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什么是哮喘 如何管理 李云珠上海瑞金医院 哮喘概况 哮喘是发达国家中发展最快 受累人群最多的医疗问题之一 其患病率和死亡率均一直上升欧美国家10 亚洲国家5 全世界哮喘患者超过一亿 我国哮喘发病率也有逐年增加的趋势 WorldwideVariationinPrevalenceofAsthmaSymptomsInternationalStudyofAsthmaandAllergiesinChildren ISAAC Lancet1998 351 1225 我国内地0 14岁哮喘流行病学调查 1990年2000年全国0 11 2 03 0 5 3 4 上海1 75 4 63 GINA lobalitiativeforsthma GINA对支气管哮喘的定义 支气管哮喘是由许多细胞特别是肥大细胞 嗜酸粒细胞和T淋巴细胞及其细胞组分参与的慢性气道炎症 反复的喘息 气促 胸闷和 或咳嗽等症状 多在夜间和 或凌晨发作 常伴有广泛而多变的通气受限 但可部分地自然缓解或经治疗缓解 气道对多种刺激因子反应性增高 更新观念 定义 过去认为哮喘发作是支气管痉挛为主而今认识到哮喘是过敏性气道炎症 病生 过去认为哮喘主要是肥大细胞介导急性发作而今认识到哮喘是嗜酸性粒细胞等许多细胞 包括留驻细胞活化及其所释放的细胞因子和炎症介质引起的慢性炎症 哮喘病人 正常人 气道炎症 哮喘的现代观点 BarnesPJ Fig 27 4Airwayepithelialcellsmayplayanactiveroleinasthmaticinflammationthroughthereleaseofmanyinflammatorymediatorsandcytokines ET 1 endothelin 1 FGFs fibroblastgrowthfactors GM CSF granulocyte macrophagecolony stimulatoryfactor IGF 1 insulin likegrowthfactor1 IL interleukin NO nitricoxide PDGF platelet derivedgrowthfactor TNF a tumournecrosisfactora 哮喘病理生理的再认识 哮喘的病理生理 平滑肌功能紊乱 气道炎症 炎症细胞浸润 活化黏膜水肿细胞增生上皮损害基底膜增厚 支气管收缩支气管高反应增生 肥厚炎症介质释放 症状 急性加重 哮喘病理生理学 上皮损伤 炎症细胞浸润 血管扩张 黏液腺肥大 水肿 黏液 基膜增厚 NAEP ExpertPanelReport GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma August1991 哮喘时的气道形态学改变 气道平滑肌 哮喘时气道上皮损伤 哮喘 正常 哮喘时气道上皮损伤 Acuteonchronicinflammation 慢性炎症 结构改变 Acute inflammation Steroid response 时间 哮喘炎症发展过程 BarnesPJ 哮喘的气道重塑 哮喘病人多数有气道结构性改变 structuralchanges 表现为气道壁增厚 主要是气道细胞外基质成分发生变化 平滑肌细胞等留驻细胞增生和肥大 这种变化是一种动态过程 称之为 重塑 remodelling 包括细胞生长 细胞凋亡 细胞移行和细胞外基质的产生或降解 上皮炎症反应连锁循环 炎症 重塑 损伤 脱落 修复 纤维化 新生修复 炎症损伤 胶原蛋白沉于基膜 过敏原刺激 受体结合 激活 TGF FGF PDGFIFNg TNFa IL g 重塑 Chettaetal Chest 1997 111 852 857 严重 中度 轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平均厚度 气道重塑 即使轻度哮喘也会发生气道重塑上皮下层厚度 m 轻度哮喘时上皮下胶原沉积 中度哮喘时上皮下胶原沉积 管腔 上皮 上皮下胶原沉积 Hollowayetal AsthmaandRhinitis 1995 Hollowayetal AsthmaandRhinitis 1995 哮喘时的平滑肌肥大 管腔 上皮下胶原 平滑肌 成肌纤维细胞 平滑肌 Gizyckietal AmJRespirCellMolBiol 1997 16 664 673 哮喘的发病机制 Fig 27 8Interactionbetweengeneticandenvironmentalfactorsinasthma AHR airwayhyperresponsiveness 触发因素 易感者 炎症 气道高反应 症状 哮喘的发病机理 引起哮喘的危险因素 炎症 气道高反应 气道阻塞 哮喘恶化的危险因素 症状 导致哮喘发生的危险因素 遗传因素遗传性过敏体质性别种族 环境因素室内变应原室外变应原吸烟 主动或被动 空气污染呼吸道感染寄生虫感染社会经济因素家庭大小食物和药物肥胖 全球哮喘防治创议 GINA2002年 哮喘急性加重的因素 过敏原空气污染呼吸道感染运动和过度通气气候变化二氧化硫食物 添加剂 药物 全球哮喘防治创议 GINA2002年 PC20histamine methacholine FEV1PEF Early Late 6hours 6 7 8 10 9 1 2 5 3 4 Days 儿童哮喘的特点 哮喘ABC 哮喘是儿童最常见的呼吸道疾病 发病率为2 10 其中50 以上早发于婴儿期 早期治疗比晚期治疗更有效 儿童哮喘多面性 哮喘发病的关键时刻 crucialtime 是在儿童期 在生命的极早期决定着哮喘是否会发生 与肺和免疫系统发育有关 与遗传和过敏原相关 与3岁以内婴儿患有下呼吸道疾病有关 儿童哮喘分类 早期哮喘 3岁内发生 6岁后不再发作 晚期哮喘 3岁内无哮喘 6岁后发生哮喘 持续哮喘 3岁内发生 6岁后仍有哮喘 现状 目前临床儿科医生对儿童哮喘的定义有待提高 婴幼儿哮喘及咳嗽变异性哮喘的诊断应有正确的认识和掌握 及时正确的诊断是合理治疗的良好基础 合理的抗过敏性炎症首选的是糖皮质激素 而不是惯用的抗生素 重要性 儿童哮喘的发病率在上升 对儿童哮喘要抓 三早 早诊断 早治疗 早除因 儿童哮喘的病理变化处于可逆性阶段 必须防止发展到不可逆阶段 早诊断 哮喘大多起始于出生后头几年一旦喘息发生可作为哮喘指标早治疗 早干预给吸入GCS比晚治疗的效果及预后更好早预防 吸入GCS可及早预防气道重塑的进行性形成 早预防比早治疗更重要 GINA中强调 AsthmaBeginsinChildren 哮喘的诊断 哮喘的核心症状的提示 哮喘诊断的关键指征 1 喘息 呼气时高音调的哨笛声 尤其在儿童 胸部检查正常不能除外哮喘 下述任何病史 咳嗽 尤其在夜间 反复喘息 反复呼吸困难 反复胸闷 注意 湿疹 枯草热或家庭哮喘或特应性病史经常与哮喘有关 但不是关键指征症状在夜间发生或加重 扰醒病人 在下列情况下症状发生或加重运动 病毒感染 暴露于有皮毛的动物烟雾 香烟 木柴 花粉温度改变化学气雾剂 剧烈的情绪表达 大哭或大笑 接触室尘螨 在床垫 枕头 有垫家具 地毯上 全球哮喘防治创议 GINA2002 哮喘诊断的关键指征 2 气流受限的可逆性和多变性 通过使用峰流速 PEF 仪用如下的任何方法测量 吸入短效b2激动剂后15到20分钟 PEF升高超过15 或者早晨起床时测量的PEF值与12小时后重测的PEF值 在使用支气管扩张剂的病人其变异值超过20 在不使用支气管扩张剂的病人则大于10 或者跑步运动后6分钟 PEF下降超过15 全球哮喘防治创议 GINA2002 咳嗽变异性哮喘 CVA 诊断标准 1 