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乙型肝炎免疫学研究和临床免疫治疗的进展解放军第三二医院传染病研究所 王福生 人体感染乙型肝炎病毒（HBV）后，病毒、人体的免疫应答和肝细胞三者相互作用，共同影响着乙型肝炎的病程进展和转归；其中，宿主免疫状态是决定乙型肝炎临床转归和治疗疗效的最主要因素，现将有关乙型肝炎临床免疫学研究最新进展汇报如下。1、 宿主免疫系统是控制体内HBV复制和病毒载量的关键因素在慢性乙型肝炎患者体内，机体免疫应答和病毒的复制相互作用、彼消此长，共同决定了疾病的进程，具体表现以下三种情况：（1）当病毒复制能力显著高于机体的免疫清除能力时，临床上表现为病毒载量的持续上升；（2）当病毒复制能力与机体清除病毒的能力大致相同时，机体的病毒载量处于稳定的、相对不变的水平；（3）当机体对病毒的免疫清除能力显著高于病毒复制能力时，临床上表现为病毒载量持续下降。显然，在上述第一和第二种情况下，病毒复制持续地诱导着机体的免疫应答，从而导致肝脏发生不同程度的炎症和肝细胞坏死，甚至发生肝纤维化等病理改变；而在第三种情况下，机体的免疫应答有效控制病毒复制后，肝脏的炎症和坏死才得到缓解。因此，只有使机体产生了有效的抗病毒免疫应答，才能真正达到临床完全控制病毒复制甚至清除病毒的目的。2、PD-1动态表达影响急性乙肝肝衰竭的疾病进展PD-1/PD-L信号途径还可通过削弱过强的T细胞反应避免细胞介导的免疫病理损伤。最近，我们课题组密切跟随这一国际前沿，详细阐述了PD-1/PD-L1抑制途径在急性HBV感染中的免疫调节机制（Zhang Z et al. Gastroenterology 2008）。研究发现：PD-1/PD-L信号途径正常工作可有效阻止高度活化的抗病毒T细胞或自身反应性T细胞介导的免疫损伤；然而该抑制作用一旦被突破，过强的T细胞反应可能会导致自身免疫性肝炎或病毒诱导的肝衰竭。因此，操纵PD-1/PD-L信号途径治疗病毒慢性感染或自身免疫性疾病时，应该密切关注阻断该信号途径引起的免疫失衡可能带来的不良后果。3、干扰素治疗影响患者体内HBsAg血清转换及其临床意义在抗病毒药物中，核苷类似物抑制HBV DNA作用强，但HBsAg清除率及HBsAg血清学转换极为罕见，而用干扰素治疗则HBsAg清除率较高，HBsAg血清学转换相对常见，这是干扰素治疗的一大优势。但在临床长期干扰素治疗过程中，需要找到一种标志来帮助医生预测干扰素治疗效果，同时帮助患者看到希望，增强其治疗信心。Marcellin等对198例接受派罗欣或派罗欣加拉米夫定治疗48周的慢性乙肝患者的研究显示，对于治疗期间HBsAg下降超过2log的患者，3年时42%发生HBsAg清除，对于治疗期间HBsAg下降未超过2log者，3年时仅有3%发生HBsAg清除。（Marcellin P,et al. Gastroenterology 2009）。Brunetto等也进行了类似的研究，结果显示，HBsAg清除者在治疗早期就出现HBsAg水平快速而显著下降，而HBsAg未清除者的HBsAg水平在治疗期间和治疗结束后均无显著改变（J.Hepatol. 2008）。由此，研究人员设想，可在治疗期间对接受派罗欣治疗的患者进行HBsAg定量检测，如患者HBsAg水平下降较快，则实施标准治疗48周即可；如HBsAg水平不降低，则可停止治疗或与其他药物联合治疗；如HBsAg水平下降较慢，则需将派罗欣的治疗时间延长至超过48周。Teerha等对542例HBeAg阳性的慢性乙肝患者接受派罗欣或派罗欣加拉米夫定治疗后24周，检测其HBsAg水平，若HBsAg100 IU/ml者中有42.3%在3年时HBsAg转阴，而HBsAg水平下降100 IU/ml的患者中仅有2.9%发生HBsAg转阴。由此可见，HBsAg水平可以作为预测干扰素疗效的一个重要指标。在治疗过程中,对患者进行HBsAg定量检测，观察其动态变化,对患者是否能获得免疫控制有重要意义。早期定量监测HBsAg水平可帮助医生准确了解患者对治疗的应答，有针对性地调整患者的个性化治疗，进而提高疗效，对患者而言，了解相关信息，有助于提高治疗的依从性，增强治疗信心。4、联合免疫治疗和药物抗病毒治疗，才有可能将抗HBV治疗进行到底一般来讲，抗慢性乙肝治疗可分为三个阶段，第一阶段是病毒复制的完全抑制，血清中HBV DNA检测不到；第二阶段是HBe抗原血清学转换；第三个阶段是HBs抗原的血清学转换（最理想的治疗效果）。特别是在后面的两个阶段中都有免疫系统在起清除病毒的作用。这也提示在抗病毒治疗过程中，随着HBV感染的痊愈，患者针对HBV的免疫系统也在恢复。我们在临床免疫学的研究中发现，细胞免疫在HBV感染的病程中起到重要的作用。我们发现干扰素治疗12周，树突状细胞，尤其是浆细胞样树突状细胞数量与功能恢复的患者往往抗病毒治疗疗效较好（Zhang Z, et al. Journal of Hepatology 2007）。另外我们的研究还发现，在体外用DC负载抗原，能有效地增强抗原特异性T细胞反应，并且mDC和pDC之间的协同作用有利于增强机体抗HBV特异性免疫应答（Chen WW, et al. Clinical Immunology 2008）。慢性乙肝患者体内HBV核心抗原18-27的优势表位会发生变异，然而体外应用抗原负载的DC能够有效诱导产生针对变异表位的CD8 T淋巴细胞(Liu H et al. Clinical and Experimental Immunology 2008)，这些研究为深入开展DC疫苗的临床治疗提供了科学依据。近期有报道多因子激活免疫细胞的过继回输可以有效抑制病毒的复制，有希望成为慢性乙型肝炎的有效治疗手段。我们发现，经自体CIK结合抗病毒治疗的慢性乙肝患者，联合抗病毒治疗可使免疫活化期患者的HBV-DNA、血清ALT等明显下降，有些患者出现了完全应答，总有效率可达60%。病毒学应答者的pDCs比例及分泌的IFN-水平显著升高，激活的CD8T淋巴细胞、CD8CD56NKT细胞数量和比例都大幅度提高，细胞激活标志CD25表达百分率也增加（Shi M, et al. Liver International 2009）。综合国内外慢性乙肝抗病毒治疗的研究进展，我认为在药物抗病毒治疗实现HBe抗原血清学转换以后，再进一步通过免疫调节治疗提高机体的免疫应答水平，可能更有利于达到最大限度地的清除病毒，同时能够巩固药物抗病毒治疗的疗效，使患者长期保持持续的病毒应答（SVR）。为此，我