非小细胞肺癌PPT课件.ppt

非小细胞肺癌 NSCLC 常见化疗方案 背景介绍 化疗方案 总结分析 目录 肺癌 世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤 在多数国家发病率呈明显升高趋势 近年来在我国许多大城市 已经居于恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位 2000年全世界最常见15种癌症的估计发病率和死亡率 千 肺癌 乳腺癌 结直肠癌 胃癌 肝癌 前列腺癌 子宫颈癌 食管癌 膀胱癌 非霍奇金淋巴瘤 口腔癌 白血病 胰腺癌 卵巢癌 肾癌 男性 女性 1200 1000 800 600 400 200 Parkinetal2001 肺癌病理类型 占肺部肿瘤85 是一种异质性肿瘤 腺癌 具有腺样分化或有癌细胞产生粘液产物的恶性肿瘤 肺腺癌占肺癌的30 大细胞癌 是一种缺乏小细胞肺癌 腺癌或鳞癌细胞分化特点的未分化恶性上皮细胞肿瘤 此型肺癌约占肺癌的15 鳞状细胞癌 显示角化和细胞间桥的恶性上皮肿瘤 约占肺癌的40 与吸烟有密切关系 占肺部肿瘤15 与吸烟最为密切相关 恶性程度高 倍增时间短 转移早而广泛 对化疗 放疗敏感 初治缓解率高 但极易发生继发性耐药 容易复发 治疗以全身化疗为主 主要病因 不吸烟者得肺癌的病因 接触二手烟和氡气被认为是造成不吸烟者罹患这种疾病的重要因素 大约有一半不吸烟者肺癌病例无法用已知的危险因素进行解释 已知的危险因素还包括 石棉 烧薪材的室内火炉和油烟 不吸烟患者表皮生长因子受体抑制剂 EFGR 的药物反应更好 因为其发生EGFR突变的可能性更大一些 EGFR通常促进细胞的生长发育 一旦发生基因变异 会使细胞不受控制的生长 吸烟和不吸烟者 患肺癌本质不同 不吸烟者 一生吸烟少于100支 吸烟者得的肺癌在基因 细胞和分子生物学方面的性质与吸烟相关肺癌是不同的 该研究是约翰 霍普金大学的最新研究发现 该结论表明 对肺癌的治疗也应该有所不同 背景介绍 化疗方案 总结分析 目录 TP方案紫杉醇 顺铂 DP方案多西他赛 顺铂 GP方案吉西他滨 顺铂 NP方案长春瑞滨 顺铂 含铂类两药联合 NSCLC 含铂类的两药联合方案 成份 2 2 二氟脱氧胞嘧啶核苷 dFdc 作用机制 进入肿瘤细胞 代谢为有活性的三磷酸盐 整合到DNA分子中 促使1 ATR Chk1激酶激活 阻断细胞周期进程 2 激活P53依赖性途径 引起DNA双链断裂 临床药理学 剂量1000mg m2 30min静脉滴注 最长150min 长时间滴注可能产生更强抗肿瘤作用 亦出现更严重的毒性 清除 脱氨作用迅速从血浆中清除 半衰期15 20min 药物毒性 骨髓抑制 长期用药的有轻度肝损 其他少见的有肺毒性 呼吸困难 肺间质受累 贫血等 溶于NS100ml中 滴注15 30min d1 d8 Q3W GP方案吉西他滨 顺铂 吉西他滨GEM TP方案紫杉醇 顺铂 紫杉醇PaclitaxelP T 药理作用 是微管稳定剂 阻碍有丝分裂的进程 改变信号传导通路并促进凋亡 另外 具有抗血管生成生物学效应 代谢 口服利用度低 静脉滴注给药 经肝细胞色素p450酶系统代谢 注意事项 血胆红素水平大于1 5mg dl 紫杉醇应减少50 TP或DP方案时 顺铂先于紫杉用药时 紫杉的清除率下降25 建议顺铂给药24小时前给予紫杉醇 但是与卡铂联用不会 过敏反应与赋形剂蓖麻油相关 需要激素预处理 紫杉醇135 175mg m2大于3小时 Q3W溶于NS500ml中 d1 心电监护 激素预处理 多西紫杉醇D 临床常用剂量下多西紫杉醇骨髓抑制较重 口腔炎更多见 使用激素预处理 降低了液体潴留综合征 多西紫杉醇60 100mg m2d1大于1小时Q3w激素预处理地塞米松8mgbid3天 DP方案多西紫杉醇 顺铂 目的 聚氧乙基 35 蓖麻油引起的过敏反应 药物 1 地塞米松20mg 输注前12h 6h口服2 异丙嗪25 50mg 输注前30min肌肉注射3 