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高泌乳素血症 Hyperprolactinemia 1 2020 3 19 定义 高泌乳素血症 各种原因导致血清泌乳素 PRL 异常升高 大于25ng ml 常伴有闭经 溢乳 无排卵和不孕 2 2020 3 19 催乳素 prolactin PRL 1928年在牛垂体前叶中发现泌乳素 1970年从人垂体腺中分离出人泌乳素 1971年Friesen采用放射免疫法检测出人血中的泌乳素 是由垂体前叶细胞合成和分泌的一种由198个氨基酸组成的多肽激素 其基因在人类第6号染色体上 3 2020 3 19 催乳素的分子结构 4 2020 3 19 PRL的生理功能 对乳腺和泌乳的作用 促进青春期女性的乳腺发育和生长 启动 促进和维持泌乳 增加乳蛋白的合成 在肾上腺皮质激素的共同作用下 促进妊娠末期乳腺腺泡的发育 促进淋巴细胞进入乳腺 向乳汁中释放免疫球蛋白 对卵巢的作用 维持黄体的LH受体数目 与LH共同促进黄体细胞生长 分泌孕激素 与渗透压调节有关 PRL与羊水量和渗透压维持有关 肾衰竭病人常有高泌乳素血症 免疫调节 PRL及GH可以调控胸腺的免疫细胞功能 人的B和T细胞上有PRL受体 妊娠期和哺乳期的高PRL血症有免疫抑制作用 5 2020 3 19 PRL的分泌特点 节律性变化昼夜规律 夜间睡眠最高 上午10点至下午2点降至最低应激性变化 PRL升高饮食 高蛋白 高脂肪饮食运动 性交 刺激乳头 吸吮乳头创伤 胸部手术 麻醉 6 2020 3 19 PRL不同时期生理性变化 年龄和性别 刚出生的婴儿 PRL高达100 g L 之后渐下降 三个月正常 青春期 PRL水平轻度上升 至成人水平 成年女性 血PRL水平始终比同龄男性高 绝经后妇女 体内的PRL水平逐渐下降50 月经周期 变化不明显 某些妇女月经中期PRL水平升高 卵泡期水平降低 7 2020 3 19 PRL不同时期生理性变化 妊娠期 雌激素水平 垂体PRL细胞增殖 垂体增大 PRL分泌增多 妊娠末期可上升10倍 产后 不哺乳 产后4周血清PRL水平降至正常 哺乳 乳头吸吮可触发垂体PRL快速释放 产后4 6周内授乳妇女基础血清PRL水平持续升高 应激 应激可以使PRL水平升高数倍 通常持续时间不到1小时 8 2020 3 19 PRL分泌的调节因子 抑制因子 PIF 多巴胺 DA 氨基丁酸 GABA MSH GAP GnRH相关肽 促进因子 PRF 促甲状腺素释放激素 TRH 5 HT 血管活性肠肽 VIP 内源性阿片肽 EOP 9 2020 3 19 PRL分泌的调节因子 抑制因子 PIF 多巴胺 DA 在腺垂体的催乳素分泌细胞上有多巴胺受体多巴胺作用于催乳素分泌细胞上的多巴胺D2受体 抑制催乳素的生成和分泌 10 2020 3 19 PRL的释放 PRL在生理情况下受下丘脑的调节 主要是多巴胺 血管活性肠肽 下丘脑释放的多巴胺抑制垂体分泌过多的PRL 所以妇女在一般情况下是无乳汁分泌的 自身调节 短环路 当PRL分泌多时 通过短环路 使抑制PRL的物质产生作用 使PRL下降 旁分泌内源的GnRH脉冲可诱导LH与PRL的脉冲式分泌 因为在垂体中促性腺细胞与催乳素细胞的解剖位置十分相近 11 2020 3 19 PRL的释放 影响性腺功能高泌乳素血症 不仅对GnRH FSH LH的脉冲式分泌有抑制作用 可以直接抑制卵巢合成黄体酮及雌激素 导致卵泡发育及排卵障碍 