抗凝药物在血管外科的应用PPT课件.ppt

抗凝药物在血管外科的应用 王宪伟蔡舟 1 血栓形成的基本条件 1 血液高凝状态2 内皮细胞受损3 血液动力学改变 血流缓慢 内皮细胞受损 血液高凝 2 动脉血栓 在动脉血栓形成中由于动脉血压大 流速高 故凝血酶不易在局部积蓄到有效浓度 只有在动脉粥样硬化斑块上粘附 聚集血小板使局部动脉管腔狭窄 才使凝血酶积蓄达到有效浓度 使纤维蛋白原转变成纤维蛋白 而网络血细胞形成血栓 抗血小板 3 静脉血栓 静脉血栓形成系由于血液高凝和淤血 因此静脉血栓是主要由纤维蛋白和血细胞构成的混合血栓 抗凝 4 常见的抗凝药物分类 阻止纤维蛋白形成的药物 肝素 华法令 香豆乙酯 蚓激酶等促进纤维蛋白溶解的药物 尿激酶 链激酶 降纤酶 阿替普酶等抗血小板药物 阿司匹林 前列环素 双嘧达莫 氯吡格雷 阿那格雷登 西洛他唑 噻氯匹定凝血酶直接抑制剂 水蛭素 阿加曲班 西美加群 比伐卢定 达比加群脂FXa抑制剂 磺达肝葵钠 利伐沙班 阿哌沙班 idraparinux DX 9065a otamixaban 5 阻止纤维蛋白形成的药物 肝素类 普通肝素 机制 系通过其独特戊糖序列与AT 结合 改变AT 的构象 加速了AT 对凝血因子Xa和 a的抑制作用 从而发挥抗凝作用 临床应用 防治深静脉血栓形成和肺栓塞 6 普通肝素抗凝作用位点 VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 激活 激活 激活 激活 MackmanN NATURE 2008 451 914 918 组织因子 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 抗凝血酶III 肝素 7 阻止纤维蛋白形成的药物 肝素类 低分子肝素 机制 主要通过抗Xa因子活性来发挥抗栓作用制备工艺与结构 活性特点不同 导致临床应用不尽相同 依据 欧洲药典 及 英国药典 8 低分子肝素抗凝作用位点 VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 激活 激活 激活 激活 MackmanN NATURE 2008 451 914 918 组织因子 低分子肝素 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 9 阻止纤维蛋白形成的药物 10 阻止纤维蛋白形成的药物 肝素类 超低分子肝素 RO一14 AVE5026机制 抗 a因子的活性低 但有较高的抗FXa的活性临床应用 预防和治疗静脉血栓 临床试验阶段 11 阻止纤维蛋白形成的药物 香豆素类 华法林 机制 竞争性拮抗VitK的作用 阻断维生素K环氧化物转变为氢醌形式 使维生素K依赖的凝血因子的 羧化作用产生障碍 可诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质 降低凝血酶诱导的血小板聚集反应 临床应用 治疗和预防深静脉血栓 预防肺栓塞 12 华法林作用范围 外源性凝血途径 XIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 接触性血栓途径 激活 激活 激活 激活 激活 VIIa 组织因子 AlbanS CurrentPharmaceuticalDesign 2008 14 1152 1175 13 尿激酶链激酶 血栓 纤维蛋白 PollackCV etal TheJournalofEmergencyMedicine 2008 34 4 417 428 纤溶酶原 纤溶酶 促进纤维蛋白溶解的药物 尿激酶机制 直接作用于血块表面的纤溶酶原 产生纤溶酶 使纤维蛋白溶解 临床应用 用于急性肺栓塞及外周血管栓塞的溶栓治疗 14 促进纤维蛋白溶解的药物 链激酶机制 能使纤溶酶原激活因子前体物转变为激活因子 后者再使纤维蛋白原转变为有活性的纤溶酶 使血栓溶解 临床应用 用于深静脉血栓形成 周围动脉血栓形成或血栓栓塞 血管外科手术后的血栓形成 肺栓塞 15 促进纤维蛋白溶解的药物 重组组织纤溶酶原激活物 RT PA 瑞替普酶 兰替普酶和替奈普酶机制 对纤维蛋白血栓有特异性的选择性溶栓作用 而全身性溶栓作用小 不会引起高纤溶酶血症 有持续性溶解纤维蛋白的作用 临床应用 适合院前溶栓 急性心肌梗塞的溶栓治疗 血流不稳定的急性大面积肺栓塞的溶栓疗法 16 抗血小板药物 阿司匹林机制 抑制前列腺素 缓激肽 组胺等的合成 解热 镇痛及抗炎作用 抑制血小板的环氧化酶 减少前列腺素的生成而抑制血小板的聚集 可抑制低浓度胶原 凝血酶 抗体 抗原复合物 某些病毒和细菌所致所谓血小板聚集和释放反应以及自发性聚集 减少血栓形成 临床应用 仅用于动脉外科手术或介入手术后 抑制血小板的粘附和聚集 但可降低严重血管事件发生率 