西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg 输注前30min静脉输注 TP DP方案预处理 NP方案长春瑞滨 顺铂 长春瑞滨N 机制 与 微管蛋白共价结合位点结合 阻止微管蛋白a和 亚单位形成微管二聚化过程 使得处于有丝分裂期的细胞缺乏染色体分离所需的微管装置 导致有丝分裂受阻 随后细胞凋亡 临床药理 通过肝P450同工酶CYP3A4代谢 半衰期18 49h 血胆红素水平大于1 5mg dl的患者 第一次给药剂量应减少50 不良反应 神经毒性 外周神经病变 静脉炎 外渗后皮肤毒性大 需要大静脉给药 有骨髓抑制副反应 25 30mg m2 d1 d5Q3W大静脉 勿外渗 静脉推注 顺铂P 作用机制 和DNA嘌呤碱基形成加合物 启动一系列程序 删除承载加合物的DNA序列 P53基因启动凋亡程序 用法用量1一般剂量 75mg m2 分3 4天用 20mg m2 qd 5天 或30mg m2 qd 3天 需适水化利尿 2大剂量 75mg m2 1天用 水化 每次80 120mg m2 静滴 每3 4周一次 最大剂量不应超过120mg m2 以100mg m2为宜 为预防本品的肾脏毒性 需充分水化 顺铂 PDD 用前12小时静滴等渗葡萄糖液2000ml DDP使用当日输等渗盐水或葡萄糖液3000 3500ml 并用氯化钾 甘露醇及速尿 每日尿量2000 3000ml 治疗过程中注意血钾 血镁变化 必要时需纠正低钾 低镁 卡铂C cP 主要是直接作用于DNA 引起靶细胞DNA产生的链间及链内交联 导致DNA损伤 从而抑制能分裂旺盛的肿瘤细胞 在体内部分不与血浆蛋白结合 稳定性高 经肾小球过滤排泄 肾功能不全者应减少剂量 不良反应 卡铂的肾毒性和耳毒性比顺铂小 但骨髓抑制 血小板减少较严重 高剂量的可引起间质性肺炎及肺部纤维化 用法用量 用5 葡萄糖注射液溶解本品 浓度为10mg ml 再加入5 葡萄糖注射液250 500ml中静脉滴注 培美曲塞M 作用机制 抗叶酸制剂 破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程 抑制细胞复制 从而抑制肿瘤的生长 剂量 500mg 滴注时间大于10分钟Q3W MP方案中 应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注 预处理 1地塞米松4mgbidpo 3天 降低皮肤反应的发生2维生素补充 为了减少毒性反应 在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B121mg一次 以后每3个周期肌注一次 本品治疗必须在治疗开始前7天及治疗同时服用低剂量叶酸 常用剂量是400ugQD MP方案培美曲塞 顺铂 EGFR TKI 酪氨酸激酶抑制剂 EGFR 英语 epidermalgrowthfactorreceptor 简称为EGFR ErbB 1或HER1 是表皮生长因子受体 HER 家族成员之一 HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用 EGFR突变型肺癌是非小细胞肺癌中的一个特殊类型 这种肺癌的癌细胞依靠 EGFR通路 维持生长 增殖和转移等生物学行为 EGFR突变的NSCLC可以从EGFR TKI治疗中获益 相比传统的化疗可以取得更长的无进展生存期 PFS 且副作用相对较小 患者容易耐受 但总体生存期 OS 并未延长 21 厄洛替尼 特罗凯 是表皮生长因子受体 EGFR 人表皮生长因子受体I 也称为HER1 的酪氨酸激酶抑制剂 EGFR通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面 厄洛替尼可抑制细胞内的EGFR磷酸化 引起细胞生长停滞和 或细胞死亡 推荐剂量为150mg 日 至少在进食前1小时或进食后2小时服用 持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应 副作用 皮疹 腹泻等 