PCT检测的临床意义及应用.ppt

降钙素原 PCT 的临床应用 潍坊市康华生物技术有限公司 钟南山院士为 PCT生化与临床诊断 所作的序言 降钙素原目前已成为临床全身性细菌感染诊治过程中必不可少的检测项目之一 美国 德国 西班牙 瑞典 法国等国家已经把PCT检测列入脓毒症或ICU发热患者的临床诊疗指南中 临床与传统的指标如白细胞计数 WBC 血沉 ESR C反应蛋白 CRP 细菌培养等比较 PCT检测具有较高的灵敏度和特异性 在实际工作中 表现为急性炎症症状的危重患者 有时难以区分脓毒症和非感染性疾病 但是 及时而正确的诊断对于制定治疗方案和判断预后在这两类病人是截然不同的 因此迫切需要一个强有力的临床工具用于鉴别脓毒症和系统性炎症反应综合症 SIRS 目前证实PCT是最有用的实验室指标之一 在诊断之外 PCT能用于检测抗生素治疗效果 如何合理使用抗生素已经成为全球医疗界的共同课题 如果有一个指标能及时正确地反应抗生素治疗是否有效 就能帮助医生快速找到最适合每个患者的药物 以及剂量和疗程 迅速控制病情 并且还能缩短住院天数 节省病人和医院的开支 降低抗生素耐药发生 PCT正是这样一个指标 它的浓度随着细菌感染的病情变化而变化 并且不受其他治疗药物 如糖皮质激素 的影响 因此近年来越来越多的重症监护病房开始检测重症全身感染病人的PCT水平 此外 PCT水平还能用于评估病人的预后 不同的PCT浓度提示感染的严重程度 伴发器官功能不全的可能 死亡率 经过十多年的临床验证 PCT已经成为许多医院的重症患者的常规检查项目之一 国内也有越来越多的医生认识到PCT的重要性 DrMeisner的这本书是第一本系统介绍PCT的生化基础和临床意义的书 能让读者更全面的了解这个指标 在此基础上在临床工作中更加有效地使用PCT这个工具 目录 第一章降钙素原的生成及特性 1 1降钙素原 PCT 分子结构1 2细菌感染 脓毒血症状态下降钙素原在血液中的形态1 3降钙素原的稳定性和动力学1 4降钙素原的敏感性和特异性 1 1降钙素原 PCT 分子结构 血清降钙素 CT 的前肽物质分子量 14 5kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性 11号染色体上的单拷贝基因 转录 甲状腺滤泡细胞 降钙素原前体 内源多肽酶 降钙素原PCT 分解 细胞内特殊蛋白酶 降钙素 正常情况下 1 2在细菌感染 脓毒血症状态下 降钙素原在各个组织 器官大量形成并释放进入血液循环系统 PCT M llerB etal JCEM2001 CT 降钙素 脓毒血症及促炎症细胞因子可诱导全身各种组织多种类型细胞表达和释放PCT 正常情况下 主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞表达并裂解成降钙素 1 3降钙素原的稳定性和动力学 PCT在血清 全血 血浆中非常稳定室温下放置24小时 PCT血浆浓度仅降低12 4摄氏度下放置24小时 仅降低6 PCT的诱导期比细胞因子类长 约4 12小时 但比CRP的诱导期明显短 降钙素原的稳定性和动力学 1 4降钙素原的敏感性和特异性 WBC计数 不同微生物感染时白细胞计数可以升高 降低甚至缺乏 尚有许多因素能够影响WBC计数 缺乏敏感性和特异性 CRP 一种急性时相蛋白 多种感染及非感染因素 如 急性心肌梗死 创伤 感染 炎症 外科手术 肿癌浸润等 均可引起CRP升高 炎症发生12h后才能检出 另外 肝功能严重受损的患者CRP水平低 易引起假阴性结果 因此 血CRP对细菌感染诊断准确性较差 常规感染检测指标的缺陷 PCT与其他炎症反应因子 PCT IL 6 CRP PCT比传统的CRP IL 6等炎性指标 有着更好的ROC曲线下分析 