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验证知识培训 质量保证部根据国家食品药品监督管理局培训中心教材 自检培训教程及案例 整理2007年1月22日 1 让我们共同进步 2 规范对验证的要求 第五十七条药品生产验证应包括厂房 设施及设备安装确认 运行确认 性能确认和产品验证 第五十八条产品的生产工艺及关键设施 设备应按验证方案进行验证 当影响产品质量的主要因素 如工艺 质量控制方法 主要原辅料 主要生产设备等发生改变时 以及生产一定周期后 应进行再验证 第五十九条应根据验证对象提出验证项目 制定验证方案 并组织实施 验证工作完成后应写出验证报告 由验证工作负责人审核 批准 第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存 验证文件应包括验证方案 验证报告 评价和建议 批准人等 3 验证地位 硬件是基础核心重点软件是保障人员是关键 4 验证地位 检查条款统计 5 验证的作用 6 验证的必要性 取样计划无论怎样完善都是有风险的 不管抽样量多大 总会存在不合格产品漏检的风险 通过验证的定义 也可以明确地理解验证的目的 通过文件依据 提供高度的保证 一种特定的过程将持续稳定地生产出 一种符合其预期规格和品质属性的产品 验证 证明任何程序 生产过程 设备 物料 活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动 符合法规 7 验证的重要性 验证 质量质量 安全性以及有效性必须予以设计并贯穿于产品当中产品质量不能以靠产品检验确定 工艺过程的每一个步骤均须进行控制 以使得产品能够有效符合其一切品质特性及设计规范要求 8 GMP对验证的要求 5701企业是否有验证总计划 进行药品生产验证 是否根据验证对象建立验证小组 提出验证项目 制定验证方案 并组织实施 5702药品生产验证内容是否包括空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更 设备清洗 主要原辅材料变更 5703关键设备是否验证 5801生产一定周期后是否进行再验证 5901验证工作完成后是否写出验证报告 由验证工作负责人审核 批准 6001验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存 验证文件是否包括验证方案 验证报告 评价和建议 批准人等 9 公用工程与验证部分缺陷统计 说明 有色字体为标准 黑色字体内容为不符合记录 10 公用工程与验证部分缺陷统计 11 GMP对验证的要求 重点强调企业必须进行药品生产验证 强调验证必须有组织 有方案 按照程序开展 对验证的检查侧重放在验证方案 原始验证记录和数据上 对在验证上弄虚作假 将判定该验证资料无效 对公用系统 关键设备分别进行逐一验证 其中空调系统 工艺用水系统 过虑系统 清洗消毒效果 灭菌设备的验证是检查的重点 特别是工艺用水系统 空调的验证要求有三个生产周期 12 验证概述 验证是质量保证的一部分 但它与生产一词一起使用就意味着要作大量的事情 包括对厂房设施 公用系统和生产工艺的系统化研究 旨在表面它们能否持续稳定的达到要求 验证本身并不能改善生产工艺 它只能证明生产工艺是用科学方法开发出来的并处于受控状态 13 验证概述 经过验证的工艺是指能够证明其具有高度的保证能力 确保持续稳定地进行生产并使产品质量达到预期设计标准并经过正式批准的生产工艺 再验证是为了确保生产工艺或工艺环境的计划性或意外变更不会对生产工艺和产品质量产生不良影响 分类 对产品质量具有重要影响的变更发生后的再验证 定期再验证 14 关于再验证 在实施影响产品生产工艺方法并可能改变产品特性的变更时 必须进行再验证 要求进行再验证的一些典型变更包括 原料的变更 活性原料和辅料在物理特性如密度 粘度 粒径大小分布和结晶形态的改变都可能对生产工艺过程或产品质量造成影响 包装材料的变更 用塑料瓶代替玻璃瓶的包装方法改变 进而可能会影响产品稳定性 生产工艺的变更 在混合方式或时间 干燥温度和冷却方法的变更可能会对生产工艺过程或产品质量造成影响 15 关于再验证 设备 包括计量仪表 