吉非替尼 易瑞沙 本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 NSCLC 既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗 本品的推荐剂量为250mg 1片 一日1次 口服 空腹或与食物同服 不良反应 腹泻和皮肤反应 包括皮疹 痤疮 皮肤干燥和瘙痒 ALK抑制剂 ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤 ALCL 的一个亚型中被发现的 因此定名为间变性淋巴瘤激酶 anaplasticlymphomakinase ALK 非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前 在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤 IMT 中分别发现了有多种类型的ALK基因重排 至此证明ALK是强力致癌驱动基因 来自CAP 国际肺癌研究协会 和分子病理学协会的当前草案版本指南建议 在所有表现有腺癌成份的非小细胞肺癌患者中进行ALK检测 不论年龄 种族 性别和吸烟史如何 克唑替尼 赛可瑞 由辉瑞公司研制的抑制Met ALK ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂 分别在ALK ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效 克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服 每日两次 直至疾病进展或患者无法耐受 对于无需透析的严重肾损害 肌酐清除率 30ml 分钟 患者 克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服 每日一次 背景介绍 化疗方案 总结分析 目录 顺铂或卡铂联合吉西他滨 GP 顺铂或卡铂联合紫杉醇 TP 顺铂或卡铂联合长春瑞宾 NP 顺铂或卡铂联合多西他赛 DP NSCLC常用的4P一线化疗方案对比 NSCLC中使用吉西他滨方案的优势 优势1 优势2 吉西他滨联合顺铂治疗NSCLC略优于其他含铂方案 NSCLC一线使用吉西他滨方案显著有助于二线获得更高OS 优势1 Chevalieretal Efficacyofgemcitabineplusplatinumchemotherapycomparedwithotherplatinumcontainingregimednsinadvancednon small celllungcancer ameta analysisofsurvivaloutcomes 2005 LungCancer Vol47 69 80 吉西他滨含铂方案与其他含铂方案对比 一项meta 分析 注 针对4556例患者 涉及13项临床实验 PFS Progression freesurvival 无疾病进展生存期 OS Overallsurvival 总生存期 吉西他滨 铂方案组显著减少致死风险 相对于其他含铂方案组 1年的总生存期绝对获益3 9 2年的总生存期绝对获益2 6 GP方案显著提高1年 2年生存期获益 Y Ohe etal 2007 AnnalsofOncology18 317 323 OS 总生存期 GP组优于TP和NP方案 文献二 2年存活率GP组优于TP和NP方案 文献二 优势2 G J Weiss etal Theimpactofinductionchemotherapyontheoutcomeofsecond linetherapywithpemetrexedordocetaxelinpatientswithadvancednon small celllungcancer 2007 AnnalsofOncology18 453 460 一线采用GP方案明显促进二线OS 571例晚期NSCLC患者随机分为两组 