咳嗽是主要症状 持续或反复发作大于1月 常在夜间和 或清晨发作运动后加重 痰少 临床无感染征象 或经抗生素治疗无效2 支气管扩张剂治疗可使咳嗽发作缓解 特别是晚上服用长效支气管扩张剂能改善症状 可明确诊断3 有个人过敏史或家族过敏史 变应原皮试阳性可作辅助诊断4 气道呈高反应性特征 支气管激发试验阳性可作辅助诊断5 痰中嗜酸性粒细胞阳性 肺功能可以正常6 除外其他原因引起的慢性咳嗽 GINA 1998 以下情况应注意是否哮喘 反复发作性喘息夜间扰人的咳嗽运动后咳嗽或喘息暴露于空气中过敏原或污染物后出现咳嗽 喘息或胸闷感冒并持续10天以上 发展到胸部 全球哮喘防治创议 GINA2002 哮喘的分期 急性发作期 exacerbation 慢性持续期 persistent 临床缓解期 remission 临床缓解期是指哮喘的症状 体征消失 FEV 1或PEF 80 预计值 并维持4周以上 哮喘严重度临床分级 GINA2002 治疗前的临床表现 症状 夜间症状 PEF STEP4重度持续 STEP3中度持续 STEP1间歇发作 连续有症状限制日常活动 每天都有症状每天需用 2 激动剂发作时影响活动 1次 周但 1次 天 1次 周 频繁 1次 周 2次 月 2次 月 60 预计值变异率 30 60 30 80 预计值变异率20 30 80 预计值变异率 20 全球哮喘防治创议 GINA2002 STEP2轻度持续 已用药哮喘病人严重度分级诊断标准 GINA2002 全球哮喘防治创议 GINA2002 哮喘严重度分级的注意事项 白天症状 夜间症状 肺功能只要有一项达到高一级即应将病人按高一级方案治疗一年内如有因哮喘而住院治疗 则应按重度哮喘治疗询问病人使用短效 2激动剂的次数可帮助正确分级肺功能检测在哮喘分级中十分重要 哮喘的治疗和管理 哮喘长期管理的目标 达到并维持症状的控制预防哮喘的急性加重肺功能接近或维持在正常水平维持正常的活动能力 包括运动预防可逆性气流受限预防因哮喘发生的死亡最小的药物副作用 气道炎症是所有类型的哮喘的共同病理基础气道炎症存在于哮喘的所有时段炎症是症状和气道高反应性的基础哮喘将通过抑制炎症而得到控制 哮喘是一种炎症性疾病 对哮喘的新认识 哮喘发作是突发性的 但气道炎症长期存在 是一种需要长期管理的慢性炎症性疾病 哮喘不能治愈 但可以被完全控制 哮喘可以预防 控制哮喘需要 识别和避免触发因素尘螨来自动物皮毛的动物变应原烟草烟雾蟑螂变应原霉菌和其它真菌孢子及花粉烧木材的炉子中发出的烟雾及其它空气污染感冒和病毒性呼吸道感染体力活动特异性免疫治疗 控制哮喘需要 选择适当的药物终止哮喘发作确认并避免使哮喘恶化的触发因素教育病人管理他的病情为有效的长期控制哮喘 监测和修改哮喘的治疗 哮喘的药物治疗 快速缓解用药速效吸入型 2受体激动剂短效口服 2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素 长期控制用药吸入型糖皮质激素吸入长效 2激动剂口服长效 2激动剂白三烯调节剂甲基黄嘌呤色甘酸钠 尼多罗米钠全身激素减量疗法 全球哮喘防治创议 GINA2002年 哮喘的治疗 其他运动雾 过敏原 其他病毒 AHR 肥大细胞 气道收缩 巨噬细胞嗜酸粒细胞 T淋巴细胞 哮喘的阶梯式治疗 结果 哮喘控制 最好的可能结果 缓解药 速效吸入型 2激动剂 控制药 每天吸入糖皮质激素长效吸入型 2受体激动剂 当哮喘被控制 则降级治疗监控 STEP1 间歇 STEP2 轻度持续 STEP3 中度持续 STEP4 中度持续 降级 控制药无需用药 缓释茶碱白三烯调节剂口服长效B2激动剂口服激素 控制药 每天吸入糖皮质激素长效吸入型 2受体激动剂 控制药 每天吸入糖皮质激素长效吸入型 2受体激动剂如需要 加用 长期规范化治疗方案 根据哮喘的严重程度决定开始剂量 若治疗初期选择较大剂量吸入型糖皮质激素 应在1 