12 2020 3 19 PRL的释放 13 2020 3 19 PRL分泌激素调节 PRL 负反馈调节 下丘脑PRL受体 促进DA释放 GnRH 促进PRL分泌 通过LH 雌激素 促进垂体PRL合成与释放 抑制PIF 孕激素 促进PRL分泌 通过GnRH 甲状腺激素 抑制PRL分泌 垂体 糖皮质激素 抑制PRL合成 干扰蛋白合成 14 2020 3 19 引起高泌乳素血症的原因 妊娠哺乳性交应激 手术 低血糖 心梗 晕厥 外伤 静脉切放血术 睡眠运动 生理性 麻醉药抗惊厥抗抑郁药抗组胺药 H2 抗高血压药胆碱能受体激动剂药物引起的分泌过多儿茶酚胺耗竭剂多巴胺受体阻滞剂多巴胺合成抑制剂雌激素类 口服避孕药 口服避孕药停药抗精神病药和神经松弛药神经肽阿片类药物和阿片受体拮抗剂 药理性 病理性 下丘脑垂体柄损伤肉芽肿 浸润 放射 Rathke囊肿外伤 垂体柄节 鞍上手术肿瘤 颅咽管瘤 生殖细胞瘤 下丘脑转移瘤 脑膜瘤 鞍上垂体肿物垂体泌乳细胞肿瘤肢端肥大症 特发性淋巴细胞性垂体炎或鞍旁肿块大腺瘤 压缩 巨泌乳素血症多激素腺瘤 泌乳素瘤 外科手术 创伤全身性疾病胸壁神经源性外伤及手术 带状疱疹慢性肾功能衰竭 肝硬化 颅辐射癫痫发作 多囊卵巢综合症 假孕 15 2020 3 19 引起高泌乳素血症的原因 特发性 临床上除上述生理性 药物 垂体肿瘤所导致的PRL升高 均考虑为特发性高催乳素血症 多为60 100ng ml 但对部分伴月经紊乱而PRL高于100ng ml者 需警惕潜隐性垂体微腺瘤的可能 这些患者随访可发现PRL渐升高 影像学复查出现阳性变化大多数表现为PRL轻度升高 病程较长 但可恢复正常 16 2020 3 19 临床表现 激素过度分泌症状PRL分泌过度月经紊乱及不育 80 以上低雌激素状态 生殖器萎缩 性欲低下 骨质疏松溢乳 70 98 多毛 40 GH 巨人症 肢端肥大ACTH 皮质醇增多症TSH 甲减 肿瘤压迫症状压迫周围组织 头疼压迫视交叉 视神经 视力障碍 视野缺损压迫下丘脑 肥胖 嗜睡 食欲异常 17 2020 3 19 辅助检查 血清学检查正常进食 10 11AM采血 采血前安静30分钟 PRL显著高于正常值一次检查即可确定 当PRL测定结果在正常上限3倍以下时至少检测2次 以确定有无高泌乳素血症 FSH LH通常都偏低 必要时测定TSH FT3 FT4 肝功能 肾功能 18 2020 3 19 辅助检查 影像学检查PRL 100ng ml 须行CT或MRI检查肿瘤 1cm 微腺瘤肿瘤 1cm 巨腺瘤视野检查可估计垂体瘤的大小 扩展部位 19 2020 3 19 诊断 根据血清学检查PRL持续异常升高 同时出现溢乳 闭经及月经紊乱 不育 头痛 眼花 视觉障碍及性功能改变等临床表现 可诊断为高泌乳素血症 注意生理状态如妊娠 哺乳 夜间睡眠 长期刺激乳头 性交 过饱或饥饿 运动和精神应激等 PRL会有轻度升高 20 2020 3 19 治疗 1 随访对特发性高泌乳素血症 泌乳素轻微升高 月经规律 卵巢功能未受影响 无溢乳且未影响正常生活时 可不必治疗 应定期复查 观察临床表现和PRL的变化 21 2020 3 19 治疗 2 药物治疗垂体PRL大腺瘤及伴有闭经 溢乳 不孕不育 头痛 骨质疏松等表现的微腺瘤都需要治疗 首选多巴胺激动剂治疗 多巴胺受体激动剂不推荐用于无症状的泌乳素微腺瘤患者 但是对于有闭经的患者 可以使用或者使用口服避孕药 22 2020 3 19 治疗 溴隐亭为了减少药物不良反应 