（精选）细胞色素CYP450讲义版.ppt

细胞色素P450酶与药物的相互作用 山西省卫计委临床药师培训第一期晋中市第一人民医院闫虹 1 前言 药物在体内代谢 不论是哪一种方式 都有酶的参与 与药物代谢关系最大的是细胞色素CYP450酶系 它主要存在于人体肝脏中 参与生物体许多内源性和外源性物质 包括大多数临床药物 的生物转化 许多药动学特征 如药物半衰期 肝脏首关效应 药物相互作用 清除率和生物利用度均和参与其代谢的细胞色素有关 药物经细胞色素P450系统代谢排除或代谢为具有生物活性的物质发挥药理作用 这是该酶系的有益方面 反之则为药物的不良反应 药物的不良反应 毒性作用及个体差异在很大程度上取决于参与该药物代谢的细胞色素P450亚型 据估计60 普通处方药需要通过P450系统进行生物转化 3 因而熟悉细胞色素P450的知识对于药物的安全使用 临床合理用药 避免药物不良反应和个体化给药方案的实施都具有重要的理论价值和实际应用价值 2 P450酶具有遗传多态性 使药物代谢存在着种族和个体差异 主要表现在CYP2C19和2D6两个亚型 一个小问题 CYP2C19日本人约20 白种人约3 CYP2D6日本人约0 7 白种人约7 质子泵抑制剂奥美拉唑为什么在日本人群中不良反应较多 现已知此药的PM和EM者血药峰浓度相差约7倍 它是被CYP2C19代谢 而日本人中五分之一为PM者备注 超强代谢型 ultra rapidmetabolizer UM 快代谢型 extensivemetabolizer EM 中间代谢型 intermediatemetabolizer IM 慢代谢型 poormetabolizer PM 3 细胞色素CYP450 一CYP450简介二与药物代谢关系密切的主要CYP450酶三药物间相互作用中最常见的两种原因 CYP450S的诱导和抑制四对临床合理用药的指导 目录 4 细胞色素酶是一种以铁卟啉为辅基的蛋白质 cytochromeprotein 因还原型P450与一氧化碳的复合物P450 CO在450nm处有一强吸收峰 故而得名细胞色素P450 该酶有许多同工酶 故称细胞色素P450酶系 简称为CYP450S 第一个数字表示族 第二个英文字母表示亚族 第三个数字表示某种特定的酶 如CYP2D6 人类和动物细胞色素P450酶类与诸多疾病相关 尤其是肝病和癌症 5 人们正在深入研究CYP450的功能 为不久的将来能战胜肝病 癌症和其他疾病提供可能性 一CYP450简介 5 现在已经确定的细胞色素P450家族为18个家族42个亚族 参与药物代谢的CYP酶主要有CYP3A4 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6等 占CYP酶的95 1 CYP450ActivityintheLiver RelativeImportanceofP450sinDrugMetabolism RelativeQuantitiesofP450sinLiver CYP3A 30 CYP3A 55 CYP2D6 20 CYP2D6 4 CYP1A2 CYP1A2 13 CYP2C CYP2C 15 CYP2E1 CYP2E1 ShimadaTetal JPharmacolExpTher1994 270 1 414 不成正比或反比关系 6 酶的底物 Substrates 由酶催化代谢抑制剂 inhibitors 使药酶活性减弱 使其他药物或本身代谢减慢 血药浓度升高 提高药效 不良反应发生概率增大 占代谢性相互作用的70 诱导剂 inducers 使药酶活性增强 使其他药物或本身代谢加速 从而降低药效 占代谢性相互作用的23 7 CYP1A2 底物 茶碱底物 茶碱 咖啡因 普萘洛尔 