医院参加的共有221例病人入选的临床试验 缓解肌紧张作用通过对NMDA受体的间接抑制作用 减少了Ca2 内流 从而抑制了运动神经元和中间神经元神经冲动的传导 使得肌肉张力下降 对于疼痛伴有肌紧张的患者尤为适用 摘自FortschrMed1996 114 35 36 500 4 国外开展的关于本品与氯美扎酮 肌肉松弛药 治疗腰背痛患者疗效的分析 防止疼痛慢性化 膜电位的稳定可以消除 疼痛记忆 降低了疼痛的敏感性 基于科达得龙对慢性疼痛慢性化的独特作用 德国疼痛协会将本品列为慢性腰背痛药物治疗原则的一线用药 耐受性好 可长期服用 科达得龙治疗12个月 n 75 后的止痛指数 长期使用疗效不但不会减弱 还能增强镇痛效果 非类固醇类抗炎药 NSAIDs 通过降低外周和中枢的前列腺素 PG 浓度以及其它外周和中枢机制而产生其镇痛作用的花生四烯酸通过环氧化酶 COX 途径氧化而形成一系列PG和血栓素产物 NSAIDs是通过抑制COX的活性而发挥其药理作用 手术部位 肿瘤部位的靶向性 契合镇痛新模式 推动镇痛新理念 超强镇痛1 40mgIV优于吗啡4mgIV40mgIM优于吗啡6mgIM 与吗啡12mgIM相当特快起效2 静注7分钟起效持久有效2 疗效维持12小时特耐抑制术后痛觉超敏 完善镇痛多模式镇痛 减少阿片类药物用量及其不良反应3卓越的临床安全性 1 RasmussenGL etal AmJOrthop 2002Jun 31 6 336 432 特耐TM产品说明书 3 T J GAN etal ActaAnaesthesiolScand2004 48 1194 1207 阿片类药 脊髓阿片类药作用于 和 或 受体而减少C纤维伤害性神经递质的释放 如SP 谷氨酸 CGRP等 兴奋突触后阿片受体可使背角神经元膜超极化使伤害性感受途径的活性明显降低外周 受体激动剂能防止炎症介质如PGE2导致的伤害性感受器的敏感化交感神经存在有 和K受体 通过阻滞神经末梢缓激肽诱发的伤害性感受致敏剂的释放而介导外周镇痛作用因此阿片类药可通过脊髓上 脊髓和外周作用而产生镇痛作用 羟考酮与吗啡的区别 1 主要作用的受体吗啡 阿片受体羟考酮 阿片受体 羟考酮 呼吸抑制 便秘 成瘾等副作用明显小于吗啡 羟考酮与吗啡的区别 2 口服生物利用度羟考酮60 80 吗啡15 64 优势 口服生物利用度高 避免吗啡大剂量服用 减少副作用口服生物利用度稳定 不易耐药 减少反复调整剂量的麻烦 泰勒宁及主要同类产品 国内镇痛药新品 地佐辛注射液 34 地佐辛注射液研发背景 地佐辛是由前瑞典阿斯特拉公司 Astra现阿斯利康公司 于1989年研发成功 并于同年在欧美多国相继上市用药至今 医患满意度逐步超越多种同类药物 由于长期没有厂家生产 国内地佐辛的临床应用到2009年底一直处于空白 2010年初国内的民族医药企业成功研仿上市 地佐辛注射液 填补了此品种在国内应用的空白 35 激动剂部分激动剂激动 拮抗混合剂拮抗剂 地佐辛属于激动 拮抗混合剂 阿片类药物分类 根据与阿片受体的亲和力不同 地佐辛 36 地佐辛作用机制 地佐辛对 受体产生激动作用 对 受体可产生拮抗作用 不产生由激动 受体引起的身体依赖性 故为绿色强效的阿片类镇痛药 分属阿片受体激动 拮抗混合剂 37 地佐辛国外临床研究 PanditUA KotharySP PanditSK Intravenousdezocineforpostoperativepain adouble blind placebo controlledcomparisonwithmorphine JClinPharmacol 1986 26 4 275 280 平均疼痛缓解分值 单支剂量地佐辛5mg静注镇痛疗效优于5mg吗啡用药后15分钟起效 持续6小时有效 给药后时间 h 强效镇痛 快速持久 38 医生和病人对地佐辛的镇痛满意率高于吗啡 镇痛效果满意率 PanditUA KotharySP PanditSK Intravenousdezocineforpostoperativepain adouble blind placebo controlledcomparisonwithmorphine JClinPharmacol 1986 26 4 275 280 