稳定型冠心病他汀管理策略PPT课件.ppt

慢性稳定性冠心病的他汀治疗策略西藏自治区人民医院达娃次仁 1 人无远虑必有近忧 论语 卫灵公 2 困扰稳定型冠心病患者的 远虑 与 近忧 3 门诊长期稳定型心绞痛患者治疗目标 预防心肌梗死和猝死 改善生存 减轻症状和缺血发作 改善生活质量 远虑 近忧 中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2007 稳定型冠心病 UA ACS 猝死 PCI CABG术后管理 指南强调稳定型冠心病的治疗目标是管理患者的 远虑 与 近忧 4 介入治疗未显著降低心血管 硬 终点事件 NEnglJMed2007 356 1503 1516 COURAGE NEnglJMed2009 360 2503 2515 BARI 2D 5 PCI解决了 IVUS检测发现 每个ACS患者平均有2 8个破裂斑块 CTA检测显示 AMI患者的非罪犯血管中平均有5个斑块 Circulation2002 106 804 808 AmJCardiol2010 105 930 935 PCI解决不了 PCI立竿见影解决局部血管病变 但不能替代全面的血管保护 6 指南 规范的药物治疗是治疗的基础 PCI是缓解慢性稳定性冠心病患者症状的有效方法之一 与药物治疗相比 总体上不能降低死亡及MI发生率 但有证据表明 在有较大范围心肌缺血的患者中PCI仍比药物治疗具有优势 规范的药物治疗仍是治疗的基础 相当一部分慢性稳定性心绞痛患者通过规范的药物治疗可避免或推迟PCI 7 阿司匹林他汀 受体阻滞剂 某些患者 ACE I ARB 某些患者 硝酸酯类 受体阻滞剂CCB 消 远虑 改善预后 消 远虑 解 近忧 药物治疗有所不同 解 近忧 缓解症状 Lancet2010 375 763 72 患者需要更周全的治疗 8 不同治疗与危险因素控制对冠心病死亡率降低的贡献 NEnglJMed2007 356 2388 危险因素的控制风险下降44 11 10 对AMI或PCI后的2级预防 包括他汀 对AMI和UA的早期干预 9 7 4 9 3 7 治疗心衰 治疗高血压 他汀一级预防 慢性心绞痛的患者CABG治疗 慢性心绞痛的患者PCI治疗 1 3 吸烟11 7 收缩期血压20 1 TC24 2 体力活动5 1 BMI 7 6 糖尿病 9 8 9 15年循证之路奠定了他汀是冠心病调脂治疗和预防远期动粥事件的基石 针对特定的高危患者群 使他汀应用范围更广泛 ACS 老年人 糖尿病 高血压不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS TexCAPSLIPID 2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ 2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2006 SPARCL 证实了他汀在脑卒中二级预防的作用 2007 CORONA 探索CHD 脑卒中以外人群应用他汀 2009 GISSIHF 2008 JUPITER AURORA ARMYDA RECAPTURE 为ACS PCI围手术期他汀使用提供了证据 10 主要终点事件 CHD死亡 非致死性非手术相关性心梗 心脏骤停复苏 致死或非致死性卒中 主要终点事件累积发生率 时间 年 阿托伐他汀10mgLDL C降至101mg dL 2 6mmol L 阿托伐他汀80mgLDL C降至77mg dL 2 0mmol L P 0 001 0 1 2 3 4 5 6 0 0 02 0 04 0 08 0 10 0 12 0 14 RR22 0 06 LaRosaJCetal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 TNT研究 强化的大剂量阿托伐他汀治疗进一步降低稳定型CHD患者主要终点事件 11 所有心血管事件定义为CHD死亡 非致死性MI 复苏成功的心跳骤停 血管重建术 与手术相关的MI 心绞痛 致死或非致死性卒中 TIA PAD或因慢性心衰住院 AmJCardiol 2010 105 283 287 TNT CV事件再发亚组 强化阿托伐他汀治疗使CHD患者远期动粥事件风险持续降低 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 阿托伐他汀10mg更好 阿托伐他汀80mg更好 第一次事件 第二次事件 第三次事件 第四次事件 第五次事件 19 21 24 28 29 0 018 0 003 0 0004 0 0001 0 0001 P值 HR 95 CI RRR 12 指南强调所有CHD患者都应积极他汀治疗 EuropeanHeartJournal2006 27 1341 1381 所有冠心病患者都应使用他汀治疗高危冠心病患者 心血管死亡风险 2 年 推荐大剂量他汀治疗 13 历经辉煌的15年 他汀循证之路的新探索 针对特定的高危患者群 使他汀应用范围更广泛 ACS 老年人 糖尿病 高血压不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS TexCAPSLIPID 2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ 2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2006 