17 抗血小板药物 氯吡格雷 波立维 机制 与血小板ADP受体结合 使糖蛋白GPIIb IIIa复合物的活化受阻 血小板被抑制 拮抗ADP所致的血小板聚集 不可逆改变血小板ADP受体 使血小板寿命缩短 临床应用 改善慢性闭塞性脉管炎 闭塞性动脉硬化患者的临床症状 对糖尿病微血管病变也有一定防治作用 18 通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 ADP ADP 纤维蛋白原结合位点 波立维 波立维 纤维蛋白原结合减少 纤维蛋白原 血小板 19 抗血小板药物 西洛他唑机制 西洛他唑及其代谢产物是环腺苷酸 cAMP 磷酸二酯酶III抑制剂 PDEIII抑制剂 可以通过抑制磷酸二酯酶活性而减少cAMP的降解 从而升高血小板和血管内cAMP水平 发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用 临床应用 对慢性动脉闭塞患者 采用体积描记法显示其能增加足 腓肠肌部位的组织血流量 使下肢血压指数上升 皮肤血流增加及四肢皮温升高 并改善间歇跛行 20 西洛他唑作用机制 血管平滑肌 血小板 PDEIIICa2 浓度血小板聚集能力降低血流动力学改善 cAMP浓度 ADP 5 HT释放反应 TXA2合成释放 抑制血小板二次聚集 Ca2 Ca2 储藏颗粒 西洛他唑 西洛他唑的代谢产物是环磷腺苷酸 cAMP 磷酸二脂酶 抑制剂 可以通过抑制磷酸二脂酶活性而减少cAMP的降解 从而升高血小板和血管内cAMP水平 发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用 21 抗血小板药物作用机制比较 凝血酶 血栓素A2 5HT P2Y 12 ADP ADP ADP 5HT 血小板活化 P2Y 1 5HT 2A PAR1 PAR4 致密 颗粒 产生凝血酶 变形 a IIb b 3 a IIb b 3 纤维蛋白原 a IIb b 3 聚集 扩增 颗粒 凝血因子 炎症介质 TP a 凝血 GPVI 胶原 ATP ATP P2X 1 阿司匹林 x 噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷 活性代谢物 x 替格瑞洛坎格雷洛 GPIIb IIIa拮抗剂 x x Adaptedfrom CurrOpinCardiol2008 23 302 308 西洛他唑 22 凝血酶直接抑制剂 水蛭素机制 水蛭素是第一个用于临床的凝血酶直接抑制剂 它与凝血酶发生不可逆结合 因而其抗凝作用比肝素更有效 但出血风险也比肝素高 临床应用 深静脉血栓形成等的抗血栓治疗 23 水蛭素抗凝作用位点 VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 激活 激活 激活 激活 MackmanN NATURE 2008 451 914 918 组织因子 水蛭素 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 24 凝血酶直接抑制剂 阿加曲班机制 阿加曲班是可逆的凝血酶直接抑制剂 可抑制游离凝血酶以及与凝血块结合的凝血酶 并可抑制凝血酶诱导的血小板凝聚反应 临床应用 用于对慢性动脉闭塞症 血栓闭塞性脉管炎闭塞性动脉硬化症 患者的四肢溃疡静息痛及冷感等的改善 25 凝血酶IIa 抑制血小板激活 凝血酶原II 血栓 纤维蛋白原 纤维蛋白 抑制血小板聚集 PollackCV etal TheJournalofEmergencyMedicine 2008 34 4 417 428 阿加曲班 26 凝血酶直接抑制剂 达比加群脂机制 达比加群脂是一个新的口服凝血酶直接抑制剂 口服后迅速转变为具有抗凝活性的达比加琼 对游离的和与血栓结合的凝血酶都有拮抗作用 临床应用 适用于在有非瓣膜性房颤患者中减低卒中和全身性栓塞风险 27 FXa抑制剂 FXa直接抑制剂 利伐沙班机制 利伐沙班属于直接FXa抑制剂 它是第一个口服的直接FXa抑制剂 对于游离的和与血块结合的FXa都有抑制作用因而具有高效抗凝特性 它与FXa的结合是可逆的 因而出血发生率低 临床应用 用于预防静脉血栓形成 28 利伐沙班 磺达肝癸钠抗凝作用位点 VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 激活 激活 激活 激活 MackmanN NATURE 2008 451 914 918 组织因子 磺达肝癸钠利伐沙班 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 29 FXa抑制剂 FXa间接抑制剂 磺达肝葵钠 安卓 机制 磺达肝葵钠属于间接FXa抑制剂 以1 1的