美罗培南的开发缘由.ppt

美罗培南的开发缘由 以开发具有优越安全性的碳青霉烯为目的 序论 美罗培南研究开发的经过 现有碳青霉烯类药物的比较 主要内容 为何选择 内酰胺类抗生素 因可以同时兼有 安全性 和 有效性 1 优异的选择性毒性 阻断细胞壁合成 2 细胞内移行性低 内酰胺类抗菌药物的变迁 头孢菌素类 1 9 5 3 头孢菌素 第 代 第 代 一部 第 代 第 代 碳青霉烯类 1 9 7 6 硫霉素 提高稳定性 第 代 复方制剂 安 全 性 抗 菌 活 性 新 一 代 单 方 抗 M R S A e t c 扩大抗菌谱提高稳定性 1 9 2 9 青霉素G 提高对 内酰胺酶的稳定性 P C a s e 稳定型 抗G 菌活性 氨苄青 抗G 菌活性 抗绿脓活性 广谱青霉素 C H 3 N O R C O O H S C H 3 R 2 N O R 1 C O O H 碳青霉烯类 青霉素类 提高稳定性 单酰胺类 内酰胺酶抑制剂 提高对 内酰胺酶的稳定性 抗G 菌活性 抗绿脓活性 抗G 菌活性 碳青霉烯类抗生素的发现 硫霉素 1976 J S Kahanet al 1 抗菌力强且抗菌谱广2 新的化学结构 碳青霉烯结构 3 物理化学稳定性低4 体内稳定性低 被DHP I分解 5 肾毒性 中枢毒性等副作用 为何选择碳青霉烯类化合物 1 基本结构 内酰胺环 的反应性 1 物理化学稳定性低2 抗菌活性超强 为何选择碳青霉烯化合物 2 能够克服硫霉素的毒性 中枢毒性 肾毒性是 内酰胺类药物的副作用可以通过对化学修饰予以改善 碳青霉烯类的研究开发目标 硫霉素 美罗培南 硫霉素扬其长 避其短 广谱的抗菌活性 包括绿脓杆菌 维持 提高抗菌活性改善安全性 肾毒性 中枢毒性 提高物理化学的稳定性 提高生体内稳定性 碳青霉烯类抗生素的化学 结构与活性相关 结构的变化导致物理化学的性质的改变 美罗培南研究开发的缘由从天然型到脱天然型研发更有效 更安全的碳青霉烯类药物 研发目标与策略 目标开发具有优异临床疗效和优越安全性的单方碳青霉烯类抗生素 实现开发与头孢菌素相同 可大剂量应用的碳青霉烯类药物 攻克的课题降低副作用 减轻肾毒性 中枢毒性 提高抗菌活性 特别是抗绿脓杆菌的抗菌活性 改善体内的药代动力学参数 物理化学性质 提高对DHP I的稳定性 药物设计的基本方针 维持现有的抗菌力 强碱性能减少到什么程度 为提高对DHP I的稳定性 必需采用其它方法 降低中枢与肾脏毒性提高化学稳定性提高对DHP I的稳定性 物理化学性质的改变 领导展开最优化的研发 抗菌活性 以体外MIC的测定 PBPs亲和性的测定为中心开展研究DHP I稳定性 对各种DHP I在体外开展稳定性试验肾毒性 家兔 iv 模型 血清生化学的检查 组织病理学的检查 中枢毒性 大鼠脑室内给药模型的建立 诱发痉挛作用的评价 排除了血脑屏障的影响 对中枢直接作用进行评价 掌握碳青霉烯类诱导体结构相关活性 开展最优化有效研发 美罗培南的特点 小结 优异安全性 低中枢毒性 低肾脏毒性 3H20 优异稳定性的結晶 对DHP I高度稳定性 对 内酰胺酶高度稳定性 高度的化学稳定性 强力而超广谱的抗菌活性 绿脓杆菌 流感嗜血杆菌等 美罗培南 美平 的研发 时间表1 3年设计 调查 合成技术的训练2 5年最适合化研究候补化合物的选定6 16年开发研究1994意大利上市1995日本上市1999中国上市之后依次在世界各国上市 世界近 1 多个国家上市销售 2004年3月現在 碳青霉烯类药物间的特征比较 碳青霉烯类抗生素的抗菌谱 碳青霉烯类抗生素安全性的发展 强碱性 强碱性 强碱性 1 甲基 1 甲基 弱碱性 二位侧链碱性降低 导入1 甲基 肾毒性 肾小管上皮细胞的蓄积 中枢毒性 GABA受体的亲和性 各代碳青霉烯类药物的肾毒性 世代 药物 用量 mg kg 肾脏毒性 第一代 帕尼培南 200 5 5 100 200 3 4 75 中间代 比阿培南 250 1 4 25 新一代 美罗培南 250 0 4 0 Rabbits iv Shibayama T etal 39th ICAAC No 1760 肾 肾小球滤过 肾动脉 肾毒性 肾小管上皮细胞的坏死 阻断 肾毒性抑制剂有机阴离子游离抑制剂 Carbapenem的排泄 美平 MEPM 亚胺培南 IPM 西司他丁 CS 帕尼培南 PAPM 倍他米隆 BP 美平 肾小管上皮细胞排泌 亚胺培南 西司他丁用药病例的痉挛的发生率 临床 中枢神经疾病史 肾功能障碍 给药量 痉挛发生率 正常量 0 3 过量 1 3 正常量 2 6 过量 11 8 正常量 11 3 过量 24 4 正常量 20 0 过量 32 1 Ref Am J Med 84 911 918 1988 美罗培南用药病例痉挛的发生 临床 分析病例数 痉挛发生病例数 频率0 03 Ref J Antimirob Chemother 36 Suppl A 207 1995 2 possiblydrugrelated 0 日本 2683 欧美 3125 小鼠脑室给药模型诱发痉挛作用的评价 采用 脑室直接给药 的中枢毒性试验 小鼠脑室给药模型 给药后发生痉挛状态 选择评价体系的要点 排除化合物向脑内的渗透的影响 对其对中枢神经系统的作用进行直接评价 小鼠脑室给药诱发痉挛的作用 碳青霉烯类药物之间的比较 Ref Jpn J Antibiot 49 1 16 1996 诱发痉挛的机制 氨基丁酸 GABA 抑制性神经递质 美平 GABA受体 脑神经细胞 碳青霉烯类抗生素的中枢毒性与其2位侧链碱性的强弱及侧链的空间理化性质有关 突触后膜 脑神经细胞 突触前膜 亚胺培南 碳青霉烯类药物的用法 用量 IPM CSMEPM常用量 day 1 3g 3 4次1 5 3g 3次重症 难治例 day 4g 4次 6g 3次Bolus静注 治疗化脓性脑膜炎