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I PRESERVE研究和舒张性心衰 2020 3 20 1 I PRESERVE厄贝沙坦在收缩功能尚存心衰患者中的研究 Co PIs PeterCarsonandBarryMassie 执行委员M Komajda R McKelvie J McMurray M Zile C Staiger A Ptaszynska 代表I PRESERVE全体委员和研究者 2020 3 20 2 I PRESERVE 背景 一 长期以来心衰 HF 一直与低射血分数相联系 但越来越多的流行病学报告显示 将近一半的心衰患者具有一定的收缩功能 射血分数EF 40 与低射血分数心衰不同 收缩功能尚存的心衰 HF PEF 主要发生于老年患者 特别是女性患者 高血压是其主要的潜在病因 冠心病和心肌梗塞次之 HF PEF患者住院率高 且死亡率也在增加 2020 3 20 3 I PRESERVE 背景 二 对心血管重塑具有主要影响的肾素 血管紧张素系统 RAS 被认为与HF PEF发病机制有关 在以往RAS抑制剂HF PEF的研究中虽然出现了一些令人鼓舞的迹象 但总体都没有阳性结果 至今仍没有改善患者预后的循证医学证据 2020 3 20 4 I PRESERVE 研究目的 确定血管紧张素受体拮抗剂厄贝沙坦的治疗是否可以降低HF PEF患者的死亡率和发病率 更好地了解这一心衰人群的分布特点 疾病自然史以及潜在的发病机制 2020 3 20 5 NYHA分级III IV 超声 左室肥大 左心房扩大 心电图 左室肥大 左束支传导阻滞 胸片 充血 I PRESERVE 入选标准 NYHA分级II IV 充血性心衰住院 6months 主要排除标准 SBP 160mmHg 入组前EF2 5 血红蛋白 11 年龄 60岁具有心衰症状左室射血分数LVEF 0 45 2020 3 20 6 安慰剂 剂量增加 持续治疗 入选 单盲2weeks 2周 4周 8周 6月 10月 14月至研究结束每4个月随访一次 75mg 150mg 300mg 直至有1 440例主要终点事件发生为止 N 4 128 I PRESERVE 研究设计 厄贝沙坦 随机 入选时只能有1 3患者可以服用一种ACEI 随机 双盲 安慰剂对照研究 2020 3 20 7 I PRESERVE 研究终点 主要终点 各种原因导致的死亡 以及研究所设定的心血管原因住院 心衰 心梗 不稳定心绞痛 中风 室颤或房颤 次要终点 各种原因所致死亡率心血管死亡率心衰死亡率或住院率心血管死亡率 心梗或中风发生率生活质量 明尼苏达 B型钠尿肽原水平的变化 2020 3 20 8 I PRESERVE 病人分布特点 回顾性队列研究及流行病学研究 年龄 岁 75 女性 65 70 射血分数EF 60 高血压 80 90 心梗史 20 房颤 20 30 糖尿病 20 30 2020 3 20 9 I PRESERVE 基线特点 一 2020 3 20 10 I PRESERVE 基线特点 二 厄贝沙坦 N 2067 安慰剂 N 2061 137 1579 9 136 1579 9 临床指标 体重指数 kg m2 29 6 5 3 29 7 5 3 心功能不全QOL 中位值 IQrange 42 28 58 42 27 58 实验室指标 血红蛋白 g dL 肌酐 mg dL 估计GFR ml min 1 73m2 N末端脑钠素原 pg ml 中位值 IQrange 14 2 14 2 1 0 0 34 1 0 0 32 72 22 73 23 320 131 946 360 139 987 除有特别标注外 均为平均值 标准差 0 59 0 09 0 60 0 09 31 30 射血分数 心电图 左室肥大 收缩压 mmHg 舒张压 mmHg 2020 3 20 11 I PRESERVE 基线治疗 32 30 降脂药物 59 58 抗血小板制剂 40 39 钙离子拮抗剂 59 58 Beta阻滞剂 14 13 地高辛 26 25 ACEI 15 15 安体舒通 82 84 治疗药物 利尿剂 厄贝沙坦 N 2067 安慰剂 N 2061 38 39 27 28 研究期间服用该药的比例 72 72 2020 3 20 12 I PRESERVE 