体现出更具优势的诊断灵敏度和特异性 M lleretal CCM2000 lactates Mulleretal Circulation2004 在传染性心内膜炎的早期诊断上 PCT体现出比CRP更好的诊断灵敏度和特异性 1 CRP 特异性低 仅仅是急性时相反应标志物PCT 公认的细菌感染的生物标志物 第二章降钙素原在细菌感染和脓毒症早期诊断中的应用 2 1欧美国家降钙素原在的细菌感染和脓毒症早期诊断中的应用2 2脓毒症的发展2 3脓毒症的发展与死亡率的相关性2 4脓毒症常见诊断指标的特点2 5脓毒症诊断流程2 6降钙素原对脓毒症的诊断 预后及监测各生物学指标的评估性能2 7儿科ICU中脓毒症的诊断2 8细菌感染早期诊断 F M Brunkhorst 16thCriticalCareSymposiumIstanbul 28thAptil2007 2008 PCT的临床效用也被写进瑞典关于脓毒血症的诊断指南 SurvivingSepsisCampaignguidelineUpdate2008 PCT oftenuseful CritCareMed 2008Jan 36 1 296 327 德国关于脓毒症的诊断指南 2007更新 2 1欧美国家降钙素原在脓毒症早期诊断中的应用 经过10余年的临床经验和超过1500份文献资料 PCT的诊断意义和临床应用已经得到了综合的评价 PCT无疑是目前最好的 脓毒症指标 对细菌感染 即使是伴有免疫系统疾病和使用化疗或免疫抑制剂的患者 都具有高度特异性和灵敏性 FDA批准声明 PCT用于与其他的实验室检查结果和临床评估相结合 以帮助在ICU入院第一天时对重症患者进行发展为重症脓毒症和感染性休克的风险评估 感染 外伤 SIRS Sepsis SevereSepsis 全身炎症反应综合症 脓毒血症 败血症 严重脓毒血症 严重脓毒血症 并伴有至少1个以上器官出现功能障碍 心血管系统 肾脏 呼吸系统 肝脏 中枢神经系统 严重脓毒血症 纵使给予了体液复苏仍出现低血压 2 2脓毒症的发展 2 3脓毒症的发展与死亡率的相关性 Rangel Fraustoetal JAMA1995Angus Crit CareMed 2001 Moereretal Int CareMed 2002 死亡率随病程发展而增加 KumarA etal CritCareMed 2006 脓毒症是一种进行性的疾病 脓毒症的定义 ACCP SCCMConsensusConference1992 SepsisistheSystemicInflammatoryResponsecausedbyaninfection 脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合症 SIRS ACCP AmericanCollegeofChestPhysicians美国胸科学会SCCM SocietyofCriticalCareMedicine危重症监护医学学会 感染 全身炎症反应综合征 脓毒血症 严重脓毒血症 全身炎症反应综合征诊断标准 SystemicInflammatoryResponseSyndrome 满足以下2个或以上条件 体温 38 or90 min呼吸急促 20minorHRventilation CO212 000or10 未成熟中性白细胞 2 4脓毒症常见诊断指标的特点 临床指征 SIRS标准 发热WBC计数心跳过速呼吸频率等 不特异 微生物学 血培养 时间长 最少2 3天 操作要求高 一定的温度 湿度 营养要求采血量大 消毒等等 灵敏度和特异性低 分子生物学检测 成本较高 人为影响因素较多 培养 鉴定及药敏 报告 微生物感染诊断流程 培养 鉴定及药敏 报告 高特异性生物标记物对脓毒症的快速诊断 降钙素原 高特异性 