从小剂量开始渐次增加 即从睡前1 25mg开始 如果反应不大 可在几天内增加到治疗量 第一周 1 25mg 每晚1次第二周 1 25mg 每日2次第三周 1 25mg 每日晨服 2 50mg 每晚服第四周 2 50mg 每日2次每月测定血PRL一次 依据血PRL水平调整剂量 23 2020 3 19 治疗 溴隐亭用药问题在初始治疗时 血PRL水平正常 月经回复后原剂量可维持不变3 6个月 微腺瘤患者即可减量 大腺瘤患者此时复查MRI 确认PRL肿瘤已明显缩小 PRL正常后也可以开始减量 减量应缓慢分次进行 2个月左右一次 通常每次减少1 25mg 用保持血PRL水平正常的最小剂量为维持量 24 2020 3 19 治疗 溴隐亭用药问题每年至少2次血PRL随诊 以确认其正常 在维持治疗期间 一旦再次出现月经紊乱或PRL不能被控制 应查找原因 必要时复查MRI 决定是否调整用药剂量 对小剂量溴隐亭维持治疗PRL保持正常 肿瘤基本消失的病例5年 2年 后可试行停药 若停药后血PRL水平又升高者 仍需长期服药 只有少数病例在长期治疗后达到临床治愈 25 2020 3 19 治疗 溴隐亭副作用主要不良反应 恶心 呕吐 头晕 头痛 便秘等严重不良反应 体位性低血压 意识丧失等长期不良反应 剂量 30mg d时 可能发生腹膜后纤维化 26 2020 3 19 治疗 卡麦角林和喹高利特高度选择性的多巴胺D2受体激动剂 溴隐亭的换代药物 抑制PRL的作用更强大而副作用相对减少 作用时间更长 与其他多巴胺受体激动剂相比 卡麦角林对于稳定泌乳素水平及缩小垂体肿瘤大小方面更有效果 维生素B6的协助作用 在下丘脑多巴胺合成过程中 起辅酶的作用 对多巴胺促效剂的治疗有协同作用 剂量60 100mg 每日2 3次 27 2020 3 19 治疗 3 手术治疗适应症 溴隐亭等药物治疗效果欠佳者 对于接受了标准剂量的多巴胺受体激动剂的有症状的患者 如果泌乳素水平未能恢复正常 或者肿瘤大小未见明显缩小 应该增加剂量而不是采取手术疗法 不能耐受或拒绝药物治疗者合并精神症状的垂体腺瘤患者 药物治疗会加重精神症状伴有神经系统症状体征垂体卒中患者存在神经系统功能障碍表现的囊性大腺瘤患者 10 药物治疗后不能缩小 28 2020 3 19 治疗 4 放射治疗适应证药物治疗无效 外科手术未治愈者 恶性泌乳素腺瘤 极其少见 不良反应严重垂体功能低下损伤视神经神经功能障碍卒中继发脑脓肿 29 2020 3 19 高泌乳素血症患者的妊娠相关处理 基本的原则 将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内 微腺瘤患者 停用溴隐亭 定期测定血PRL水平和视野检查 妊娠期间无需监测泌乳素水平 溴隐亭推荐用于妊娠期间存在症状性泌乳素瘤生长的患者 30 2020 3 19 高泌乳素血症患者的妊娠相关处理 基本的原则 将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内 大腺瘤患者 在溴隐亭治疗腺瘤缩小后再妊娠较为安全 目前认为溴隐亭对妊娠是安全的 但是一旦妊娠 应考虑停药 在妊娠期需要每2个月评估一次 肿瘤再次增大 给予溴隐亭仍能抑制肿瘤生长 一旦发现视野缺损或海绵窦综合症 立即家用溴隐亭可望在1周内改善 但整个孕期须用药直至分娩 如果出现严重的头痛和或视野改变 应当使用MRI进行视野评估 但应避免使用含轧的造影剂 31 2020 3 19 药物性高泌乳素血症的指南