地佐辛国外临床研究 强效镇痛 快速持久 39 国内上市前临床试验机构 北京大学中国药物依赖性研究所北京大学第一医院北京大学人民医院上海第二军医大学长征医院天津医科大学肿瘤医院 40 国内临床试验结果表明 用于骨科手术后镇痛总缓解率达100 明显缓解率达71 8 41 国内综合临床试验结果表明 单次用于骨科术后镇痛显效率高于度冷丁 42 一周给药用于癌痛总有效率高 与吗啡疗效相当 国内综合临床试验结果表明 43 依赖性低 世界卫生组织 WHO 鉴定委员会对药物依赖报告中地佐辛不在受控药物之列地佐辛在美国未被列入控制药物 布托啡诺 喷他佐辛均为第 类管理 盐酸丁丙诺啡为 类管理 地佐辛在我国未被列入麻醉药品 属第二类精神药品 44 地佐辛注射液处方基本情况 适应症 适用于治疗手术后中等至剧烈疼痛 内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛 规格 1ml 5mg 用法用量 肌注 推荐成人单剂量为5 20mg 以上临床研究中的初剂量为10mg 应根据病人的体重 年龄 疼痛程度 身体状况及服用其它药物的情况调节剂量 必要时每隔3 6小时给药一次 最高剂量20mg 次 一天最多不超过120mg 静注 初剂量为5mg 以后2 5 10mg 2 4小时 45 地佐辛注射液临床应用 术后镇痛 内脏绞痛 癌性疼痛治疗用法用量参考肌注 推荐成人初剂量为2支静注 初剂量为1支静滴 按1支溶于50ml生理盐水 缓慢滴注 10分钟以上 静脉微量泵 50h 0 8mg kg 氟哌利多5mg加生理盐水至100ml持续剂量 2ml h负荷量 0 1mg kg 46 地佐辛注射液临床应用 同样可以用于多类手术术前麻醉替代哌替啶完成多类手术术前麻醉只需术前30min局部肌注10mg 47 NMDA受体拮抗剂 NMDA受体拮抗剂氯胺酮或右美沙芬已用于治疗对阿片类药不敏感的神经病理性和癌性疼痛NMDA拮抗剂对已到达脊髓背角的传入冲动没有作用 但它能消除 上发条 windup 现象氯胺酮在临床使用时 常见拟精神病 psychotomimetic 副作用以及组织学上的神经细胞病变 这大大限制了它在麻醉或止痛方面的价值最近的研究显示联合应用阿片类药和NMDA受体拮抗剂能减少各自的副作用并协同产生镇痛效应 2肾上腺素能受体激动药 兴奋脊髓上 2肾上腺素能受体也能产生镇痛作用研究显示 2激动剂能产生强效镇痛作用 而且其效应通过同时应用阿片类药所增强 2激动药也能减轻阿片类药的不愉快生理和心理学作用 虽然推测 2激动药可能通过增加Ach的释放而发挥镇痛作用副作用有降低血压 心博缓慢与镇定等 多模式镇痛的方法 目前 多模式镇痛主要是通过联合应用主要作用于外周以抑制疼痛信号的触发为目的的非类固醇类抗炎药 NSAIDs 和区域阻滞以及能减弱CNS疼痛信号的阿片类药而实现的 多模式镇痛 协同作用 减少作用 联合应用作用机制不同的多种镇痛药物 或采用多种镇痛措施达到最佳的镇痛效果 最大程度降低药物副作用的镇痛模式 它代表着术后镇痛技术的主要发展方向 建议麻醉医师应该尽可能使用多模式镇痛 除非有禁忌症 所有病人应持续使用NSAIDs COXIB或扑热息痛 另外 也应考虑使用区域阻滞镇痛 应使用能达到最佳镇痛效能最少不良反应的剂量 药物的选择 用药剂量 给药途径 及治疗持续时间应个体化 ASA急性疼痛治疗指南 围术期疼痛的管理技术 文献支持麻醉医师使用的三种围术期镇痛方法的有效性和安全性 包括 1 硬膜外或鞘内阿片类药物镇痛 2 阿片类药物静脉PCA模式 3 区域镇痛技术 包括但不仅限于肋间神经阻滞 神经丛阻滞 切口的局麻药浸润技术 多模式镇痛技术 文献支持两种不同作用机制的镇痛药经同一给药途径合用镇痛效能更好 而副作用相当或更少 如硬膜外阿片类药物与局麻药或可乐定合用 阿片类与酮咯酸或氯胺酮静脉合用 无论是单一用药还是与其他药物合用 均可发生剂量依赖性不良反应 如阿片类引起恶性 呕吐 搔痒和尿潴留 局麻药产生运动阻滞 评估口服阿片类复合非甾体类抗炎药 NSAID 如布洛芬 ketorolac COX 2抑制剂 COXIB 或扑热息痛镇痛效能的文献数量不足 专家组认为使用NSAID COXIB或扑热息痛对全身性使用阿片类有剂量节约效果 