变更可能会影响生产工艺和产品 维修和养护 如更换关键部位的设备部件 可能会影响生产过程 生产区域和辅助系统的变更 如生产区域或辅助系统的重新调整或布局可能会导致生产工艺的变更 辅助系统 如送风系统的维修或维护 可能会改变环境条件 因此需要再验证或再确认 特别是对无菌药品 在自检或质量审计中或通过生产数据的趋势分析可能会发现意外的变更或偏差 16 关于再验证 即使有经验的操作人员按照既定的规程进行正确的作业 也有可能逐渐地发生工艺变更 类似的 设备磨损也可能导致渐近式变更 因此 即使没有发生目的性变更 也应进行再验证 17 再验证如何进行 根据最近验证后收集的历史数据 如中间控制或成品检验结果 制定再验证方案 在对这些历史数据分析总结中 应评估数据发展趋势 对于一些生产工艺如灭菌工艺 应进行附加的工艺试验 以补充历史数据 所要求的试验程度取决于初始验证 18 进行定期再验证时应注意的因素 是否发生了基准处方和生产方法以及批量的变化 如果是 是否评估了它们对产品质量的影响 是否按既定方案和计划对仪表进行检定 校准 是否按照既定方案和计划进行设备预防性维修 SOPs变更是否恰当 是否按照SOPs实施 是否执行关于清洁和卫生方面的规程 分析方法是否发生了变更 19 实施验证 再验证的先后序 计量器具必须得到检定或校准 实验室环境监测合格 检验仪器和方法得到验证 厂房 公用系统得到验证 关键设备验证 生产工艺验证 清洁验证 20 合适的验证对药品生产的作用 加深对生产工艺的理解 降低偏差风险 确保生产过程的顺利进行 减少质量缺陷成本 降低药品监督部门检查发现GMP偏差的可能性 经过全面验证的工艺 可以更少的中间控制和成品检验 21 验证的组织及程序 验证的组织机构 22 验证的组织及程序 23 验证的组织及程序 验证的实施步聚 成立验证机构 验证计划 验证方案的起草 方案会稿 审核 验证方案的批准 验证资料整理归档 验证证书 验证报告 验证记录分析 评价 验证实施 24 验证的分类及适用条件 验证的分类 前验证 预验证 同步验证回顾性验证再验证 强制性 改变性 定期性验证 25 验证的分类及适用条件 验证方法的适用性选择前验证定义 正式投产前的质量活动 系指在新工艺 新产品 新处方 新设备正式投入生产使用前 必须完成并达到设定要求的验证 新产品 新处方 新设备等 主要原辅料变更 灭菌设备及关键生产工序 如灭菌 无菌灌封等 变更必须采用前验证 有特殊要求的产品 靠生产控制及成品检验 不足以确保重现性的工艺或过程 产品的重要生产工艺或过程 历史资料不足 难以进行回顾性验证的工艺或过程 26 验证的分类及适用条件 验证方法的适用性选择同步验证的定义 指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证 即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据 以此证明某项工艺达到预计要求的活动 特殊监控条件下的试生产 采用同步验证应具备的条件 有经过验证的检验方法 方法的灵敏度及选样性等比较好 有完善的取样计划 即生产及工艺条件的监控比较充分 对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握 注 可能会给产品质量带来风险 应慎用 27 验证的分类及适用条件 验证方法的适用性选择回顾性验证的定义 指以历史数据的统计分析为基础 旨在证实正常生产的工艺条件适用性和可靠性的验证 以积累的生产 检验和其它有关历史数据 回顾 分析工艺控制的全过程 证实其控制条件的有效性 回顾性验证应具备的条件 足够连续合格批次的生产数据 批次数一般具有20个以上样本数 有足以进行统计分析的检验结果 且检验方法已经过验证 有完整的批记录 记录中工艺条件记录明确 且有关偏差的说明 有关的工艺变量是标准的 如原料标准 洁净区级别 分析方法 微生物控制等始终处于控制状态 28 验证的分类及适用条件 验证方法的适用性选择再验证的定义 对产品已经验证的工艺 关键设备 系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证 旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证 