维拉帕米 R 华法林 硝苯地平等20多种药物的代谢 并在十几种前致癌物的激活或灭活中发挥重要作用 其活性与药物的疗效或毒性及某些肿瘤的易感性密切相关 抑制剂 氟伏沙明 西咪替丁和氟喹诺酮类药物 如 环丙和依诺沙星 诱导剂 吸烟 碳烤肉 奥美拉唑 苯妥因 二与药物代谢关系密切的主要CYP450酶 8 CYP2A6 占P450代谢药物的2 底物 尼古丁 麻醉药氟烷的代谢 通过代谢使尼古丁含量降低 从而降低对烟草的依赖性 因而CYP2A6的抑制药可用于吸烟依赖者戒烟 2 3 二与药物代谢关系密切的主要CYP450酶 想要戒烟的吸烟者要关注一下 尼古丁替代疗法可用于戒烟治疗 但其口服制剂由于首关效应很大而导致疗效不理想 增加剂量则会导致胃肠道不良反应 尼古丁在体内主要经CYP2A6代谢清除 8 甲氧补骨脂素能抑制CYP2A6的活性 从而抑制口服尼古丁的首关效应 联合尼古丁治疗能显著降低吸烟量 9 CYP2B6 底物 抗抑郁药安非拉酮羟基化 s 美芬妥英 s 甲苯比妥 环磷酰胺和异丙酚 抑制剂 舍曲林 氟伏沙明 二与药物代谢关系密切的主要CYP450酶 10 二与药物代谢关系密切的主要CYP450酶 CYP2C 在P450超家族中 CYP2是最大的家族 有15个亚家族 CYP2C是最大的亚家族 其中CYP2C9和CYP2C19与药物代谢关系密切 底物 神经系统药物 主要有巴比妥类 安定 丙咪嗪等 另外甲苯磺丁脲 奥美拉唑 萘普生 布洛芬等镇痛药 S 华法令等30多种药物亦主要由CYP2C代谢 2 11 二与药物代谢关系密切的主要CYP450酶 CYP2C9 占P450代谢药物的10 底物 s 华法林 苯妥英钠 布洛芬 吲哚美辛 抑制剂 磺胺苯吡唑和其他磺胺类药物 有临床意义的CYP2C9的抑制药有磺胺苯吡唑 苯磺吡酮 咪康唑 氟康唑 诱导剂 巴比妥 卡马西平和利福平 3 CYP2C19 占P450代谢药物的2 底物 抗惊厥药s 美芬妥英 地西伴 奥美拉唑等离子泵抑制药 抑制剂 氟伏沙明 奥美拉唑 氟康唑等 3 s 华法林 12 CYP2D6 占P450代谢药物的30 底物 各种抗精神病药和心血管药物包括 可待因 曲马多 美托洛尔 普罗帕酮等 与其他的P450酶不同 CYP2D6不能被化学物质诱导 但是在妊娠的快代谢妇女体内 美托洛尔 可待因的代谢速度加快 提示CYP2D6可被生理因素诱导 具有饱和性 药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制由于CYP2D6基因的遗传多态性 其在体内活性有极大的个体和种族差异 其基因存在20多种突变 从而影响了CYP2D6的稳定性和表达 2 3 二与药物代谢关系密切的主要CYP450酶 小问题 13 P450酶具有遗传多态性 使药物代谢存在着种族和个体差异 主要表现在CYP2C19和2D6两个亚型 一个小问题 CYP2C19日本人约20 白种人约3 CYP2D6日本人约0 7 白种人约7 质子泵抑制剂奥美拉唑为什么在日本人群中不良反应较多 现已知此药的PM和EM者血药峰浓度相差约7倍 它是被CYP2C19代谢 而日本人中五分之一为PM者备注 超强代谢型 ultra rapidmetabolizer UM 快代谢型 extensivemetabolizer EM 中间代谢型 intermediatemetabolizer IM 慢代谢型 poormetabolizer PM 2D6不被化学物质诱导 日本人中PM占多数 且2C19含量多 导致质子泵抑制剂经2C19代谢后 体内蓄积快且消除慢 14 CYP2E1 占P450代谢药物的2 底物 低分子有机化合物及药物 如乙醇 全身麻醉的氟化物 氟烷 异氟烷等 茶碱 烟草中的许多成分 