指南推荐脓毒血症早期诊断指标 CRP 低特异性 仅仅作为炎性反应标志物 易受类固醇药物影响 病例简介 反面病例1 病例背景南京 徐宝宝事件 出生6个月婴儿 因右眼周红肿 高热就诊 门诊查血常规白细胞低于正常 以 右眼眼眶蜂窝组织炎 收入眼科病房 仅给予常规抗感染及对症治疗 且未及时观察患儿病情变化 患儿在入院后第二天死亡 家属将医生和医院告上法庭 定性为医疗事故 2 病例分析医生根据患儿白细胞不高 误判为一般的局部感染 未能及时识别脓毒血症及其危险性 未监测病情 治疗不力 造成了医疗事故 正面病例1 病例背景老年男性患者 因 食用喜宴隔夜饭菜出现发热 呕吐 腹泻 于2011年10月7日到湖北某省级医院就诊 就诊时患者能自己行走 神志清楚 急诊室查血常规白细胞接近正常高限值 医生拟初步以 急性胃肠炎 诊治 但PCT结果高达10ng ml以上 接诊医生随即补查血培养 并以 脓毒症 进行积极治疗 患者病情急剧进展恶化 次日出现休克 昏迷 3日后死亡 血培养提示 大肠埃希氏菌 阳性 患者死亡后家属封闭门诊大楼入口处闹事 但因此病例诊断明确 治疗及时 在此医疗纠纷中医院及医生被判定无任何责任 2 病例分析该患者入院时症状及血象也具迷惑性 易让医生误判为普通的 急性胃肠炎 但PCT的结果及时给予了医生警示作用 进行了血培养检查 脓毒症的确诊手段之一 及脓毒症的相关治疗 虽然患者因病情危重不治而亡 但医生因为来自于PCT的诊断线索而及时正确地进行了诊治 避免了医疗事故的发生 PCT 脓毒症诊断及风险评估 2 5脓毒症诊断流程 2 6降钙素原对脓毒症的诊断 预后及监测各生物学指标的评估性能 无论是对脓毒症的诊断 预后评估及治疗监测PCT都体现出最优异的性能 Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable Toronto Ontario Canada October25 26 2000 脓毒症标志物的分类 MHatherilletal ArchDisChild1999 81 417 21 AUC PCTAllPat 0 9636Months0 92 2 7儿科ICU中脓毒症的诊断 175儿童 PICU PCT0 96 CRP0 83 WBC0 51 对各年龄段 处于危急状态的儿科脓毒症患者 PCT比CRP WBC有着更好的诊断优势 WBC HarbarthS AmJRespirCritCareMed2001 CRP IL6orIL8没有这样的临床改善价值PCT AUC0 92 CRP AUC0 76 IL 6 AUC0 75 IL 8 AUC0 71 临床诊断模式 体温心率血压白细胞计数 临床使用PCT的诊断模型 临床未使用PCT的诊断模型 将PCT综合考虑进临床诊断中可以改善临床对细菌感染 脓毒症诊断的准确性 2 8细菌感染早期诊断 细菌感染后2 3hPCT开始增加 6 8h快速 大幅升高 非常适用于早期诊断BrunkhorstF Metal IntensCareMed1998 24 888 892 对嗜中性白细胞减少症的患者 PCT可以很好的鉴别出细菌感染引起的发热 发热 细菌感染 发热 病毒感染 发热 无感染 无发热 无感染 P 0 001 细菌 病毒感染 PCT 2ng ml 敏感性 96 5 特异性 97 无感染发热 未发热 PCT 0 3ng ml 2 CRP和IL 6没有这种临床效果 HatzistilianouM etal ClinInvestMed Vol30 no2 April2007 PCT 对某些恶性疾病患者的发热是否由于细菌感染引起的早期诊断 Sch ttrumpfS etal CID2006 43 468 473 感染引起药物引起肿瘤引起 感染组 非感染组 药物组 肿瘤组 