雷替曲塞在消化肿瘤的应用PPT.ppt

雷替曲塞在消化道肿瘤中的应用 广东省人民医院肿瘤中心马冬 1 对5Fu耐药之后 是否有取代的药物 对5Fu引起的致命性心脏毒性 是否有取代的药物 对老年人或PS差的患者 是否有低毒性的化疗药物 5Fu是晚期消化系统肿瘤化疗的基石 2 多中心前瞻性III期V308 FOLFIRI FOLFOX6 TournigandCetal JClinOnc2004 随机入组 FOLFOX6 FOLFIRI 直至进展 A组 B组 直至进展 直至进展 直至进展 伊立替康与奥沙利铂的序贯治疗 3 Tournigandetal JClinOncol 2004 22 229 237 伊立替康与奥沙利铂的序贯治疗 4 晚期大肠癌的方案由什么决定 氟尿嘧啶类药物虽然仍是基石 但 一线标准的含氟尿嘧啶类联合化疗方案有效率只有45 55 现有的手段如药物基因检测 体外药敏仍无法筛选原发耐药患者二线 三线的有效率更低 两药联合化疗方案在二线有效率5 15 是否出现继发性耐药无法判断氟尿嘧啶类治疗相关毒性 5 结直肠癌化疗药物的作用机制 TS 胸苷酸合成酶 嘧啶结合部位 叶酸结合部位 氟脱氧尿苷酸 雷替曲塞谷氨酸盐 雷替曲塞 Raltitrexed 雷替曲塞 喹唑啉叶酸盐类似物 属于抗代谢类抗肿瘤药物 雷替曲塞通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取 而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物 该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性 从而抑制细胞DNA的合成 并且该化合物能在细胞内潴留 长时间的发挥抗肿瘤作用 作用机制 7 雷替曲塞与5 Fu区别 8 雷替曲塞的I II期临床研究 9 早期国际大样本随机临床研究 晚期结直肠癌 Study2C RaltitrexedVs5 FU Study3 Study10 Study12 4项临床研究支持雷替曲塞用于晚期结直肠癌 Maturestudyresultsforraltitrexed BritishJournalofCancer 1998 10 雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的 期临床试验 11 雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的 期临床试验 12 雷替曲塞单药与5 FU LV等效 毒副反应低 ap 0 48 bp 0 896 cp 0 896 dp 0 42 ep 0 158 fp 0 197Therapy 化疗方案 CR PR 客观有效率 MedianSurvival 中位生存期 月 Raltitrexed 雷替曲塞 LDLV 低剂量亚叶酸钙 HDLV 高剂量亚叶酸钙 D Cunningham BritishJoumalofCancer 1998 77 Supplement2 15 21 13 ap 0 001 D Cunningham BritishJoumalofCancer 1998 77 Supplement2 15 21 雷替曲塞单药与5 FU LV等效 毒副反应低 14 雷替曲塞联合方案 15 雷替曲塞联合奥沙利铂ItalianGroupfortheStudyofGastrointestinalTractCarcinomas GISCAD 期试验N 58意大利13个中心 雷替曲塞 3mg m2 15min iv d1 奥沙利铂 100mg m2 d1每3周重复 直到进展 结果 客观缓解率 50 CR3 PR26 中位生存期 9m中位无进展生存期 6 5m 度不良反应 粒细胞减少17 转氨酶升高17 乏力16 神经毒性10 腹泻7 16 雷替曲塞联合伊力替康 期试验N 91西班牙初治的转移性结直肠癌 方案 伊立替康 350mg m2 d1 30分钟静滴30分钟后雷替曲塞 3mg m2 15min iv d1 每3周重复 直到进展 结果 客观缓解率 34 CR5 PR23 中位生存期 15 6m中位无进展生存期 11 1m 度不良反应 腹泻15 恶心呕吐4 转氨酶升高7 乏力3 口腔炎2 发热性粒缺3 贫血6 17 雷替曲塞联合方案 期临床研究 18 RR 客观有效率 G3 4 3 