工业和家庭常用的化学溶剂及环境污染物等 这些物质的共同特点是分子量低 极性较大 本身并无毒性或致癌作用 但在体内经CYP2E1催化可氧化代谢生成毒物或致癌物危害人体健康 诱导剂 慢性乙醇中毒和异烟肼可诱导2E1 2 3 二与药物代谢关系密切的主要CYP450酶 15 CYP3A是人体肝脏和小肠内含量最多的亚型 约占肝脏CYP总量的30 居第一位 在已知CYP450参与代谢的药物中 约有50 是CYP3A介导的 底物 降血脂药 洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 激素类药 他昔莫芬 雌二醇 氢化可的松 免疫抑制药 他克莫司 环孢素 环磷酰胺 等 二与药物代谢关系密切的主要CYP450酶 16 CYP3A4 占P450代谢药物的50 是人类肝脏中含量最为丰富的P450形式 现已发现CYP3A4参与了红霉素 尼莫地平 利多卡因 环孢素 奥美拉唑 可的松等38个类别共150多种药物在体内的代谢 还参与部分前致癌物的活化 2 CYP3A4的底物覆盖面极广 一般认为它是参与口服药物首过效应的主要酶系 也是造成药物间相互作用的重要原因 1 由其催化代谢的临床常用药物与CYP3A4的底物见附表1 二与药物代谢关系密切的主要CYP450酶 17 18 三药物间相互作用中最常见的两种原因 CYP450S的诱导和抑制 药物间相互作用中最常见的两种原因是CYP450S的诱导和抑制 诱导 酶的诱导可增加生物转化率 从而降低药物的浓度 通常表现为药物作用降低 若代谢形成活性药物则可增加药物的作用或毒性 抑制 酶的抑制可增加药物的浓度 延长药理作用时间 引起药物毒性反应的增加 竞争性抑制 通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时 会产生底物这间的竞争 抑制彼此的代谢 机制基础抑制 也叫自杀性抑制 如大环内酯类经CYP3A4代谢 代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活 非选择性抑制 指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用 缺乏选择性 如西咪替丁可同时抑制CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2 19 酶的诱导或抑制数量有个体差异 种族 年龄 疾病 基因的多态性 诱导剂 抑制剂的半衰期和剂量 以及肝功能等都对其有影响 如氯霉素和西米替丁分别是CYP2C9和CYP1A2的抑制剂 单剂量即可在24h内抑制目标药物的代谢 而胺碘酮也是CYP2C9的抑制剂 由于其长半衰期 导致酶抑相互作用需要数月才发生 同样 若病人停用具有长半衰期的酶抑药物后 再接受目标药物的治疗 此时需要考虑仍有可能发生相互作用 过去由于对这方面认识不够 对这些不良反应的出现总认为是每人的个体差异 特别是当病人服用酶抑制剂一段时间后再加服目标药物 此时会产生更大的不良反应 其实这些不良反应与每个病人的基因 多态性 酶促 酶抑作用等有关 20 诱导 举例 利福霉素类抗生素是一类强效 广泛的P450诱导剂 可诱导包括CYP3A4在内的多种P450同工酶 其中以利福平的诱导作用最强 利福平可以通过CYP3A4产生诱导作用 从而使三唑仑的代谢加快 使药效降低甚至消失 利福平还可以通过对CYP3A4产生诱导 从而使咪唑类抗真菌药 环孢素的代谢加快 CYP450S的诱导和抑制 21 抑制 钙拮抗剂中的一些药物如地尔硫卓 维拉帕米 尼卡地平等具有抑制CYP3A4的作用 有报道说明使用地尔硫卓一段时间后 若再使用三唑仑 可以使后者生物利用度增加 而半衰期缩短 降低了三唑仑的药效 1 