急性白血病本科八版PPT课件.ppt

白血病 1 第一节概述 2 定义 definition 白血病是一类造血干细胞 HSC 恶性克隆性疾病 源于恶性克隆的白血病细胞由于过度增殖 分化障碍 凋亡受阻 停滞在细胞发育的不同阶段 骨髓和其他造血组织白血病细胞大量累积 并浸润其他组织器官 正常造血受抑临床上表现为 贫血 出血 感染及肝 脾 淋巴结肿大一系列症群 3 造血系统某一系列细胞异常肿瘤性增生 白血病细胞大量累积 器官和组织浸润 正常造血受抑 白血病 4 白血病分类 classificationofleukemia 5 6 发病率 2 76 10万 13亿 35880 我国AL CL AML ALL CML CLL 男性 女性 病种随年龄呈不均匀分布 与亚洲接近 低于欧美死亡率 第6位 男性 第8位 女性 第1位 儿童 发病情况 7 病毒因素 放射因素 化学因素 遗传因素 基因突变染色体断裂易位 白血病 病因和发病机制 其他 8 9 第二节急性白血病 10 造血干细胞恶性克隆造血祖细胞增殖失调控 分化停滞 凋亡受阻异常原始细胞及幼稚细胞 白血病细胞 积聚抑制骨髓正常造血广泛浸润各脏器贫血 出血 感染脏器浸润表现 急性白血病 acuteleukemia AL 11 FAB分型法 1985 法 美 英协作组 MICM分型髓系和淋巴系肿瘤分类法 2001 WHO 分型 12 FAB分型 AL ANLL AML ALL M0 minimallydifferentiatedAML M1 AMLwithoutmaturation M2 AMLwithmaturation M3 APL M4 AMML M5 AMoL M6 EL M7 AMeL L1L2L3 13 M1 M6 M7 原粒细胞 早幼粒细胞 原 幼单核细胞单核细胞 有核红细胞 原始巨核细胞 90 10 M2 M3 M4M4aM4b M5 30 89 10 30 粒系增生为主 单核增生为主 20 20 80 50 30 急性髓细胞白血病FAB分型 M0 原始细胞 30 POX 3 MPO CD33 CD13 淋巴系抗原阴性 但有时CD7 TDT 注 以上各系细胞百分比均为非红系分类NEC 非红系细胞 原始细胞数 1 浆细胞 淋巴细胞 组织嗜碱细胞 巨噬细胞及有核红细胞 100 20 原始细胞 30 或 20 同时血片 5 14 急性淋巴细胞白血病FAB分型类型细胞大小胞浆核型L1小细胞为主较少规则L2大细胞为主较多不规则常见凹陷 折叠L3大细胞为主较多较规则有空泡 15 MICM分型 形态学 morphology 免疫学 immunology 细胞遗传学 cytogenetics 分子生物学 molecularbiology FAB分类 是现代白血病分类的基础 以形态观察和组化染色方法结合进行分类 形态观察不同观察者及同一观察者在不同时间观察的重复性仅为60 70 结合组化染色其重复性也只能提高至多89 因此 尚有相当部分白血病细胞难以区别或未能分类 对细胞识别能力有限 并且主观性较强 用单克隆抗体检测细胞表面抗原分化特征的方法称为免疫分型 不同造血细胞 在不同的分化成熟阶段 其免疫学标志有所不同 免疫学分型大大提高了白血病分类的准确性 细胞膜表面的分化抗体国际统一用CD表示髓系单抗 CD33 CD13 CD14 HLA DRB淋巴单抗 CD19 全B CD20 CD10 HLA DRT淋巴单抗 CD2 CD7 TDT 末端脱氧核苷酸转移酶 通过染色体高分辨技术或分子生物学技术进行染色体核型分析诊断白血病的方法 运用各种分子生物学技术检测相关基因 有利于探讨发病机制 判断预后 确定个体化治疗方案 16 急性髓系白血病的WHO分类 17 急性淋巴细胞白血病的WHO分类1 前B细胞急性淋巴细胞白血病 细胞遗传学亚型 1 t 9 22 q34 q11 