4度不良反应 2005ASCORALOX与FOLFOX4一线治疗mCRC一项多中心随机 期临床试验的结果 C Gr valos etal JournalofClinicalOncology 2005ASCOAnnualMeetingProceedings Vol23 No 16S PartIofII June1Supplement 2005 3563 19 P 0 3 P 0 9 P 0 0011 结论 雷替曲塞联合奥沙利铂 RALOX 与氟尿嘧啶 亚叶酸钙联合奥沙利铂 FOLFOX4 一线治疗结直肠癌等效 毒副反应低 减少50 住院时间 2005ASCORALOX与FOLFOX4一线治疗mCRC一项多中心随机 期临床试验的结果 C Gr valos etal JournalofClinicalOncology 2005ASCOAnnualMeetingProceedings Vol23 No 16S PartIofII June1Supplement 2005 3563 20 CristinaG etal ClinTranslOncol 2012 14 8 606 12 TOMOX与FOLFOX4一线治疗mCRC随机 期临床试验结果 21 结论 雷替曲塞联合奥沙利铂一线治疗mCRC与5Fu等效 ORR显著优于5Fu 不良反应优于5FU TOMOX与FOLFOX4一线治疗mCRC随机 期临床试验结果 CristinaG etal ClinTranslOncol 2012 14 8 606 12 22 雷替曲塞联合方案 期随机临床实验 23 复发转移的大肠癌n 216 R 雷替曲塞3mg m2 ivgtt 15min 21d重复奥沙利铂130mg m2 ivgtt 2h 21d重复 亚叶酸钙200mg m2 ivgtt d1 5 21d重复5 Fu375mg m2 ivgtt 4h d1 5 21d重复奥沙利铂130mg m2 ivgtt d1 21d重复 主要疗效指标 肿瘤客观有效率次要疗效指标 疾病控制率 疾病进展时间 总生存期 王佳蕾 李进 秦叔逵等 临床肿瘤学杂志 2012 17 1 6 11 雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌III临床研究 24 王佳蕾 李进 秦叔逵等 临床肿瘤学杂志 2012 17 1 6 11 客观有效率 初治病例中与5Fu CF等效复治病例中与5Fu相比为优效结果 25 总体mPFS较对照组延长 mPFSp 0 0427 26 总体中位生存时间 27 不良事件 28 1 一线雷替曲塞单药或联合化疗 疗效 RR PFS 不亚于5Fu单药或联合化疗2 雷替曲塞的耐受性更好 III IV不良反应低于5Fu3 一线FOLFOX或FOLFIRI进展 二线以后治疗中再含5 FU是否合适 29 一线单药5FU CF患者 二线单药卡培他滨ORR 0 PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil ResistantMetastaticColorectalCarcinoma JClinOncol2004 22 2078 2083 PhaseIIStudyofraltitrexed Tomudex inChemotherapy pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer Anti cancerDrugs1999 10 741 748 一线单药5FU CF患者 二线单药雷替曲塞ORR 18 N 40 N 22 一线5 FU失败后 二线药物的有效率 30 R J Thomas M Williams J Garcia Vargas ClinicalOncology 2003 15 227 232 晚期结直肠癌5 FU LV耐药 雷替曲塞单药二线治疗仍与一线相同的疗效 31 期试验N 36含5Fu或伊力替康方案化疗PS0 2分 雷替曲塞 3mg m2 15min iv d1 奥沙利铂 130mg m2 2h d1每3周重复 直到进展 雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗转移性肠癌 ScheithauerW AnnOncol2001 12 5 709 结果 中位化疗周期数 6客观缓解率 33 3 稳定 47 6 无进展生存时间 