分别在d1接受培美曲塞500mg m2或多西他赛75mg m2 21天一个周期 吉西他滨 铂 GP 紫杉醇 铂 TP 或其他方案 OT 中进行比较 不良反应 先用顺铂会加重紫杉醇的毒性反应 紫杉醇过敏反应表现为支气管痉挛性呼吸困难 荨麻疹和低血压 几乎所有的反应都发生在用药后最初10分钟内 严重反应常发生在用紫杉醇后2 3分钟 用紫杉醇需服用激素 激素有可能导致高血压 水肿 血糖异常 感染等 且易致心脏损害及过敏 脱发等 因此不适合于有这些基础急缓的患者 小剂量GP方案适用于老年人 特别是有高血压 糖尿病的患者 长春瑞滨 结论 4P方案中 吉西他滨含铂方案具有疗效好 耐受性好 不良反应易于控制等特点 可用于非小细胞肺癌病人的术前辅助治疗 术后辅助化疗和中 晚期的一线化疗 推荐方案 1 NCCN指南 2010版 中推荐的非小细胞肺癌辅助化疗方案吉西他滨1250mg m2d1 8 顺铂75mg m2d1 正规水化利尿 每21天重复 临床表现 咳嗽 呼吸困难 体重下降及胸痛 肿瘤标记物 CEA CA125 CA199 NSE CYER21 1 FER 治疗 手术 放疗 化疗 分子靶向治疗 生物治疗及射频消融等物理治疗 肺癌的药物治疗 肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向药物治疗 EGFR TKI治疗 化疗分为姑息化疗 辅助化疗和新辅助化疗 应当严格掌握临床适应证 并在肿瘤内科医师的指导下施行 化疗应当充分考虑患者病期 体力状况 不良反应 生活质量及患者意愿 避免治疗过度或治疗不足 应当及时评估化疗疗效 密切监测防治不良反应 并调整药物和 或 剂量 化疗的适应证为 PS评分 2 重要脏器功能可耐受化疗 对于SCLC的化疗PS评分可放宽到3 鼓励患者参加临床试验 晚期或转移性NSCLC的全身治疗 NCCN专家共识 与最佳支持治疗相比 含铂类的化疗方案可以延长生存期 改善症状控制 提高生活质量 组织学类型对于全省治疗方案的选择非常重要PS较差 3 4 的任何年龄的患者都不能从化疗 细胞毒性药物治疗 中获益 这类患者如EFGR突变阳性可使用厄洛替尼或吉非替尼 1 晚期NSCLC的药物治疗 1 一线药物治疗 含铂两药方案为标准的一线治疗 EGFR突变患者 可选择靶向药物的治疗 有条件者 在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物 对一线治疗达到疾病控制 CR PR SD 的患者 有条件者可选择维持治疗 2 二线药物治疗 二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇 培美曲塞以及靶向药物EGFR TKI 3 三线药物治疗 可选择EGFR TKI或进入临床试验 2 不能手术切除的NSCLC的药物治疗 推荐放化疗联合 根据具体情况可选择同步或序贯放化疗 同步治疗推荐化疗药物为顺铂或卡铂与紫杉醇或多西紫杉醇 序贯治疗化疗药物见一线治疗 3 NSCLC的围手术期辅助治疗 完全切除的II III期NSCLC 推荐含铂两药方案术后辅助化疗3 4个周期 辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常 一般在术后3 4周开始 新辅助化疗 对可切除的III期NSCLC可选择含铂两药 2个周期的术前新辅助化疗 应当及时评估疗效 并注意判断不良反应 避免增加手术并发症 手术一般在化疗结束后2 4周进行 术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效 有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整 无效者则应当更换方案 肺癌化疗的原则 1 KPS 60或ECOG 2的肺癌患者不宜进行化疗 2 白细胞少于3 0 109 L 中性粒细胞少于1 5 109 L 血小板少于6 1010 L 红细胞少于2 1012 L 血红蛋白低于8 0g