适用于关键工艺 设备 程控设备在预定生产一定周期后 影响产品质量的主要因素 如工艺 质量控制方法 主要原辅材料 主要生产设备或生产介质方式改变时 批次量有数量级的改变 趋势分析中发现有系统偏差 政府法规要求 29 验证的分类及适用条件 验证方法的适用性选择选择的原则 法规的符合性 设备的稳定性及可靠性 产品的质量特性 控制的准确性 质量风险 验证的成本 30 验证的范围及对象 公用系统验证 空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更设备验证检验方法验证清洗验证主要原辅材料变而更 31 验证实施要点 对产品进行分类 剂型 分组 产品特性等 清理设备清单对照设备清单建立验证总计划验证项目分类 公用系统 厂房 设施 空调系统 工艺用水 气体介质 32 验证实施要点 设备验证 关键生产设备 对照清单清理 相同设备有多台问题 方案可以一个 但验证记录 报告分开 工艺验证按品种规格进行 清洁验证相同设备用于不同特性产品生产的问题 检验方法验证 33 制造工艺流程与验证要点分析 34 制造工艺流程与验证要点分析 35 验证检查的范围 检查表要点 验证的组织文件 验证总计划 验证内容 是否包括空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更 设备清洗 主要原辅材料变更 关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备 药液滤过及灌封 分装 系统 检查验证文件 验证方案及报告 内容是否符合要求 是否按照验证计划进行验证 尤其无菌制剂生产过程的环境监控 灭菌设备 清洗消毒及效果 存放时限等是否符要求 36 验证检查的范围 验证方案 验证的目的和实施的前提条件 验证采用的方法或程序 取样方法和检测方法 合格标准 生产过程所使用的检测设备的校准 验证原始检测记录 结果是否真实 完整 批准项目 必要时可注明再验证的周期 验证报告 验证结果的总结报告 验证结论等 验证文件是否具有可追溯性 查验证文件是否有编号系统 保证验证的各种资料可互相查证 验证文件应有验证文件一览表 产品验证文件是否由质量保证部门 QA 按文件要求归档 37 空气净化系统 验证大纲 1 验证纲要的起草和审批起草人 个人或小组审批人 验证委员会2 纲要的内容 1 验证的范围 2 职责 3 概述空调系统的概要介绍 系统的安装竣工时间 系统的开始运行时间 各个系统服务的区域及一些特殊要求 38 空气净化系统 验证大纲 安装确认检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预前确定的标准 安装确认的目的是证明空调系统设备是按照设计和规定进行安装的 文件系统的检查设备安装图 说明书 报告书及各种手册仪表管道图 空调系统图 空调处理单元结构示意图 分区平面图 空调参数图等 仪表校准检查 所有的工艺控制仪表都要校准 保证其准确度和精度的误差在允许的范围内 空气流量表 压差表 湿度表 温度表和压力表 如有超限仪表 39 空气净化系统 验证大纲 操作确认空调系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的 几个重要的SOP空气净化系统管理规程空气净化系统使用 维护保养标准操作规程空气净化运行记录空气净化系统维护保养清洁记录洁净度监测操作程序 含测试的布点图 初中效 回风清洁程序 40 空气净化系统 验证大纲 性能确认空调系统的性能确认是为了证明在正常情况下空调系统的可靠性提供文件支持验证项目 风量 风压 风速 气流流型 过滤器 HEPA 完整性测试 温湿度 尘埃粒子 沉降菌 浮游菌测试方法几个重要的SOP 沉降菌测试操作程序 风速及换气次数测试操作程序 尘埃粒子数测试操作程序 高效过滤器检漏测试操作程序 41 空气净化系统 验证大纲 可接受标准 取样方法几张重要的图纸 工艺平面布置图 沉降菌测试布点示意图 尘埃粒子测试布点示意图 42 空气净化系统 验证大纲 验证报告1 验证报告的起草和审批起草人 个人或小组审批人 验证委员会2 报告的内容 1 概述 验证的依据 验证的实施周期 验证的内容 