主要终点死亡率或研究所设定的心血管原因住院率 随机治疗时间 月 主要终点事件累积发生率 40 0 10 20 30 0 6 12 18 24 36 42 30 48 60 54 2067 1929 1812 1730 1640 1513 1291 1569 1088 497 816 2061 1921 1808 1715 1618 1466 1246 1539 1051 446 776 No atRisk 厄贝沙坦 安慰剂 HR 95 CI 0 95 0 86 1 05 Log rankp 0 35 安慰剂 厄贝沙坦 2020 3 20 13 联合终点各事件发生情况 研究所设定的心血管原因住院 2020 3 20 14 I PRESERVE 主要终点预先设计的亚组分析 基线各亚组第一次发生主要终点事件的时间 基线亚组所有患者年龄 75性别女性男性射血分数59ACEINoYesBeta阻滞剂NoYes糖尿病NoYes6个月内因心衰住院NoYes 厄贝沙坦742 2067 36 86 376 23 331 994 33 325 697 47 392 1228 32 350 839 42 433 1054 41 309 1011 31 529 1529 35 213 538 40 299 842 36 443 1125 36 491 1495 33 25 570 44 323 1157 28 419 910 46 安慰剂763 2061 37 86 364 24 322 981 33 355 716 50 420 1263 33 343 798 43 423 1027 41 339 1033 33 566 1551 36 197 510 39 336 859 39 427 1202 36 494 1496 33 269 564 48 334 1155 29 429 906 47 0 0 0 5 1 0 2 0 2020 3 20 15 I PRESERVE 次要终点 因心衰死亡或住院 死亡 2020 3 20 16 I PRESERVE 次要终点 心血管原因引起的死亡 心血管原因或心梗或中风引起的死亡 治疗时间 月 事件累积发生率 No atRisk 1504 1277 1726 974 589 2067 2007 1941 1908 1846 0 5 10 15 20 25 30 HR 95 CI 0 99 0 86 1 13 Log rankp 0 84 厄贝沙坦 安慰剂 1777 36 24 0 12 48 60 54 42 30 6 18 安慰剂 厄贝沙坦 1461 1239 1695 932 546 2061 2006 1949 1891 1823 1764 治疗时间 月 事件累积发生率 No atRisk 1569 1334 1784 1026 634 2067 2029 1976 1949 1893 0 5 10 15 20 HR 95 CI 1 01 0 86 1 18 Log rankp 0 92 厄贝沙坦 安慰剂 1833 36 24 0 12 48 60 54 42 30 6 18 安慰剂 厄贝沙坦 1521 1298 1761 980 579 2061 2020 1974 1829 1877 1827 2020 3 20 17 次要终点 发生事件的病人数 HR 95 CI 厄贝沙坦 n 2067 安慰剂 n 2061 结果 所有结果无显著差异 2020 3 20 18 13 149 100 2 125 119 6个月时N末端脑钠素原 pg mL 的变化 8 0 19 0 1 0 7 0 19 0 0 0 6个月时心功能不全QOL的变化 1 02 0 94 1 11 1152 1126 所有原因住院 0 95 0 81 1 10 325 336 因心衰住院 中位数 IQrange 所有结果无显著差异 HR 95 CI 其他终点 发生事件患者 厄贝沙坦 n 2067 安慰剂 n 2061 次要终点 厄贝沙坦 n 2067 安慰剂 n 2061 2020 3 20 19 停药和不良反应 2020 3 20 20 I PRESERVE 小结 I PRESERVE研究入选的为老年患者 且女性占大多数 这与流行病学HF PEF患者的分布特点相似 虽然这些患者得到很好的治疗 但仍有较高的死亡率和心血管发病率 