BCR ABL 2 11q23MLL重组 3 t 1 19 q23 p13 E2A PBX1 4 t 12 21 p12 q22 ETV CBF 2 前T细胞急性淋巴细胞白血病3 Burkitt s细胞白血病 L3 18 临床表现 白血病细胞增多症状 正常血细胞减少症状 19 感染 出血 浸润 贫血 临床表现 20 临床表现 白血病细胞增多症状 正常血细胞减少症状 21 感染 半数患者以发热为早期表现 可出现低热或高热 伴有畏寒 出汗 高热往往提示继发感染 口腔炎 牙龈炎 咽峡炎最常见 肺部感染 肛周炎 肛旁脓肿亦常见 最常见的致病菌为革兰阴性杆菌 革兰阳性菌有所上升 长期应用抗生素者可出现真菌感染 可发生病毒感染 偶见卡氏肺孢子虫病 发热原因 瘤性发热 功能性粒细胞减少 主要为中性粒细胞减少 正常骨髓造血功能受抑制表现 二 正常血细胞减少症状 一 22 23 感染 24 25 常见病菌 G 菌为主 大肠杆菌 绿脓杆菌 念珠菌 曲霉菌 26 出血 以出血为早期表现者近40 出血部位 以皮肤瘀点 瘀斑 鼻出血 牙龈出血 月经过多为多见 眼底出血可致视力障碍 APL易并发DIC 呈全身广泛性出血 多数AL死于出血 其中多数为颅内出血 出血原因 白血病细胞在血管中淤滞及浸润 血小板减少 凝血异常 感染 正常血细胞减少症状 二 27 出血 可见于皮肤粘膜 鼻腔 齿龈 阴道 眼底 消化道 泌尿道 颅内 28 皮肤淤斑 29 30 正常血细胞减少症状 三 贫血 正常细胞性贫血 呈进行性发展 半数患者就诊时已有重度贫血 尤其是继发于MDS者 贫血原因 红细胞生成受抑 出血 31 32 33 临床表现 白血病细胞增多症状 正常血细胞减少症状 34 浸润症状 一 淋巴结 肝 脾肿大淋巴结肿大以ALL多见 一般无痛 无粘连 纵隔淋巴结肿大常见于T细胞ALL 轻 中度肝脾肿大 二 骨骼和关节常有胸骨下段压痛 儿童多见关节 骨骼疼痛 骨髓坏死出现骨骼剧痛 三 眼部绿色瘤 粒细胞白血病 常累及骨膜 眼眶部位常见 四 口腔和皮肤牙龈增生 肿胀 皮肤蓝灰色斑丘疹 M4和M5 35 白血病细胞增多症状 五 中枢神经系统白血病 CNSL 常发生在治疗后缓解期 儿童常见白血病髓外复发的最常见部位ALL最常见 其次为M4 M5和M2 六 睾丸无痛性肿大 白血病髓外复发的第二常见部位 多见于ALL 七 其它肺 心 消化道 泌尿生殖系统均可受累 36 37 粒细胞肉瘤 绿色瘤 38 皮肤 皮肤浸润可见局部隆起 变硬 呈紫红色 类似皮下结节非浸润性皮肤损害包括斑丘疹 多形红斑 Sweet综合症 39 40 牙龈增生 41 肝 脾 淋巴结肿大 42 骨骼和关节的浸润 胸骨压痛较为特异骨 关节疼痛 多见于儿童 易误诊多见于急淋骨髓坏死时剧痛 43 44 中枢神经系统白血病 CNS L 急淋最常见多发于缓解期白血病复发的根源蛛网膜 硬脑膜浸润多见脑实质 颅神经浸 45 一 血象二 骨髓象三 细胞化学四 免疫学检查五 染色体和基因改变六 血液生化改变 实验室和辅助检查 46 一 血象WBC 多数 也有正常或 WBC 100 109 L 高白细胞性白血病WBC 1 0 109 L 白细胞不增多性白血病中性粒细胞减少多数可见数量不等的原始和 或幼稚细胞RBC 常有不同程度的正常细胞性贫血PLT 减少 约50 60 109 L 晚期极度减少 2 109 L 实验室和辅助检查 48 二 骨髓象有核细胞增生明显活跃或极度活跃白血病性原始和幼稚细胞 少量成熟细胞 裂孔 现象白血病细胞是形态异常的原始及幼稚细胞Auer小体见于ANLL 不见于ALL 有助于二者鉴别正常粒系 红系及巨核系细胞 10 为低增生性急性白血病骨髓原始细胞 20 WHO分类 30 FAB分类 实验室和辅助检查 49 急性髓系白血病 M0 M7 的细胞形态学图片 0 50 51 