总体情况 43 空气净化系统 验证大纲 2 运行和日常检测总结 3 验证数据的总结空气粒子计数 气流方向 压差 温度与湿度 送风量和换气次数 高效过滤器PAO检漏测试 4 结论与讨论 5 附录气流流向图 房间压差图 温湿度控制图 送风量和房间换气次数图 44 工艺用水系统 验证大纲 验证纲要的起草和审批起草人 个人或小组审批人 验证委员会2 纲要的内容 1 验证的范围 2 职责 3 概述依据生产 储存和供应纯化水的SOP 通过验证来证实生产 储存和供应纯化水的SOP的生效是符合某一标准 美国药典 中国药典 某一企业 45 工艺用水系统 验证大纲 文件系统的检查设备安装图 说明书 报告书及各种手册 仪表管道图 管道系统图 管道连接及剖面图检查 仪表校准检查 所有的工艺控制仪表都要校准 保证其准确度和精度的误差在允许的范围内 电导率和电阻率仪 有机碳分析仪 温度记录仪和控制器 紫外线强度仪 温度表和压力表 如有超限仪表及时调整更换 建立好仪表校正档案 材质及制造证书检查洁净管道及管件检查管件合格证书 管道清洗 钝化报告 46 工艺用水系统 验证大纲 纯水系统的构成 活性碳过滤器 阴阳离子及混合离子床 超滤器 纯化水储罐和循环系统等 循环系统 紫外杀菌器 循环水泵 使用点等 4 验证的主要内容 设计确认检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预先确定的标准 安装确认安装确认的目的是证明纯水系统设备是按照设计和规定进行安装的 47 工艺用水系统 验证大纲 操作确认纯化水系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的 重要的SOP纯化水系统使用维护操作程序纯化水系统清洁消毒操作程序纯化水质量标准纯化水监测操作程序纯化水取样操作程序纯化水检验操作程序 48 工艺用水系统 验证大纲 性能确认几个重要的SOP纯化水取样和检验规程 碳滤器的消毒规程 纯化水系统的操作规程 纯化水的生产使用管理规程 纯化水系统消毒操作规程 超滤器 反渗透膜 化学清洗操作规程水系统验证包括三个阶段 不同阶段不同的取样频率第一阶段 2 4周 建立SOP 每天每点取样第二阶段 3周 确认SOP 同第一阶段第三阶段 1年确认水系统运程的稳定性及季节变化的影响 每周取样 49 工艺用水系统 验证大纲 在线监测 操作人员 定期监测 QC 防疫站 清洗与消毒周期 年度统计分析 警戒限 行动限 纠偏注射用水 微生物指标 内毒素 50 生产工艺验证 验证大纲 验证方案大纲内容 适用范围 本方案适用的验证范围 责任 必须明确 概述 主要包括验证的背景 说明等 验证的目的 必须非常清楚地阐述为什么要进行此项目验证 验证的内容 可包含以下内容 1 验证要求及标准 针对每个验证项目 制定验证要求以及可接受的限度 2 实施所需的条件3 取样 取样的位置 取样的数量 取样频次4 测试方法及测试数据5 验证步骤6 验证偏差的处理验证记录样表 51 工艺验证方案编制方法 1 确定工艺 明确完整的工艺过程 决定证明和测试什么 决定如何证明和测试 决定要做多少证明和测试 即用哪种显著性意义的统计试验 结果的可信区间是什么 决定什么时间做证明和测试 决定接受和否定标准 决定对文件的要求水准 52 工艺验证方案编制方法 2 验证的持续时间 工艺的挑战需要模拟实际生产中遇到的情况 挑战需要包括的各种工作级别下的条件范围 3 工艺过程中用到的班次和设备 在无菌生产特别是无菌灌封和冻干工序中最重要 4 确定工艺设备的介质 空气 水 煤气 氮气 真空等 和介质质量 5 确定操作人员及其培训和资格的确认 53 工艺验证 主要工艺参数 54 检验方法验证 大纲 验证目的职责概述验证的内容 分析仪器的确定 包括安装确认 校正 适用性预试验 适用性试验 包括该方法的准确度试验 精密度试验 线性范围试验及选择性试验 55 检验方法验证 大纲 结果评价 批准可接受标准根据批准的验证结果制定出检验规程附检验方法验证的记录样表 56 清洁验证 大纲 验证目的职责概述 对所清洁对象的描述 必要时采用图示表述 生产结束和清洁开始 清洁结束之间的间隔时限 使用的清洁SOP验证的内容 目检要求 化学残留或生物活性残留 微生物残留 