dl的肺癌患者原则上不宜化疗 3 肺癌患者肝 肾功能异常 实验室指标超过正常值的2倍 或有严重并发症和感染 发热 出血倾向者不宜化疗 4 在化疗中如出现以下情况应当考虑停药或更换方案 治疗2周期后病变进展 或在化疗周期的休息期中再度恶化者 应当停止原方案 酌情选用其他方案 化疗不良反应达3 4级 对患者生命有明显威胁时 应当停药 下次治疗时改用其他方案 出现严重的并发症 应当停药 下次治疗时改用其他方案 5 必须强调治疗方案的规范化和个体化 必须掌握化疗的基本要求 除常规应用止吐药物外 铂类药物除卡铂外需要水化和利尿 化疗后每周两次检测血常规 6 化疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准 CBP及DDP的疗效相似 应注意铂的用量不宜太高 DDP 75 80mg m2为宜 生存期与顺铂的给药强度密切相关 其范围25 30mg m2 周 75 80mg m2每3周 100mg m2每4周为宜 顺铂对血象影响稍低 但消化道 神经及肾毒性大 CBP的神经系统 耳 肾 消化道等的毒性较小 不需要水化 使用方便 故患者依从性好 更易被临床医生接受 CBP剂量一般应采用按曲线下面积 AUC 6计算为宜 近期有效率48 2 白细胞下降发生率37 0 NSCLC常用的4P化疗方案 顺铂或卡铂联合吉西他滨 GP 顺铂或卡铂联合紫杉醇 TP 或多西他赛 DP 顺铂或卡铂联合培美曲塞 PP 顺铂或卡铂联合伊立替康 IP 该方案实际临床中使用少 含铂两药联合方案是一线金标准 以铂类为基础的联合化疗与单药组 中位生存期延长1 5个月1年存活率1年生存率增加10 化疗有效率 单药的 RR 仅5 20 对病人的存活没有益处 联合化疗有效率20 40 对一般情况良好的病人在生存方面可得到较好的益处 中位生存期延长 研究进展 有证据表明 顺铂 培美曲塞用于非鳞状细胞癌较顺铂 吉西他滨疗效更优且毒性更低 首选两药联合方案 第三个细胞毒药物不延长生存期局部晚期患者 化放疗优于单用放疗 且同步化放疗似乎优于序贯化放疗注 培美曲塞 多靶点抗代谢药 抑制TS 抑制四氢叶酸的合成 用法 维生素B12 叶酸 地塞米松预处理 推荐方案 1 NCCN指南 2010版 中推荐的非小细胞肺癌辅助化疗方案吉西他滨1250mg m2d1 8 顺铂75mg m2d1 正规水化利尿 或顺铂25mg m2d1 3 每21天重复 推荐方案 推荐方案 多西他赛 适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗 即使是在以顺铂为主的化疗失败后1 3周方案 3天激素预处理 在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松8mg 口服 每日二次 连用三天标准美国方案 在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松8mg 口服 每日二次共服5次2 每周方案 在多西他赛用药前12小时给予首剂地塞米松8mg 然后每隔12小时给予一次 共3次 推荐方案 3 培美曲塞 作为有效 低毒的细胞毒药物 已经确立其在非小细胞肺癌中一线和二线治疗的地位 而且与其他第3代化疗药物相比 培美曲塞在腺癌和大细胞癌中疗效更加显著 培美曲塞 500mg m2 第1天 顺铂 75mg m2 第1天 每3周为1个周期 化疗原则 了解合并用药情况如 在使用培美曲塞治疗2天前 当天和2天后无法中断阿司匹林或其他非甾体类消炎药 NSAIDs 治疗的患者 不能用药 服用长效NSAID 包括Cox 2抑制剂 或水杨酸盐 如萘普生 吡罗昔康 diflusinal 萘丁美酮 罗非考昔或赛来考昔 在培美曲塞治疗前5天 当天和后2天不能中断口服这些药物 化疗前详细询问化疗药物过敏史化疗前签署知情同意书 不良反应 不良反应 先用顺铂会加重紫杉醇的毒性反应 紫杉醇过敏反应表现为支气管痉挛性呼吸困难 荨麻疹和低血压 几乎所有的反应都发生在用药后最初10分钟内 严重反应常发生在用紫杉醇后2