大环内酯类药物主要经过3A4代谢 其代谢产物与P450形成相对稳定的化合物使P450失活 从而降低一些也经3A4代谢的药物的消除 如茶碱经3A4 1A2代谢 当3A4被红霉素抑制时 茶碱就转向1A2代谢 但1A2具有很大的个体差异 酶活性较低的人更易发生药物间的相互作用 2 咪唑类抗真菌药 如酮康唑 伊曲康唑等咪唑类抗真菌药等主要通过抑制CYP3A4而与其他药物发生药物相互作用 1 22 S 华法林异构体比R 华法林异构体抗凝效率高5倍 因此临床上抑制S 华法林异构体的代谢尤为重要 R 体竞争性地抑制S 体的羟化代谢 相反 S 体是R 体的弱抑制剂 这增加了药物相互作用的复杂性 一些药物虽然对药理活性强的S 华法林清除无直接影响 但若它能抑制R 华法林的清除 则会连锁反应似地对S 华法林的代谢产生有显著临床意义的影响 西咪替丁抑制R 华法林的清除 而对S 体几乎无影响 但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性 这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地R 体抑制S 体羟化的机制来解释 23 在中西药相互作用研究中的应用随着中西医结合的发展 中西药合并应用变得更加普遍 由此产生的不良反应也越来越受到重视 大量的研究报道了多种中药对CYP450酶系有调节作用 如 贯叶 连翘提取物对CYP2C9 CYP3A和CYPlA2的活性有较强的抑制作用 银杏叶提取物中萜类对CYP2C9有较明显抑制作用 黄酮类则对CYP2C9 CYPlA2 CYP2E1和CYP3A4均有抑制作用 许多中药中都还含有黄酮类化合物 如 芦丁 槲皮素 葛根素 金丝桃苷 灯盏花素 银杏叶 水飞蓟素 木犀草素 沙棘 苦参 甘草 黄岑素 菊花 獐牙菜 大豆 金荞麦等 24 另外关于大蒜素 葡萄柚汁以及茶叶等对CYP450酶系的调节作用均有报道研究 4 生活中 我们吃的水果 比如 葡萄柚汁中主要含有呋喃香豆素类衍生物以及黄酮类化合物柑桔素异构体等活性物质 均可选择性抑制肠壁组织上的CYP3A4而减少一些药物的首过效应 导致钙通道阻滞剂 HMG GoA拮抗剂 环孢素 特非那丁 西沙必利等的血药浓度明显增加所造成的毒性反应 1 25 InhibitionoftropicalfruitsonCYP3A HidakaM OkumuraM FujitaK OgikuboT YamasakiK IwakiriT SetoguchiN ArimoriKDrugMetabDispos2005 33 644 648 26 27 对临床合理用药的指导作用通过药物体外代谢研究 可以了解药物的代谢特征 如主要参与该药物代谢的CYP450酶以及该药物对何种CYP450酶有抑制或是诱导作用 从而指导临床合理用药 利用药物的代谢性相互作用可以增加目标药物的疗效 减少不良反应 特别是对那些安全范围窄的药物 如抗凝药 抗抑郁药和心脑血管药物联合用药时应格外小心 以防严重不良事件发生 因而熟悉CYP450的知识对于保证药物安全有效的使用 临床合理用药 避免药物ADR和个体化给药方案的实施具有重要的理论价值和实际应用价值 3 四对临床合理用药的指导 器官移植术后应用的环孢素价格昂贵 主要经由CYP3A4代谢 若同时使用该酶的抑制剂酮康唑则会使环孢素的生物利用度提高1倍 从而可以降低环孢素的使用剂量 最终降低患者的经济负担 4 28 小结 CYP450是目前已知的人体内与药物代谢关系最密切的酶系 许多药动学特征 如 半衰期 首过效应 生物利用度等 都与P450有关 药物与P450的关系可以归纳为三点 酶的底物 酶的诱导剂 酶的抑制剂 药物经细胞色素P450代谢消除或代谢为具有生物活性的