中药药剂学第21章ok.ppt

1 第21章中药制剂的生物有效性 第一节概述第二节药物的体内过程第三节影响中药制剂生物有效性的因素第四节中药制剂生物有效性评价 2 第一节概述 一 中药制剂生物有效性的含义与研究内容二 中药制剂生物有效性的研究意义三 中药制剂生物有效性的研究现状 3 一 含义与研究内容 中药制剂生物有效性以中医药理论为指导 结合中医临床疗效 运用现代科学技术方法 研究中药制剂施于机体后有效成分的体内过程以及被机体利用的速度和程度 4 一 含义与研究内容 研究中药制剂活性成分体内动态变化规律 研究中药制剂生物有效性的研究方法 研究中药新型给药途径与方法 研究中药活性成分口服吸收机制及其影响因素 研究中药固体制剂的溶出度 5 阐述组方原理 指导古方研究及新方筛选 优选剂型 改进制剂工艺 为中药剂型改革提供依据 评价中药制剂内在质量 分析影响其有效性的因素 优化给药方案 指导临床合理用药 二 研究意义 6 三 研究现状 三 研究现状 7 一 吸收二 分布三 代谢四 排泄 第二节药物的体内过程 8 被动转运 膜转运方式 吸收方式 载体媒介转运 胃肠道给药吸收 非胃肠道给药吸收 一 吸收 absorption 膜动转运 吸收 9 膜转运方式 10 二 分布 distribution 药物从给药部位吸收进入血液后 由循环系统运送至体内各脏器组织 包括靶组织 中的过程 二 分布 distribution 影响因素 药物与血浆蛋白的结合组织结合和蓄积血液循环与血管通透性 11 药物被机体吸收后 在体内各种酶以及体液环境作用下 其化学结构发生改变的过程 又称生物转化 影响因素 三 代谢 metabolism 给药途径 酶抑制 酶诱导作用 合并用药以及生理因素等 12 四 排泄 excretion 药物或其代谢物排出体外的过程 肾排泄和胆汁排泄是最重要的排泄途径 某些药物也可以由肠 肺 乳腺 唾液腺或汗腺排出 四 排泄 excretion 肾排泄 13 一 药物因素二 剂型因素三 机体生理因素 第三节影响中药制剂生物有效性的因素 14 溶解速度溶解度 晶型 解离度脂溶性 粒径 一 药物因素 15 药用辅料 制剂工艺 药物剂型与给药途径 二 剂型因素 16 药物剂型与给药途径 17 用药对象机体生理因素的差异也会影响药物的吸收速度和程度 因此也是影响制剂生物有效性的重要因素 1 胃肠道pH值2 胃排空速率与肠蠕动3 药物的肝脏首过效应4 种族 性别 年龄 病理状态及遗传因素 三 机体生理因素 影响因素 18 一 生物利用度二 溶出度三 溶出度与生物利用度的相关关系 第四节中药制剂生物有效性的评价 19 剂型中的药物被吸收进入体循环的速度和程度 包括绝对生物利用度与相对生物利用度 绝对生物利用度 absolutebioavailabilty Fabs 药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值 相对生物利用度 relativebioavailability Frel 以其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量 一 生物利用度 bioavailability 20 一 生物利用度 研究单位应具备的基本条件 受试制剂与参比制剂 试验设计 检测方法的选择与评价 对受试对象及例数的要求 一 基本要求 洗净期确定 给药剂量与方法 采样点的确定 试验中的医学监护 结果处理方法 21 二 研究方法 血药浓度法 1 尿药浓度法 2 药理效应法 3 22 试验时将受试者随机分成两组 一组先给予受试制剂 后给予参比制剂 另一组则先给予参比制剂 后给予受试制剂 两个试验周期之间的间隔时间称为清洗期 wash outperiod 当一个受试制剂与一个参比制剂进行生物利用度实验时 可采用两制剂双周期交叉试验设计 若试验包括三个制剂 两个受试制剂和一个参比制剂 时 宜采用三制剂三周期二重3 3拉丁方试验设计 三 试验设计 23 如有T1和T2两个受试制剂同时进行生物利用度研究 所选参比制剂为R 若受试者为24人 则试验时将24名受试者随机分为A B C D E F六组 每组4名受试者 见表21 2 如有制剂T与参比制剂R 若受试者为24人 则试验时将24名受试者随机分为A B两组 每组12名受试者 按表21 