SPARCL 证实了他汀在脑卒中二级预防的作用 2007 CORONA 探索CHD 脑卒中以外人群应用他汀 2009 GISSIHF 2008 JUPITER AURORA ARMYDA RECAPTURE 为ACS PCI围手术期他汀使用提供了证据 2010 他汀有效改善冠心病患者心肌缺血2010 5月 欧洲心脏杂志 发表新证据 DUAAL研究 14 ECG标志物 氧需求增加 心肌梗死 因心绞痛恶化接受血运重建 ST段改变 CurrOpinCardiol21 492 502 冠脉动脉粥样硬化 斑块破裂 主要心血管终点 死亡 其他心血管终点 因心绞痛住院 生活质量 心肌缺血 氧供减少 稳定性心绞痛 稳定型冠心病的心肌缺血可逐步发展为严重的临床事件 15 DUAAL研究人群为常见的稳定型冠心病人群 EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21 2010 严谨的RCT设计 13个国家46个研究中心 随机 双盲 对照研究 311例稳定型心绞痛患者 21 80岁 严格的诊断和入选标准 必须有运动试验阳性结果 以及有记录的冠心病史 TC 200mg dL 5 2mmol L 所有女性患者必须有冠脉造影结果 因为其他检查假阳性可能性大 16 入选冠心病患者均已接受常规抗缺血治疗 EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21 2010 大多患者已接受积极的心血管药物治疗 受体阻滞剂 80 7 血管舒张剂如长效硝酸酯类 62 4 阿司匹林 81 7 患者血压控制良好 主要终点 治疗26周48小时AECG 动态心电图 监测的短暂性心肌缺血发作次数 次要终点 基线到18周AECG监测缺血发作次数的改变 基线到18周 26周自行车运动实验参数 炎症标志物 心绞痛记录 血脂水平等参数的改变 17 EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21 2010 DUAAL研究严谨的对照设计 18 10 5 0 5 0 0 0 0 0 缺血性事件次数 中位数 25 75 百分位 P 0 001 与基线相比 基线 18周 26周 DUAAL主要结果 客观依据 AECG监测结果 阿托伐他汀组比用药前显著减少缺血性事件次数 EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21 2010 19 5 平均缺血事件次数 总缺血持续时间 缺血事件消失患者比例 75 66 50 EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21 2010 阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上辅助减少短暂性心肌缺血发作 AECG监测结果 20 加用阿托伐他汀更好地改善患者生活质量 平均每周心绞痛发作次数 0 2 3 4 5 6 1 4 6 1 6 1 2 基线 18周 26周 P 0 001 与基线相比 DUAAL研究随机双盲的患者日记 主观症状 阿托伐他汀显著减少患者自述的心绞痛发作次数 EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21 2010 21 DUAAL研究评述 DUAAL研究新闻媒体报道 阿托伐他汀强效改善稳定型冠心病患者心肌缺血作用证据引起广泛关注 22 DUAAL研究对稳定型冠心病患者他汀管理的新启示 强化阿托伐他汀治疗 消远虑 预防远期动粥事件 解近忧 辅助改善缺血 提高近期生活质量 有助于更好预防严重事件发生 23 降脂外作用 抗炎 抗氧化 改善内皮 阿托伐他汀改善心肌缺血可能的作用途径 1 DUAALEditorialonline 2 Pharmacology Therapeutics127 2010 131 147 阿托伐他汀 降LDL C 稳定 逆转动脉粥样硬化斑块 改善微循环障碍 降低动脉粥样硬化事件 24 他汀早期 快速获益机制 多效性 RayKKetal JAmCollCardiol 2005 46 1425 1433 降脂以外作用机制 早期 快速作用 血脂相关 长期 较慢作用 内皮功能不全 激活 抑制 高凝 血小板激活 抑制 抑制 抑制 抑制 炎症 免疫激活 他汀 肝脏 胆固醇合成 斑块破裂 血栓栓塞 富含脂质的斑块 血栓 脂核 他汀 25 他汀多效性机制探索1 对内皮的影响 27 内皮合成NO 重要的内生舒血管代谢产物 硝酸盐 生物转化 NO Ach 剪切应力 缓激肽 NO NO L 精氨酸 NO合酶 瓜氨酸 内皮 平滑肌细胞 鸟苷酸环化酶 GTPcGMP 舒张 GiannaGiannotti UlfLandmesserHerz2007 32 568 72 28 高剂量阿托伐他汀促进内皮细胞生长 Circulation2006 114 I402 I408 正常饮食高胆固醇饮食高胆固醇 阿托伐他汀 正常饮食高胆固醇饮食高胆固醇 阿托伐他汀 内皮细胞计数 高倍视野 P 0 05vs 正常饮食 P 0 09vs 正常饮食 29 ARMYDA EPCs 探索他汀获益是否与内皮损伤修复有关 PosterinESC2009 P3175 安慰剂组n 31 ARMYDA RECAPTURE试验亚组分析稳定性心绞痛及NSTEACS患者n 64 择期PCI 以往服他汀 