Auer小体 52 L1 L3 L2 53 三 细胞化学 实验室和辅助检查 54 POX染色 55 56 57 AML POX ALL PAS M5 非特异性酯酶 M5 非特异性酯酶 NaF抑制 58 四 免疫学检查 根据白血病细胞表达的系列抗原 确定其细胞来源 淋巴系 B系 CD79a CD10 CD19 CD20 CD22 CyIg sIg T系 CD2 CD3 CD4 CD5 CD7 CD8 CD1a 髓系 粒系 红系 GlyA CD71 巨核系 CD41 CD61 单核 意义 区别AML和ALL ALL亚型 诊断M0 M7 混合型白血病My ALL Ly AML CD11b CD13 16 CD33 CD64 MPO 实验室和辅助检查 59 CD33 AL 60 File chenjianhui 001 AcquisitionDate 17 Feb 05 Region Gated R1 100 00 R2 17 81 R3 28 50 R4 36 75 R5 3 08 R6 7 66 R2 R3 R4 R5 R6 B ALL 61 ANLL各亚型免疫标记 62 ALL免疫表型 63 五 染色体和基因改变 白血病部分亚型的染色体和基因改变 实验室和辅助检查 64 65 急粒M3 t 15 17 66 急粒M2 t 8 21 67 PML RAR 形成示意图 68 APL患者染色体异常t 15 17 q22 q21 69 六 血液生化改变血清尿酸 特别在化疗期间 尿酸排泄量 尿酸结晶凝血指标异常 DIC血清 尿溶菌酶活性 M4 M5脑脊液检查 压力 WBC Pro Glu 涂片可找到白血病细胞 CNSL 实验室和辅助检查 70 诊断 1 临床表现 贫血 感染 出血 浸润2 血象 WBC高低不一 中性粒细胞减少 涂片可有原始或幼稚细胞 Hb PLT 3 骨髓象 骨髓有核细胞增生明显或极度活跃 原始细胞 非红系细胞 30 FAB分型法 20 WHO分类 4 形态学 免疫学 细胞遗传学 分子生物学检查 注 原始细胞 原始粒细胞 APL的早幼粒细胞 原始及幼稚单核细胞 原始及幼稚淋巴细胞 71 鉴别诊断 一 MDS主要鉴别点 骨髓象原始细胞 20 二 类白血病反应主要鉴别点 有感染的原发病 抗感染治疗有效 骨髓象无异常增多的原始细胞 NAP活力明显增高三 传染性单核细胞增多症主要鉴别点 外周血中出现大量异型淋巴细胞 血清噬异性抗体效价逐步上升 骨髓象中原始细胞不增多 病程短 可自愈四 AA ITP及MA主要鉴别点 骨髓象中原始细胞不增多五 急性粒细胞缺乏症恢复期主要鉴别点 多有明确病因 血象血小板正常 骨髓中早幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常 短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常 72 化疗 支持疗法 造血干细胞移植 髓外白血病防治 靶向治疗 治疗 目的 降低肿瘤负荷改善生活质量延长生存期 抗白血病治疗 73 一 化学治疗 目标 迅速获得CR并延长生存期原则 早治 联合 充分 间歇 个体化 分阶段CR标准 1 白血病的症状和体征消失2 血象 中性粒细胞绝对值 1 5 109 L血红蛋白 100g L 男 血小板 100 109 L 外周血白细胞分类中无白血病细胞3 骨髓象 原粒细胞 早幼粒细胞 原单 幼单核细胞或原淋 幼淋巴细胞 5 红细胞及巨核细胞系列正常 1 化学治疗的策略 74 化疗方法 1 联合应用化疗药物 利用药物的作用机制不同 增加疗效 减低毒副作用2 间歇 分疗程 使静止期 G0期 白血病细胞进入增殖期 使正常造血细胞恢复3 分阶段 诱导缓解 迅速达到CR巩固缓解 维持缓解 逐步消灭残存白血病细胞 防止复发 延长无病生存期 75 1013 