24w12个月生存率 63 8 不良反应 3 4度粒减22 其余轻微 32 期试验N 525 Fu耐药的转移性结直肠癌 伊力替康 350mg m2 d1 60分钟静滴60分钟后雷替曲塞 3mg m2 15min iv d1 每3周重复 直到进展 结果 中位化疗周期数 6客观缓解率 15 4 CR1 PR7 中位生存期 11 9m中位无进展生存期 4 6m 度不良反应 腹泻23 1 乏力21 2 恶心呕吐13 4 粒减17 3 感染7 7 雷替曲塞联合伊力替康二线治疗转移性肠癌 AparicioJ AnnOncol2003 14 7 1121 33 转移性肠癌二线治疗的有效率 FOLFIRI 一线含5 Fu化疗方案失败后 二线雷替曲塞替代5 Fu联合化疗有更高的客观有效率 34 转移性肠癌二线治疗的生存期 FOLFIRI 35 1 一线含5Fu方案失败后 二线使用雷替曲塞取代5Fu 无论单药或联合奥沙利铂 伊立替康等 其有效率 无进展生存的获益优于继续使用5Fu2 对5Fu耐药应该更换雷替曲塞3 5Fu的心脏毒性逐渐被重视 对不能耐受氟尿嘧啶类药物 雷替曲塞能否取代氟尿嘧啶类药物 36 5 FU引起的心脏毒性不容忽视 1969年 Gaveau等 首次报道了5 FU联合化学治疗引发心脏毒心脏毒性发生的频率较低 但很严重甚至导致死亡 包括室性心律不齐 伴显著左心室收缩功能障碍的心肌病 动脉血管痉挛和直接的内皮细胞毒性 常会引致心肌梗死 MI 心脏衰竭 HF 以及心源性休克等 急性冠脉综合征 ACS 虽罕见 但已确定为心脏不良反应表现5 FU心脏毒性是化疗引起的心脏毒性第二常见原因 仅次于蒽环类药物的心脏毒性 GaveauT etal Cardiovasculardisordersinthecourseofantimitoticinfusionsathighdoses 30clinicalcases J AnesthAnalg Paris 1969 26 3 311 327 37 5Fu心脏毒性发生率在1 2 到18 与剂量 使用频率有关 大部分心脏毒性发生于连续的输注或持续口服 含5Fu方案多采用degraument为基础 5Fu长时间滴注以及多线反复使用5Fu引发的心脏毒性值得关注 对5Fu心脏毒性发生率报道各有不同 但对有潜在心脏疾病的患者 包括冠状动脉疾病 结构心脏疾病 心肌病患者 其发生率均显示有明显升高 MeydanN etal CardiotoxicityofdeGramont sregimen incidence clinicalcharacteristicsandlong termfollow up JpnJClinOncol 2005 35 265 270 38 SchoberC PapageorgiouE HarstrickA etal Cancer 1993 72 7 2242 2247 心脏病史是重要风险因素 39 5 FU心脏毒性相关的的危险因素 心脏先前存在的CAD或HF 肾清除率受损 以前5FU使用时产生症状和长期输液治疗方案 其他诱发因素包括前胸部照射 其它有心脏副作用的化疗和治疗以及与顺铂联合化疗 有基础CAD的患者心脏毒性的发生率在5 15 的范围内 患有心脏疾病的患者使用5FU 显著提高心脏毒性的发生频率和严重程度 MichaelF etal 5 fluorouracilinducedcardiotoxicity Reviewoftheliterature CardiologyJournal 2012 19 453 8 5Fu心脏毒性的危险因素 40 KosmasC KallistratosMS KopteridesP etal JCancerResClinOncol 2008Jan 134 1 75 82 长期给药心脏毒性发生率为快速推注的3 6倍 41 SaifM ShahM ShahA ExpertOpinDrugSaf 2009 8 191 202 致死性心脏毒性发生比例高 42 ESMO2012FinalresultsofAustralasiangastro intestinaltrialsgroup AGITG ARCTICStudy aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicity CT inducedbyfluoropyrimidines FP 背景 心脏毒性 CT 