3个月的时间较快减量到能控制哮喘发作的本级别中最适有效剂量 在各级治疗中 每1 3个月审核一次治疗方案 一旦症状得到控制应巩固至少3个月 然后降级治疗 直至确定维持哮喘控制的最小剂量如果哮喘没有得到控制 要立即升级治疗 但首先要检查患儿吸药技术 遵循用药方案的情况 避免变应原和其它促发因素 等 此即哮喘的阶梯式治疗方案 长期规范化治疗方案 儿童哮喘 5岁 长期治疗方案 部分轻度间歇可以吸入小剂量皮质激素 哮喘的本质是气道的慢性炎症 无论哮喘的严重程度如何 气道炎症始终存在早期治疗可避免不可逆性气道阻塞的发生 有利于肺功能的完全恢复从而增加完全缓解的机会 部分轻度间歇可以吸入小剂量皮质激素 哮喘急性发作的严重程度不一定与总体的严重程度一致 轻度间歇与轻度持续的哮喘都可以出现严重哮喘发作 甚至死亡目前已经基本肯定 哮喘儿童长期吸入小剂量糖皮质激素 每日100 400mg 相当安全 儿童哮喘 5岁 长期治疗方案 部分轻度持续可以吸入长效 2受体激动剂 某些所谓的轻度持续哮喘患儿 由于家长的疏忽和本人对疾病的耐受 实际上夜间喘息的次数常要 2次 月 此时加用吸入长效b2受体激动剂有助于控制夜间症状研究证实 在未接受糖皮质激素治疗的轻度持续哮喘患者中 吸入低剂量的糖皮质激素就可以有效地控制哮喘 在已经接受吸入性糖皮质激素治疗的轻度持续哮喘患者中 仍有明显夜间症状者 加用吸入型长效 2受体激动剂比糖皮质激素剂量加倍更为有效 部分轻度持续可以吸入长效 2受体激动剂 快速缓解的长效吸入型 2受体激动剂干粉剂可在急性发作时起到迅速解除症状作用因此可以代替速效 2受体激动剂气雾剂使用方法简单 易学易用可以按需使用 吸入激素与长效 2激动剂的协同作用 吸入激素与长效 2激动剂作用机制完全不同 可分别作用于哮喘的不同环节吸入激素与长效 2激动剂在细胞水平 分子水平均存在着协同 互补作用吸入激素与长效 2激动剂的协同作用 可使吸入激素在低剂量时即产生较强的抗炎作用 从而可以减少激素用量 糖皮质激素与 2激动剂相互作用 2 Agonist 2 adrenoceptor Corticosteroid Glucocorticoldreceptor Bronchodilatation Anti inflammatory 糖皮质激素可增强 2受体的表达 2激动剂增强糖皮质激素的抗炎作用 儿童哮喘 5岁 长期治疗方案 儿童哮喘 5岁 长期治疗方案 儿童哮喘 5岁 长期治疗方案 缓释茶碱白三烯调节剂口服长效 2受体激动剂口服糖皮质激素 哮喘的治疗原则 长期 持续 规范 个体化发作期迅速缓解症状 平喘 抗炎缓解期防止症状的急性加重和反复 抗炎 降低气道高反应 防止气道重建 避免触发因素 抗炎药使用原则 早期用药 START研究 长期用药 阻断气道炎症的发展 控制症状 改善肺功能 降低气道的反应性联合用药 GlobalInitiativeforAsthma 吸入性糖皮质激素是最有效的抗炎治疗 治疗前 吸入布地奈德 1200 g 天 3月 LaitinenLA etal JAllergyClinImmunol1992 90 32 42 病程对普米克疗效影响 ANNUALCHANGEin PREDICTEDFEV1 AgertoftandPedersen 1994 欲达哮喘真正被控制的目标富有挑战性因为哮喘是一种多变性的疾病 Reachingidealasthmacontrol 哮喘控制 控制不佳 有夜间憋醒 缓解剂的应用增加 激发因素暴露 理想的控制 时间 月 周 天 在 日常生活 中哮喘是一种易变的疾病 哮喘是一种慢性持续性气道炎症在此基础上可发生急性炎症 急性炎症可以使患者对过敏原更敏感 极易产生急性发作哮喘在日常生活中表现出它是一个易变的疾病 症状时有时无 发作时轻时重 起伏不定无法预料的急性发作 即使他是一个轻度哮喘患者需要根据不断变化的病情 随时调整治疗方案是否有这样的药物组合可以快速灵活地抗炎平喘 