文献支持两种给药途径合用比单一途径的镇痛效能更好 包括 1 硬膜外或鞘内阿片类药物镇痛复合静脉 肌肉注射 口服 经皮肤或皮下镇痛剂的效果优于单纯的硬膜外阿片类药物镇痛 2 阿片类静脉给药复合NSAID COXIB或扑热息痛口服的效果优于单纯的阿片类静脉给药 对药物性镇痛方法结合非药物性的 可选择性的或补充性的镇痛方法镇痛效能是否优于单一的药物性镇痛效能进行评估的文献数量不足 常用的联合镇痛方法 非类固醇类抗炎药 NSAIDs 和其他类药物如阿片类药联用外周神经阻滞中的复合用药 如局部麻醉药复合阿片类药或可乐定可延长镇痛作用并取得最佳的镇痛效果局部麻醉药 阿片类药 2肾上腺素能受体激动药 NMDA受体拮抗剂氯胺酮 抗胆碱脂酶药新斯的明的复合性中枢神经阻滞外周与中枢联合用药 神经源性疼痛的治疗联用膜稳定剂日渐增多 抗惊厥药 如氯硝安定或苯妥英钠 局部麻醉药和抗心律失常药 如利多卡因和美西律 对神经源性疼痛的效果优于阿片类药物交感神经抑制药如酚妥拉明和局部用药如胍乙啶对反射性交感神经营养不良的治疗效果较好三环类抗抑郁药阿米替林在中枢神经系统内具有抑制去甲肾上腺素和5 羟色胺再吸收的作用 对有抑郁状态的神经源性疼痛效果较好 脊髓联合镇痛治疗 研究表明脊髓是抑制有关持续性疼痛状态导致神经可塑性改变的关键所在因而人们提出了脊髓联合镇痛治疗这一概念脊髓联合镇痛治疗就是指椎管内 硬膜外或蛛网膜下隙 应用多种药物作用于不同脊髓受体 从而阻断伤害感受的传入和神经病理性改变 进而抑制与持续性疼痛相关的脊髓水平的重组和中枢敏感化的发生 研究证实脊髓联合镇痛治疗的主要优点包括 增强镇痛效应 减少副作用 降低阿片类药耐受性的发生目前脊髓联合镇痛治疗主要包括 非阿片类药与阿片类药的联合应用 阿片类药和局部麻醉药的联合应用 阿片类药与可乐定的联合应用 阿片类药与NMDA拮抗剂的联合应用 新斯的明联合局麻药或阿片类药或可乐定等几个方面 病人自控镇痛 PCA 一种很有前途的镇痛方式 个体化给药通过负荷剂量 持续剂量 PCA模式给药 可维持血药浓度持续接近最低有效血药浓度许多镇痛药物可通过静脉PCA PCIA 及硬膜外PCA PCEA 联合应用 不同镇痛方式的联合应用 如电刺激镇痛 Electroanalgesia 与镇痛药物的联合应用电刺激镇痛主要通过作用于外周和中枢神经系统阻断疼痛信号传入大脑并刺激内源性镇痛物质的释放来缓解疼痛目前常用的方法有经皮神经电刺激 TENS 和脊髓电刺激 SCS 及经皮脊髓电镇痛 TSE 从理论上讲 这些方法与药物镇痛存在着很大的互补性 二者联合应该是很有前途的多模式镇痛组合 超前镇痛 并不是特指在切皮前所给予的镇痛 而是必须保证所用的神经阻滞能够持续到使外周炎症组织的伤害性刺激降低到能够产生中枢敏感化的程度以下 并且对于炎性因子的抑制要延续至术后的炎性反应阶段 这很大程度上依赖于对末梢神经的阻滞 使脊髓不 体验损伤 减少留下损伤的 记忆 痕迹 超前镇痛与疼痛刺激后的联合应用时间 全程 镇痛强度 伤害域值 疼痛的心理治疗与其他治疗方法的复合 多模式镇痛在门诊外科手术病人中的应用 研究发现全身性阿片类药和 或NSAIDs联合局麻药浸润或关节内阻滞是门诊外科手术病人术后镇痛的有效方法特别适用于控制施行门诊妇科手术 乳腺肿块切除和腹腔镜胆囊切除病人的中或重度疼痛 多模式镇痛在住院病人中的应用 全身性联合应用NSAIDs和阿片类镇痛药 合理 有效 缩短缺血发作的持续时间和降低术后恶心呕吐 PONV 镇静 呼吸抑制的发生率而有利于病人术后恢复联合应用切口浸润或区域阻滞或神经干阻滞和全身性NSAIDs和 或阿片类镇痛药 脊髓联合镇痛治疗和 或全身性NSAIDs和 或阿片类镇痛药硬膜外应用局麻药和阿片类药能获得良好的镇痛效果 且呕吐和过度镇静的发生率明显降低在大型外科手术中硬膜外或脊髓局麻药和 或吗啡联合阿片类药或NSAIDs也较单纯应用这些技术能获得更好的镇痛效果 多模式术后镇痛的阶梯治疗 第一步包括连续给予一种非阿片类镇痛药 扑热息痛 NSAIDs或COX一2选择性抑制剂 和小型外科手术时切口局麻药浸润第二步包括对中度术后疼痛的外科手术 按需加入阿片类镇痛药第三步包括对于涉及更广泛的外科手术病人 施行创伤程度大的操作的病人或可能术后需大剂量阿片类药的病人联