108 106 104 血液学完全缓解 分子缓解 急性白血病临床缓解和分子缓解示意图 为什么要巩固强化治疗 白血病细胞 细胞遗传学缓解 76 诱导缓解治疗标准方案 VDLP 除外成熟B CR75 90 HD MTX 高剂量CVAD 成熟BCR70 80 缓解后治疗巩固强化 6 8个疗程 B细胞白血病强调HD Ara C HD MTX的应用T细胞白血病强调HD Ara C HD CTX的应用维持治疗 MTX 6 MP 成熟B不用维持治疗总疗程 3年总生存率 5年生存率30 40 高危 20 标危50 60 2 ALL的治疗 77 CNSL发生率高达33 50 尽早行预防性鞘内给药联合高剂量化疗CNSL发生率仅为2 急淋白血病CNS预防 78 1 诱导缓解治疗 APL以外的AML方案 标准DA HA 国内 方案可用NVT替代DNR 可用IDA替代DNRIDA Ara C VP 16疗效 CR率65 85 APL 方案 ATRA As2O3 联合化疗疗效 CR率和治愈率达到80 以上 3 AML的治疗 79 维甲酸综合征多见于APL单用维甲酸诱导过程中 3 30 发生率易患因素 初诊时白细胞高及治疗后迅速上升者临床表现 发热 体重增加 肌肉 骨骼疼痛 呼吸窘迫 肺间质浸润 胸腔积液 心包积液 皮肤水肿 低血压 急性肾衰甚至死亡机制 细胞因子释放 IL 1 TNF IL 6 粘附分子表达增多 CD116 W65 VLA 4 CD11a CD54 治疗 停用 激素 单采 化疗 吸氧 利尿 80 对于经济状况较差或年龄大于55岁或有合并症 不能采用上述治疗者 可采用一般剂量的不同药物组合的化疗方案 每1 2月轮换巩固维持2年 但长生存仅为10 15 根据细胞遗传学进行危险分组 不良组 5 5q 7 7q 8 11q23 或复杂染色体异常 首选HSCT 良好组 t 8 21 inv 16 del 16 t 16 16 首选HD Ara c为主的联合化疗 复发后再行HSCT 中间组 正常核型和其他核型者 HSCT或高剂量化疗均可 HD Ara C2 3g m2 4疗程 HSCT 2 缓解后治疗 除APL以外的AML 81 蒽环类化疗2个疗程 ATRA 小剂量化疗2 3年 As2O3巩固 交替化疗 As2O3 ATRA 化疗监测RT PCR 指导治疗 2 缓解后治疗 APL 目前无固定模式 82 4 中枢神经系统白血病的治疗 治疗方法 鞘内注射预防性鞘内注射 MTX10mg 地塞米松10mg每周2次 共三周治疗性鞘内注射 MTX10 15mg 地塞米松10mg每周2次至脑脊液恢复正常后改为5 10mg 地塞米松10mg每6 8周一次 直至全身化疗结束 AML Ara c 地塞米松10mg 大剂量化疗 HDAra c HDMTX 颅脑及脊髓照射 83 84 85 5 睾丸白血病治疗 双侧睾丸放疗不良反应 可致不育 86 6 其他 老年患者 常规化疗方案减少剂量不能耐受联合化疗者 小剂量阿糖胞苷或三尖衫酯碱高白细胞白血病 血细胞分离机去除白细胞预防肿瘤溶解综合征难治及复发白血病 中剂量阿糖胞苷联合其他药物临床试验中的新的治疗方法 87 二 造血干细胞移植 骨髓移植 同基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 异体造血干细胞移植 自体造血干细胞移植 分类 异基因造血干细胞来源 同胞供者 非血缘关系供者 脐血 移植时机 异体造血干细胞移植白血病完全缓解后 CR1 除儿童非高危组急淋及伴t 15 17 APL外 自体造血干细胞移植应CR后6个月年龄限制 异体造血干细胞移植一般在50岁以下自体造血干细胞移植一般在60岁以下 88 1 防治感染 入住层流病房或消毒隔离病房 应用G CSF或GM CSF适用 ALL 老年 强化疗或伴感染的AML 微生物培养