是FP方案的一种不常见但可能致死性的毒副反应 如果持续使用FP的话 CT的发生率有报道为20 CancerChemotherapy Pharm 58 487 93 2006 目前治疗的选择包括加钙拮抗剂 或者转换为推注FP的方式 或者替换为雷替曲塞 方法 AGITG OCTO OncologyClinicalTrialsOffice Oxford 确认源于FP方案引起的CT患者 后续治疗转换为雷替曲塞 CT包括心绞痛 心肌梗死 心律失常 FP方案包括FOLFOX CAPOX 持续滴注5Fu 单药卡培他滨 43 结果 42例患者入组 40位患者患者有心绞痛 6例心肌梗死 2例心律失常 8位患者在改换为雷替曲塞之前经受过2 3次以上的CT事件 出现心脏毒性 CT 后 9位患者接受雷替曲塞单药治疗 32位接受雷替曲塞联合化疗方案 1例接受雷替曲塞联合化疗后改雷替曲塞单药 1例患者经历了另一次疑似CT事件 2 4 显著低于报道的源于FP引起的20 p 0 004 CT发生率 结论 对于FP引起的CT患者 改换使用雷替曲塞方案可以显著降低CT发生率 ESMO2012ARCTICStudy ESMO2012结直肠癌最佳研究 44 研究机构 UKChristieHospital MountVernonHospital研究方法 回顾性分析患者情况 n 111mAge 68有心血管疾病史或使用5FU 卡培他滨出现心脏毒性治疗方法 一线 二线使用雷替曲塞治疗胃肠道肿瘤 C Kellyetal EuropeanJournalofCancer 2013 2013最新研究Useofraltitrexedasanalternativeto5 fluorouracilandcapecitabineincancerpatientswithcardiachistory 45 Raltitrexed 一线 n 46 二线 n 65 大部分有心脏病史 其中63例因为5Fu 卡培他滨出现心血管并发症 最终4 5 5例 出现心脏毒性 作者认为 目前没有任何关于雷替曲塞引起心脏毒性的数据或者报道 此次出现心脏毒性 与病人本身的心脏功能较差以及既往使用氟尿嘧啶类药物出现过心脏毒性有直接关系 46 不推荐重新使用5 FU 如果5 FU曾导致病人发生心脏毒性 则在治疗过程中不推荐再重复使用 文献报道 重复暴露在5 FU的环境下 再次心脏毒性发生的几率达到82 100 根据回访 再次使用5 FU的病人死亡率达到18 BeckerK etal Cardiotoxicityoftheantiproliferativecompoundfluorouracil Abstract Drugs 1999 57 475 484SaifM etal Fluoropyrimidine associatedcardiotoxicity Revisited ExpertOpinDrugSaf 2009 8 191 202ClavelM etal Cardiactoxicityof5 fluorouracil Reviewoftheliterature 5newcases PresseMed 1988 17 1675 1678 47 ESMO结直肠癌指南ItmaybeanoptioninpatientswherecardiacmorbiditycontraindicatesFU asanalternativetothestandardoptionraltitrexed 雷替曲塞 因心脏病风险而不适合氟尿嘧啶类的标准替代 英国NICE指南推荐 48 关于雷替曲塞的临床指南情况 欧洲ESMO结直肠癌指南将雷替曲塞列为心脏病风险5 FU类的标准替代英国NICE指南将雷替曲塞定义为治疗大肠癌的一线及二线用药英国大肠癌指南采纳使用雷替曲塞替代5FU LV在加拿大雷替曲塞被其卫生部列为一线用药方案加拿大CCO指南认为雷替曲塞治疗大肠癌与5 FU LV等效 整体成本相仿 是一个安全方便的选择 49 雷替曲塞单药治疗老年转移性肠癌 期试验N 92 70岁初治的转移性结直肠癌 雷替曲塞 3mg m2 15min iv d1 每3周重复 至少3周期 FeliuJ EurJCancer2002 38 2 1204 客观缓解率 22 稳定 48 中位生存期 41w中位无进展生存期 15w 度不良反应 总13 恶心呕吐8 转氨酶升高7 乏力4 腹泻3 口腔炎2 粒缺2 贫血1 血小板1 50 期试验N 70 65岁辅