厄贝沙坦并未降低主要终点死亡率和研究设定的心血管原因住院率 也没有降低预先设定的次要终点发生率 治疗可以良好耐受 2020 3 20 21 可能存在的原因 一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效 2020 3 20 22 有些患者可能并未患有心衰 诊断标准借鉴其他疾病没有特异的诊断检查NT proBNP水平 中位值339pg ml IQR133 964 说明在大多数患者中存在心衰心衰住院率高 44 1000病人年 2020 3 20 23 心血管死亡 中风或心梗 因心衰住院 心梗 中风 心血管死亡 所有原因死亡 每1000病人年的发生率 与I PRESERVE和CHARM preserved相比其他高血压和糖尿病研究的事件发生率 致死或非致死性 致残性中风 新发心衰 死亡 心梗或中风 心血管死亡 2020 3 20 24 可能存在的原因 一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效 2020 3 20 25 可能存在的原因 一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效 2020 3 20 26 可能存在的原因 一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效 2020 3 20 27 可能导致差异无显著性的原因 33 的患者停用研究药物25 的患者入选时服用ACEI但分层分析无差异服用RAAS阻断剂比例高曾服用ACEI患者比例39 安体舒通 基线15 整个研究中28 Beta阻滞剂 基线59 整个研究中72 2020 3 20 28 研究设计分析 HR 0 93 0 82 1 16 P 0 24 Placebo 494Irbesartan 525 主要终点 治疗药物分析 安慰剂 494厄贝沙坦 525 2020 3 20 30 主要终点结果分析 基于治疗药物 入选时ACEI 安体舒通的使用情况 入选时服用ACEI 安体舒通患者和停用研究药物患者的主要终点发生率 2020 3 20 31 可能存在的原因 一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群可能无效 2020 3 20 32 收缩功能尚存心衰研究的病人特点 EF 40 的患者被排除 2020 3 20 33 收缩功能尚存心衰研究 CHARM DIGEF 45 2020 3 20 34 收缩功能尚存心衰研究 Year1 HR0 69 0 47 1 01 p 0 055Year2 HR0 92 0 70 1 21 p 0 545 1Y 46vs65events 2Y 107vs100 HR0 95 0 86 1 06 p 0 60 I PRESERVE PEP CHF 发生死亡及住院患者发生心衰的时间 2020 3 20 35 可能存在的原因 一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群可能无效 2020 3 20 36 临床试验的累积影响 目前心衰的循证治疗效果 2020 3 20 37 结论 此研究与该人群其他研究结果相一致 这些研究均未得到有关主要终点的阳性结果这是一个与自然分布一致的病人群EF50 的患者其病理机制尚不清楚对EF 50 的患者目前还没有循证医学证明的治疗方法为了促进这一领域的发展 需要更好地了解疾病潜在的发病机制以及有效的治疗目标 2020 3 20 38 2002年中国指南无此内容 中国收缩性心衰诊治建议 原因 当时对此病基本状况尚不清楚2007年 中国慢性心衰诊治指南 包括收缩性心衰和舒张性心衰舒张性心衰其他名称射血分数正常的心力衰竭 HFNEF 收缩功能保存的心衰 2020 3 20 39 诊断 1 有典型心衰症状和体征2 LVEF正常 45 左心腔大小正常3 UCG 左室舒张功能异常的证据4 UCG无心瓣膜病 排除心包病 肥厚型或限制型心肌病 2020 3 20 40 HF PEF的主要病因和诱发因素 老年人 女性 心房颤动高血压伴左心室肥厚 肺部感染糖尿病 肾功能不全冠心病心肌缺血 贫血肥胖限制性和浸润性心肌病 2020 3 20 41 由于这些患者通常表现为典型的心力衰竭症状 