细菌 霉菌 热原或内毒素 有机溶媒残留 清洁剂残留 57 清洁验证 大纲 清洁参照物的确认和取样位置分析方法 验证所使用的检测仪器 使用的取样程序和原理 必要时采用图示表述 采用的分析方法 包括检测限和定量限 回收率试验方法可接受标准 中药制剂清洗液擦试法与清洗水吸光度之差 0 05 附清洁验证的记录样表 58 清洁验证 残余物限度的确定方法 残余物限度的确定方法 根据最低治疗剂量的百分数表示 根据中毒剂量的百分数表示 以 不得检出 为残余物限度 以冲洗液中残余物浓度 每搽拭棉签上所含残余物的量 设备单位面积上残余物的量表达残余物的量 根据实际清洗能力确定残余物的量 以 肉眼不可见 为残余物量 59 清洁验证 残余物限度的确定方法 根据最低治疗量的百分数确定 以调环品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超过其每日最低治疗量的百分数为限量 通常的范围是1 10000 1 1000 同品种间清洁时 该限度可放宽至1 10 应有最高绝对量的规定 60 清洁验证 残余物限度的确定方法 根据最低治疗量的百分数确定 计算公式 最小NOEL 最小批量 取样面积 取样回收率最大日服用量 设备内表面积最小NOEL 最低治疗剂量 61 清洁验证 残余物限度的确定方法 根据中毒剂量的百分数确定 可以用非活性成分的限量确定 有最高绝对量的确定 对于仍处于研究开发阶段的活性成分 可能仅知其中剂量 也可以用此法 以调换品种每日最大剂量中所含残余物的量不得超过其中毒剂量的百分数为限量 62 清洁验证 残余物限度的确定方法 根据中毒剂量的百分数确定 计算公式 下一产品批量 已生产品种LD50 5 10000 70KG最大日服用量 设备内表面积 63 清洁验证 残余物限度的确定方法 以不得检出为残余物限量 以分析方法的检测限为残余物限量 因未与残余物的治疗活性和毒性相结合 这种确定方法是否可行值得考虑 这种限量确定方法很大程度上依赖于分析方法的灵敏度 当新的检测方法出现 能在更低水平上检测出残余物时 需要指定一个限度值 64 清洁验证 残余物限度的确定方法 以冲洗液中残余物浓度 每搽拭棉签上所含残余物的量 设备单位面积上残余物的量表达残余物的量 计算公式最小NOEL 最小批量 取样面积 取样回收率最大日服用量 设备内表面积 65 清洁验证 残余物限度的确定方法 根据实际清洗能力确定残余物的量 经最大努力彻底清洁后 对设备表面残余物进行检测 以此作为残余物的量 可以作为所有产品的通用限度 在缺乏有效的药理学数据时可用此法确定残余物限量 优点 剂量 批量 设备规模改变可不必改变用此法确定残余物限量 66 清洁验证 残余物限度的确定方法 以 肉眼不可见 为残余物量 肉眼检测的检出限为1 0 4 0微克 平方厘米 这是调换品种生产时设备清洁的最低标准 67 清洁验证 分析方法的选择 用于清洁验证的分析方法有定性与定量 专署与非专署型 操作的简便与复杂 手工分析与自动分析之分 进行清洁验证时 企业可以根据残余物类型及企业自身的具体条件选择不同分析方法 68 清洁验证 分析方法的选择 在分析方法中最常用的是HPLC TLC UV等 总有机碳分析 TOC 是一种比较新的分析法 理论上可以对任何含有机碳的化合物进行定量 本法的回收率在50 70 以上 残余物含量0 5 100ppm时 操作者间的误差可在5 以下 69 清洁验证 分析方法的选择 肉眼检测 主要用于严重污染清洁后的检测 肉眼检测的检出限为1 0 4 0微克 平方厘米以上的残余物时的微粒 对于无毒 无活性的化合物的残余物 肉眼检测可以作为一种检测手段 根据对GMP理解 生产设备经清洁后 不存在肉眼可见的残余物 已成为设备清洁的最低标准 70 清洁验证 取样方法的选择 残余物在设备表面的分布有两种极端情况 残余物均匀地分布于设备表面 在任何部位取样都能对整个设备表面的污染情况作出准确评价 残余物不均匀地分布于设备表面 必须认真选择取样点 以对整个设备表面的污染情况作出准确评价 设备清洁验证中最经常遇到是后者 所以需要验证的设计者精心选择取样点和取样方法 71 清洁验证 取样方法的选择 取样点的选择 选择取样点时 应注意难清洗部位的取样 选择取样方法时应注意不能给设备表面带来新的残余