在 日常生活 中哮喘是一种易变的疾病 药物的组合 必须做到随时应付哮喘患者的急需 迅速平喘可以伴随患者用于各个阶段的维持治疗更重要的是可以根据病情随意调整剂量 即可选择合用 又可单用 对已经治疗仍有症状的轻 中重度持续性哮喘过去的看法是增加ICS吸入剂量现在则认为是联合治疗ICS LABA对未经过治疗的哮喘过去的看法是ICS吸入剂量StartHighGoingLow现在则认为是Low MiddleDosesICS LABA 哮喘治疗的过去和现在 吸入性糖皮质激素 Pedersen52 39 1 34 期望效果 副作用 效应 剂量 利 弊比值 激素的量效关系 吸入激素在儿科应用的安全性 对生长发育及身高的影响对HPA轴 下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴 抑制的情况对骨代谢的影响局部副作用 声音嘶哑 局部真菌感染 其他 身高 cm 观察9 2年患儿最终身高不受影响 吸皮质激素患者正常儿童 Pedersen 1999 吸入皮质激素 局部副作用 口腔鹅口疮 2 5 病人 同用抗生素时更严重 如用储雾罐和吸药后漱口可降低发生率声音嘶哑 5 病人 使用都保发生率低 哮喘管理计划 6部分 教育 评价和监护哮喘 避免诱因 急性发作的治疗计划 规律随访 GlobalInitiativeforAsthma 建立个人诊治计划 支气管哮喘防治指南1998年9月儿童哮喘防治常规 试行 1998年10月GLOBALINITIATIVEFORASTHMA GINA NHLBI WHO1998 哮喘严重度分级初治适级治疗如控制不满意则升级治疗症状控制至少三个月后降级治疗 四级哮喘治疗原则 哮喘治疗常遇到的问题 部分病人仍然控制不满意的原因 持续接触过敏原 感染 食道反流 鼻窦炎 药物的使用不当 特别是吸入药物 吸入疗法的现状 普及率 5 普通医生 基层医生尚未普及病人使用错误率70 80 依从性低 309例 使用气雾剂半年以上门诊病人经调查吸入方法正确38 错误62 广州呼吸病研究所的一项调查结果 与目前治疗相关的主要问题儿童应用吸入治疗的困难 4 吸入装置的种类 pMDI 气雾剂 pMDI 储雾罐D P I 干粉剂 Diskhaler 碟剂 Turbuhaler 都保 Spinhaler 旋转剂 Nebulizer 雾化器 pMDI的优点和不足 Jackson 1995 使用快捷 携带方便防潮防湿多剂量装置价格便宜 吸入技巧要求高 病人需经反复教育才可掌握需要抛射剂 可引起小部分病人刺激口咽部沉积量高 优点 不足 pMDI加储雾罐的优点和不足 Jackson 1995 Bisgaard 1997 使用较单用pMDI方便 无严格的协调性要求 无吸气流速限制 适用于几乎所有病人 特别是小孩及老人增加吸入肺内药量 减少口咽部沉积量价格便宜 体积较pMDI大 携带不方便仍需要抛射剂塑料储雾罐由于静电作用可使吸入量受到影响 使用金属储雾罐可增加吸入量 优点 不足 压力定量气雾吸入器 pMDI 主腔 储存腔 定量腔 阀门 喷口开口 储存腔开口 pMDI吸入技术 摇开呼 摒吐漱 吸 揿 pMDI 气雾剂 的优点和不足 Jackson 1995 使用快捷携带方便多剂量装置价格便宜 吸入技巧要求高需要抛射剂 氟利昂 口咽部沉积量高 优点 不足 pMDI spacer的优点和不足 Jackson 1995 Bisgaard 1997 使用较pMDI方便无严格的协调性要求减少口咽部沉积量 体积较pMDI大 携带不方便仍需要抛射剂塑料储雾罐由于静电作用可使吸入量受到影响 使用金属储雾罐可增加吸入量 优点 不足 DPI 干粉剂 的优点和不足 Jackson 1995 与pMDI相似的优点不需抛射剂 不会对病人产生刺激吸气启动 病人协调性要求低使用较pMDI更方便都保口咽部沉积少 一般较pMDI贵某些装置易受潮湿环境的影