因此应当将其归类到C期 孤立的舒张功能不全少见 通常伴有不同程度的收缩功能不全 2020 3 20 42 从危险因素到心力衰竭 吸烟高脂血症糖尿病高血压 心梗 左室肥厚 收缩功能不良 舒张功能不良 心力衰竭 收缩性与舒张性 左室结构和功能正常 左室重构 无症状左室功能不良 症状性心力衰竭 年 年 月 Levyetal JAMA 275 1557 1996 2020 3 20 43 心力衰竭患病率 66 103 75 86 70 84 75 50 40 25 55 95 78 76 75 60 68 65 年龄段 平均年龄 美国 CHS 芬兰 Helsinki 英国 Poole 丹麦 Copen 西班牙 Asturias 葡萄牙 EPICA 荷兰 Rotter 瑞典 Vasteras 左心室收缩功能降低的比例 HF PSF的比例 55 51 68 46 71 59 39 71 PetrieM McMurrayJ Lancet 2001 358 423 434 HoggKetal JAmCollCard 2004 43 317 327 CHF患病率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2020 3 20 44 HF PEF的死亡率 OwanTEetal NEnglJMed 2006 355 251 259 BhatiaRSetal NEnglJMed 2006 355 260 269 1yearmortality 2020 3 20 45 心力衰竭患者的再住院率 HoggKetal JAmCollCard 2004 43 317 327 2020 3 20 46 心电图 可发现心房颤动及其它心律失常 心肌梗死 缺血征象 左室肥厚征象 PtfV1负值增大 血浆心房肽和脑钠肽 高于正常血浆水平提示心力衰竭 2020 3 20 47 胸片肺瘀血 肺水肿 心脏大小正常或心脏略扩大 核医学检查 心导管与冠脉造影检查等 2020 3 20 48 06年AHA ACC对舒张性心力衰竭患者的治疗建议建议分类证据级别 医师应当根据发表的指南控制收缩期和舒张期高血压IA 医师应当控制心房颤动患者的心室率IC 医师应当使用利尿剂控制肺充血和周围性水肿IC 冠状动脉疾病患者有症状性或可证实的心肌缺血对心脏舒张功能有不利影响时 最好行冠状动脉重建治疗IIaC 心房颤动患者恢复并维持窦性心律可能有助于改善症状IIbC 高血压患者应用 受体阻滞剂 ACEI ARB或钙拮抗剂 可能有助于最大程度缓解症状IIbC 应用洋地黄来最大程度减轻心力衰竭症状的价值尚不清楚IIbC 2020 3 20 49 HF PEF治疗推荐HeartFailureSocietyofAmericaPracticeGuideline 2006 低钠饮食C 容量过度负荷患者使用噻嗪类或襻利尿剂C 使用ARBs或ACEIsARBs B ACEI C 合并冠心病或糖尿病患者使用ACEIs或ARBsC 使用 阻滞剂心肌梗死史A高血压B需要控制心室率的心房颤动B 使用CCBdiltilzem或verapamil用于 阻滞剂不能耐受的心房颤动C心绞痛症状A高血压C AdamsKF etal JCardFail2006 12 10 38 2020 3 20 50 CHARM Preserved 目的验证ARB坎地沙坦能否使左心室收缩功能尚存的慢性心力衰竭患者受益设计多国多中心 随机 双盲 安慰剂对照试验患者年龄 18岁的症状性心力衰竭患者3023例 NYHA分级II IV 左心室射血分数 40 随访和主要终点主要终点 心血管死亡或因心力衰竭住院 平均随访36 6月治疗安慰剂或坎地沙坦 剂量逐渐增加到32mg 每天一次 YusufSetal Lancet2003 362 777 781 2020 3 20 51 CHARM研究 NumberatRisk NumberatRisk Candesartan Placebo Candesartan Placebo 单独使用ARB组 ACEI ARB组 左室舒张功能不全组 2020 3 20 52 CVdeath CHFhosp 333366 CVdeath170170 CHFhosp 241276CVdeath HFhosp 365399MICVdeath HFhosp 388429MI stroke