多重耐药菌经验用药.doc

多重耐药菌经验用药抗菌药物的诞生结束了感染性疚病无药可医的历史，被公认为是第二次世界大战中与原子弹和雷达相并列的第3个重大发明。但随着抗菌药物在临床的长期使用，特别是不规范的滥用导致了日益严重的细菌耐药问题。细菌耐药性的产生往往导致临床治疗失败，使病死率上升、住院时间延长及医疗费用增加，已成为威胁人类健康的严重问题。一、细菌耐药形势严峻2011年的世界卫生日主题被定为“抵御耐药性”。在全球，屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠杆菌(称之为“ESKAPE)的耐药问题已成为感染性疾病患者发病及死亡的重要原因。我国ESKAPE耐药形式同样不容乐观(图1)。文献报道，我国院内感染的致病菌以革兰阴性菌为主(占71.6%)，其中以肠杆菌最为多见。2005年，我国大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌中产超广谱R_内酸胺酶(ESBL)菌株的检出率分别为38.9%和39.1%，至2010年，其检出率分别上升至56.2%和43.6%。产ESBL的肠杆菌已成为院内感染的主要耐药菌。此外，不动杆菌及铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药问题也日益显现。除亚胺培南、美罗培南、阿米卡星、多乳菌素和米诺环素外，鲍曼不动杆菌对其他受试药物的敏感度均50%，铜绿假单胞菌对受试药物的敏感度均98%)，碳青霉烯类药物单药治疗即可获得较好的临床效果，病死率明显下降，可作为产ESBI肠杆菌感染的首选单药治疗药物。 鲍曼不动杆菌感染的治疗:39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南”中关于HAP培养结果回报后的特异性治疗推荐:若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；Garnacho-Montero和Amaya-Villar2010年发表的关于鲍曼不动杆菌治疗的文章中也提到，对于碳青霉烯敏感的鲍曼不动杆菌，推荐碳青霉烯一线治疗。对于亚胺培南不敏感的菌株，也有报道亚胺培南联合头孢哌酮舒巴坦具有协同作用，可用于MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的联合治疗川。临床已有治疗成功的病例报道和临床研究。铜绿假单胞菌感染的治疗:对于单药治疗铜绿假单胞菌感染可能存在不足，目前，铜绿假单胞菌对呱拉西林/他哇巴坦的敏感性相对较高，但哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染时.即使药敏试验结果显示敏感，当哌拉西林/他唑巴坦的MIC值达32-64mg/L时经验性使用哌拉西林/他哩巴坦治疗则病死率显著增加(71.4%，22.2%，P=0.024)。因此针对铜绿假单胞菌感染，建议采用联合治疗，目前常用的给药方案为-内酞胺类联合氨基糖普类治疗间。研究结果显示，亚胺培南联合阿米卡星或异帕米星均具有协同作用，可用于铜绿假单胞菌感染的联合治疗。四、根据药物在患者体内的药效学/药代学(PK/PD)特点，优化给药方案 抗菌药物主要分为时间依赖性和浓度依赖性。时间依赖性是指药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIG值的45倍时，杀菌速率达饱和状态，当药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的时间有关，如p一内酞胺类等。评估该类药物的PK/PD参数主要为体内药物浓度超过RIIC的时间(T)MIC值。浓度依赖性是指药物浓度越高，杀菌活性越强，此类型药物主要有氨基糖昔类及氟峰诺酮类等。评估此类药物的PK/PD参数主要为24h的时间一浓度曲线下面积/MIC(AUC，/MIC)或最大血药浓度/最低抑菌浓度(Ca./MIC)13p浓度依赖性药物可通过减少给药次数、增加给药剂量或单次给药使AUCZQ/MIC和Cmax/MIC达到较高水平，从而获得最大的抗菌作用。而时间依赖性药物则主要通过多次给药或延长给药时间来提高TMIC时间，达到最佳疗效。研究结果显示，延长亚胺培南给药时间(2h)可明显增加TMIC时间(77.8%，0.5h给药为44.1%，MIC=2mg/L)。即使当MIC为4m群L时，亚胺培南2h给药时间的TMIC时间仍60%，是0.5h给药时的3倍。国内的研究结果表明，急性生理与慢性健康状态评分(APACHEII评分)20分的患者，采用亚胺培南延长给药时间的疗法(0.5g，1次/6h，滴注3h)，其疗效、预后及住院时间均优于常规给药方法(0.59，1次/6h，滴注2h)。 此外，治疗MDR致病菌感染时，还需注意给药剂量，如治疗鲍曼不动杆菌感染时，推荐加大给药剂量：亚胺培南1g，1次/68h；舒巴坦6g/d。五、加强抗菌药物管理，减少耐药 Dellit等提出，抗菌药物管理需要多学科，如感染学、药剂学、微生物学及流行病学专家参与，包括2个核心策略(建立抗菌药物管理小组，规范管理制度；限制抗菌药物处方及预先控制耐药)和7个补充策略(教育；以当地微生物学为指导建立临床操作指南；抗菌药物循环使用，制定药物使用顺序；限制抗菌药物的治疗时间；联合治疗；降阶梯治疗；优化给药剂量；静脉口服序贯治疗)。在执行降阶梯治疗时，需要医生首先评估患者MDR感染的风险，先进行广覆盖，然后根据微生物监测数据确定具体感染细菌的种类，减少抗生素应用种类或将广谱抗生素换为窄谱抗生素。 目前，细菌耐药已成为威胁人类健康的重要问题，因此，针对感染患者，应评估患者是否存在MDR感染风险，并根据不同的高风险因素结合临床特点，进行差异化的经验性抗菌治疗。为了避免MDR的泛滥，能单药治疗的尽量单药治疗(如产ESBL菌株感染，