CRP含量 ng mL PCT含量 ng mL 感染组 非感染组 药物组 肿瘤组 Gendreletal ClinicalInfectiousDiseases 1997 在儿科患者中 PCT区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎 PCT 0 5ng ml 病毒感染 与CRP相比 PCT有着更好的浓度落差 图 儿童的扩散性细菌感染 组 局灶性细菌感染 组 和病毒感染 组 的PCT CRP 和IL 6的血清浓度的比较 组 53例儿童 平均年龄为2 3岁 阳性血培养 31例 或细菌性脑膜炎 组 109例局灶性细菌性感染的儿童 阴性血培养 以及肺炎 平均年龄为4 2岁 组 274例病毒性疾病的儿童 病毒证据存在 平均年龄2 3岁 非典型病原体感染中的PCT水平 第三章降钙素原在感染病情监测中的应用 3 1脓毒症监测流程3 2PCT浓度的变化可协助预测ICU病房中脓毒症患者存在的死亡风险3 3评估感染的治疗效果3 4外科大手术后 大面积创伤 烧伤等患者脓毒症的诊断 在感染疾病严重程度的发展过程中 PCT随着严重程度的不同 局部感染 脓毒血症 严重脓毒血症 脓毒性休克 呈现由低到高的浓度变化 血PCT浓度与病程发展呈正相关可对感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断 细菌感染严重程度判断 PCT感染病情监测 人血液中PCT水平与感染严重程度呈正相关 HarbarthS AmJRespirCritCareMed 2001 3 1脓毒症监测流程 腹膜炎患者 持续升高的PCT水平 提示差的预后 患者病情加重而死亡 严重外伤导致脓毒血症患者 PCT呈下降趋势预示着成功的治疗效果 感染控制 患者存活 连续监测PCT浓度可以更好地评估患者的预后 3 2PCT浓度的变化可协助预测ICU病房中脓毒症患者存在的死亡风险 报警值 所有数值 1ng ml 从第一天高于1 0ng ml时开始计算 非报警值 从第一天高于1ng ml时开始减少 并以后数值均1ng ml 结论 我们发现 PCT水平上升一天 1ng ml 是90天生存率的独立指标 而且PCT水平每天的改变可鉴定ICU病房中处于高危的严重重症症人 相对的CRP和WBC并不能提供相似的功能 Jensenetal CritCareMed 2006 F St ber UniversityBonn LectureatISICEM Brussels2001 PCT不断在体内衰减 反映出抗生素治疗的成功 随着患者对抗生素治疗的响应 PCT血清水平典型变化过程 3 3评估感染的治疗效果 PCT对严重的下呼吸道感染的诊断及疗效监测 患者胸片 时间 07 01 07 08 07 15 PCT血清浓度 0 05ng ml 9 78ng ml 0 05ng ml痰培养 肺炎克雷伯菌 PCT CRP 判断大手术后细菌感染的敏感性和特异性 由于细菌感染常发生于大手术后的1周 此时CRP水平因应急明显升高 故不能反映疾病的严重度和细菌的感染 PCT水平在评估大手术后的疾病严重度 进展和预后优于CRP 诊断感染和脓毒血症的特异性优于CRP HensleerT etal Shock2003 20 5 420 426 此类患者一般在24 48小时以内 PCT血清浓度会明显上升 但是48小时以后 如果患者没有出现细菌性感染 那么PCT血清浓度会急剧下降 因此 对于此类患者是否出现细菌感染的监测 一般采用在48小时左右先进行一次PCT检测 然后在72小时后再监测PCT浓度 如果PCT呈现进行性降低 在一定程度可说明患者并没有出现感染迹象 3 4外科大手术后 大面积创伤 烧伤等患者脓毒症的诊断 第四章降钙素原与抗生素治疗效果的检测 