阿托伐他汀组n 33术前12小时80mg 天术前2小时40mg 天 PCI 术后30天接受阿托伐他汀40mg 天 PCI术前即时 术后8小时及24小时分别测定EPC水平 主要终点 PCI围术期心肌梗死次要终点 术后24小时CK MB及cTnl超过正常值上限 30 PosterinESC2009 P3175 EPCs计数 P NS P 0 004 P 0 005 P 0 002 用药后术前就出现统计学差异 ARMYDA EPCs 大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs 31 他汀多效性机制1 促进内皮祖细胞 EPCs 分化增加循环EPCs修复受损内皮改善内皮功能 32 他汀多效性机制探索2 对炎症的影响 33 0 0 50 0 75 1 00 0 25 1 00 0 50 0 25 0 75 hsCRP自基线的变化 mg L 0 6 0 8 P 0 001 与基线相比 18周 26周 DUAAL研究 阿托伐他汀显著降低CRP水平 EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21 2010 34 斑块体积改变 mm3 Nissen GanzNEJM2005 352 29 38 进展 逆转 LDLCRP LDLCRP LDLCRP LDLCRP 8mm3 2mm3 1mm3 2mm3 中位数LDL降低37 1 LDL 94mg dl 中位数CRP降低21 4 CRP2 3mg L 4 2 0 2 4 6 8 10 REVERSAL 阿托伐他汀降CRP是稳定 逆转斑块原因 35 37 50 10 20 30 40 50 15 CRP平均变化 阿托伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀的抗炎作用最强 WalterMFetal JAmCollCardiol 2004 43 supplA 529A Abstract882 4 洛伐他汀 普伐他汀 17 阿托伐他汀降CRP最强是更早获益的原因 36 阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀80mg USPIO增强型MRI信号强度差值 SI USPIO ultrasmallsuperparamagneticironoxide 增强型MRI信号强度越高 代表巨噬细胞活性越低 巨噬细胞活性 低 高 大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强 P 0 3039 P 0 0001 80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性 JAmCollCardiol2009 53 000 00 抗炎症作用具有剂量依赖性 37 他汀多效性机制2 降低血管炎症反应细胞间粘附分子1E 选择素CRP巨噬细胞活性 38 他汀多效性机制探索3 对高凝状态的影响 39 阿托伐他汀具有一定的抗凝作用 高胆固醇血症患者N 30随机给予饮食控制或阿托伐他汀 10mg d 治疗3天 0 1 2 3 Placebo Atorvastatin Berore After P 0 01 0 10 20 30 40 50 Placebo Atorvastatin Before After 43 15 45 12 46 15 32 6 血小板CD40L表达 AU 2 1 2 1 2 1 1 4 0 4 P 0 05 凝血酶原片段F1 2 nM 安慰剂 阿托伐他汀 安慰剂 阿托伐他汀 治疗前治疗后 治疗前治疗后 SanguigniV etal Circulation2005 40 大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强 大剂量阿托伐他汀组血小板选择素表达显著降低 JAmCollCardiol2007 49 1035 42 阿托伐他汀40mg 阿托伐他汀10mg 依折麦布 阿托伐他汀40mg 阿托伐他汀10mg 依折麦布 41 他汀多效性机制3 抗血小板聚集抗凝血 42 他汀多效性 抗炎 抗凝 抗血小板 改善内皮功能 1JAmCollCardiol2006 48 1560 6 2PosterinESC2009 P3175 3AmJCardiol2009 104 1618 1623 4AmJCardiol20055MolCellBiochem2003 246 45 50 6LabInvest2000 80 1095 1100 7CircRes 2003 93 e98 103 8Circulation1998 97 1129 1135 2 24小时以内 3小时以内 3 24小时 3 24小时 他汀获益机制 迅速出现的多效性 43 他汀多种多效性作用的获益 是改善内皮功能和降低炎症反应的共同结果 VascularHealthandRiskManagement2007 3 5 567 577 综上所述 他汀改善心肌缺血 抗炎症和改善内皮功能同时参与 44 2010 7月 欧洲心脏杂志 再发评论 进一步探讨阿托伐他汀改善心肌缺血的机制 动脉粥样硬化的发生发展与血管炎症 内皮功能障碍 氧化应激有密切关系 斑块的增大或破裂导致血管堵塞从而发生缺血事件 该研究结果表明 阿托伐他汀的获益可能不仅与改善冠脉狭窄有关 还与改善微循环舒张功能 或与降低炎症反应相关 也可能