1试验安排进行试验 24 表21 2三制剂三周期二重3 3拉丁方交叉试验设计的试验安排表 表21 1两制剂双周期交叉试验设计的试验安排表 25 二 溶出度 溶出度系指药物从片剂 胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度 药物溶出过程示意图 二 溶出度 26 Noyes whitney溶出速率方程 Ct Cs 一 溶出释药原理 其中 dC dt 溶出速度 S 固体的表面积 D 药物的扩散系数 h 扩散层厚度 CS 药物溶解度即药物饱和溶液的浓度 C t时间药物浓度 27 2 可能会产生明显不良反应的制剂 对于某些药理作用强烈 治疗指数窄 吸收迅速的药物 若溶出速度过快 口服后血中药物浓度很快达到峰值 就可能产生明显的不良反应 含有这类药物的制剂 应进行体外溶出度测定 1 生物利用度可能存在问题的制剂 主药成分不易从制剂中释放 久贮后药物溶解度降低 在消化液中溶解缓慢 与其他成分共存易发生化学变化的药物等 二 测定的范围 28 测定的目的 研究中药原料不同提取方法 共存成分 粉末的粒度与溶出度的关系 考察制剂中的辅料 制备工艺过程对药物成分溶出度的影响 分析中药制剂在临床上使用无效或疗效不理想的原因 比较中药成分在不同固体剂型中的溶出度 建立中药制剂的质量控制指标 探索中药制剂体外溶出度与体内生物利用度的关系 三 测定的目的 29 溶出度的测定 转篮法 第一法 桨法 第二法 和小杯法 第三法 容器的大小和形状 一般采用圆底烧杯 容积为1000ml 小杯法采用250ml 转速 第一法与第二法规定50 200转 分 第三法规定25 100转 分 四 测定方法 30 溶出介质 水 人工胃液 人工肠液等 测定方法 量取规定量经脱气处理的溶剂 注入每一个操作容器内 加热使溶剂温度保持在 37 0 5 调整转速使其稳定 取供试品6片 个 分别投入6个转篮内 将转篮降入容器中 立即开始计时 除另有规定外 至45分钟时 在规定取样点吸取溶液适量 经0 8 m滤膜滤过 取滤液 按照药品项下规定的方法测定 计算出每片 个 的溶出量 31 y 累积溶出最大量 在图中是曲线的最高点C tm 溶出某百分比的时间 如t0 5为药物溶出50 需要的时间 AUC 累积溶出百分率 时间曲线下的面积 即图中OBC区域的面积 tp 出现累积溶出最大量的时间 五 溶出度参数的提取 32 一 体内外相关性固体制剂口服后经历药物自制剂中释放和药物吸收入血两个阶段 三 溶出度与生物利用度的相关关系 释放缓慢 相关关系较好 吸收缓慢 相关关系不好 33 二 相关数据处理法1 单点相关关系的确定某一溶出时间点如t0 5 药物溶出50 需要的时间 与某一药动学参数Cmax 最大血药浓度 的相关关系 34 实例 表21 3某片溶剂溶出50 的时间 表21 4某片剂的生物利用度参数 35 分析 分别将t0 5 Cmax t0 5 tmax t0 5 AUC三组数据回归处理 求得两两相关系数 见表21 5 表21 5某片剂体内外试验相关系数 36 表21 5表明 1 参数t0 5可指示该片的生物利用度 2 A B C D试片溶出时间依次延长 口服后Cmax依次减小 tmax依次推迟 t0 5 Cmax t0 5 tmax两两相关性好 而AUC t0 5相关性差 3 溶出试验不能完全代替体内试验来指示该片剂的生物利用度 37 2 整个体外溶出曲线与整个体内吸收曲线间相关关系的确定当缓释制剂体外溶出速率与试验条件 如pH 搅拌等 无关时 即可能存在这种相关关系 38 1 药物吸收百分率的求算 应用Wagner Nelson法计算某时间体内吸收的药物百分率的公式 用式 21 8 表示 式中 Fa为药物吸收百分率 XA t为t时吸收的药量 XA 为被吸收的全部药量 Ct为t时的血药浓度 K为消除速度常数 AUC0 t和AUC0 分别为0时到t时和0时到吸收结束时的血药浓度 时间曲线下面积 39 2 药物累积溶出百分率与吸收百分率的相关关系已知某些片剂t时的累积溶出百分比率 Fd 和口服吸收百分率 Fa 见表21 6 将Fd Fa进行回归处理 得相关系数为0 9944 表明Fd Fa相关性良好 该片剂的体外溶出百分率可以代替体内药物吸收百分率 溶出度可指示该片剂的生物利用度 表21 6某片剂的溶出与吸收百分率数据 40 A生