4 1抗生素治疗的监控4 2降钙素原监测抗生素治疗在感染中的应用4 3降钙素原监测抗生素治疗在呼吸道感染中的应用4 4适应患者的个体化抗生素治疗的降钙素原水平判读基本原则 现代的抗感染治疗的目标就是适应患者的个体化要求 适应症 疗程 必要时更换抗生素 由于PCT等免疫标记物发现严重细菌感染或脓毒症患者的诊断可靠性非常高 因此认为PCT等免疫标志物的检测开辟了根据患者及风险为导向的治疗的新道路 4 1抗生素治疗的监控 图上 不同国家的抗生素处方使用频率 每1000名居民平均每日剂量 瑞士一项研究显示 尽管瑞士的抗生素使用率相对较低 但是利用PCT控制疗法仍可使抗生素处方率降低70 以上 4 2降钙素原 普通病房抗生素应用建议 EuropeanRespiratoryDisease 2012 8 1 71 4 4 3降钙素原 重症病房抗生素应用建议 Lancet2010 375 463 74 4 4降钙素原监测抗生素治疗在感染中的应用 4 5降钙素原监测抗生素治疗在呼吸道感染中的应用 本研究包括243例患者 这些患者因 呼吸困难和咳嗽 到急诊室就诊 经过详细的临床体格检查之后 内科医生认为是抗生素治疗的候选者 对照组119例患者给予传统治疗 未检测PCT 研究组 PCT组 医生在了解PCT水平后 根据PCT建议或者反对使用抗生素 观察发现 患者的疾病并非都需要抗生素治疗 如支气管炎或者哮喘 的抗生素使用下降幅度最大 另一方面 与预期一样 肺炎患者几乎全部接受抗生素治疗 因此检测PCT增加了诊断的可靠性 EffectofProcalcitonin BasedGuidelinesvsStandardGuidelinesonAntibioticUseinLowerRespiratoryTractInfections TheProHOSPRandomizedControlledTrial 多中心随机对照研究研究对象 2006 2008年瑞士6家三级医院中的1359例下呼吸道感染 LRTI 的患者PCT组671人 对照组688人目的 PCT为指导使用抗生素VS标准指南为指导使用抗生素 JAMA September9 2009 Vol302 No 101059 PCT指导抗生素应用 临床试验介绍 PCT指导抗生素使用 单纯CAP 抗生素5 10天 军团菌CAP 抗生素至少14天 坏死性CAP 抗生素至少10天 脓胸或者肺部脓肿 则需引流 AECOPD 5 10天 急性支气管炎 对于咳脓痰且有危险因素 年龄大于75岁 发热 慢性新功能不全 糖尿病 严重神经系统疾病 抗生素3 5天 期间复查血白细胞计数 CRP等感染监测指标 标准指南 观察终点 主要终点 30天后所有不良后果的总和 死亡率 入住ICU率 本病相关的并发症 如肺炎持续或者进展 肺脓肿 脓胸 ARDS 感染复发且需使用抗生素次要终点 抗生素使用时间 包括静脉和口服 抗生素使用相关副反应 住院时间 两组的基线特征无明显差异 主要终点 两组无明显差异 PCT组的安全性和有效性不亚于对照组 D 次要终点 PCT减少抗生素使用及相关副反应 研究结果 第五章降钙素原检测的局限性 5 1假阳性 非细菌感染 PCT水平升高 的可能原因5 2假阴性 细菌感染 PCT水平不升高的可能原因5 3如何避免假阴性 假阳性 PCT检测的影响因素 受以下因素影响 甲状腺功能是功能性甲状腺髓样癌的肿瘤标志物 肾功能严重肾功能受损者中水平较高不受以下因素影响 类固醇药物 自身免疫性疾病 年龄 性別 免疫功能低下状态 肝硬化 HIV感染 5 1假阳性 非细菌感染 PCT水平升高 的可能原因 创伤后炎症综合症 大创伤 严重烧伤 大手术后的前两天 小细胞肺癌 支气管癌和甲状腺髓样细胞癌 致炎细胞因子治疗后 OKT3 TNFa IL 2 血液透析 长时