第35章-糖皮质激素.doc

济 宁 医 学 院教 案2013 2014学年 第1学期所在单位 济宁医学院 教 研 室 药理学教研室 课程名称 药理学 授课对象 2011级临床、中西医、精神等本科 授课教师 李 军 职 称 讲师 教材名称 药理学第7版 2013年 10月28 日教案首页章节第三十五章 肾上腺皮质激素类 Adrenocorticosteroids讲授内容第一节 糖皮质激素 Glucocorticoids第二节 盐皮质激素类药 Mineralocorticoids第三节 促皮质素及皮质激素抑制药学时分配3学时教学目的掌握肾上腺皮质激素的主要生理作用、药理作用、临床应用、不良反应和应用注意。了解如何正确使用此类药物。教学重点糖皮质激素1.药理作用：抗炎、抗免疫、抗休克的作用及其原理；对血液与造血系统、中枢神经系统、消化系统的影响；从利和弊两方面来说明抗炎和抗免疫作用。2.临床应用：适应症、用法和疗程、禁忌症。3.不良反应：长期大量应用引起的不良反应；停药反应。教学难点如何正确使用糖皮质激素类药物教学方法演示法讲授法比较法提问法多媒体辅助教学法教具准备计算机多媒体设备、自制课件、Powerpoint软件教学参考资料药理学杨宝峰 人民卫生出版社药理学杨世杰 人民卫生出版社医用药理学杨藻宸 人民卫生出版社生理学姚泰 人民卫生出版社教学后记本章重点难点较多，讲解时应逐层展开，控制节奏教学过程教师活动教学内容学生活动备注4，12【设问】【引入图片】【讲授新课】【引入图片】【幻灯片放映】【引入图片】【引入图片】【幻灯片放映】【幻灯片放映】【讲述】【讲述】【幻灯片放映】【幻灯片放映】【讲述】【幻灯片放映】【讲述】【设问】【引入图片】【幻灯片放映】【讲述】【幻灯片放映】【讲述】【自学】【讲述】【讲述】【幻灯片放映】【举例】【设问】【讲述】【设问】【幻灯片放映】【幻灯片放映】【设问】【讲述】【设问】【讲述】【设问】【讲述】【设问】【讲述】【设问】【讲述】【设问】【讲述】【设问】【讲述】【幻灯片放映】【引入图片】【设问】【讲述】【设问】【讲述】【设问】【讲述】【幻灯片放映】【讲述】【幻灯片放映】【讲述】【幻灯片放映】【讲述】【幻灯片放映】【讲述】【幻灯片放映】【讲述】【幻灯片放映】【讲述】【幻灯片放映】【讲述】【思考题】第三十五章 肾上腺皮质激素类Adrenocorticosteroids同学们，我们在组胚课讲过肾上腺皮质的结构，请大家回忆一下？肾上腺皮质(以下简称皮质)包括球状带、束状带及网状带。球状带约占皮质的15%，因缺乏17-羟化酶故只能合成醛固酮（aldosterone）等盐皮质激素(mineralocorticoids); 束状带约占78%，是合成氢化可的松（hydrocortisone）等糖皮质激素（glucocorticoids）的重要场所; 网状带约占7%，主要合成性激素类（sex hormones,在第34章论述）。肾上腺皮质激素的分泌和生成受促肾上腺皮质激素(corticotrophin，ACTH)的调节，而ACTH的分泌受CRH的影响【化学结构与构效关系】肾上腺皮质激素类的基本结构为甾核，其共同的结构特点为甾核A环的C45之间为一双键，C3上有酮基，C20上有一个羰基，系保持生理功能所必需。为了提高临床疗效，降低副作用，曾对该类药物的结构进行了改造，合成了一系列的皮质激素类衍生物。第一节 糖皮质激素Glucocorticoids 【来源】 临床所用糖皮质激素类药物一般从薯蓣属植物中提取的甾体类化合物为原料，进行人工半合成制得。 【体内过程】 吸收：口服、注射均可吸收。吸收后 10% 游离型 10%白蛋白 90%结合型 80%CBG（肝病时CBG合成，肾病时CBG排出）分布：主要分布在肝脏。肝脏 生物转化：主要在肝中代谢。肝药酶活性，使药物代谢加快，半衰期，药物作用减弱。 可的松 氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙故严重的肝功能不全者宜使用氢可或泼尼松龙。 排泄： 通过肾脏排泄。糖皮质激素（如cortisone和hydrocortisone）的作用广泛而复杂，且随剂量不同而变化。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程。缺乏时，将引起代谢失调以致死亡。当应激状态时，机体分泌大量的糖皮质激素，通过允许作用等，使机体能适应内外环境所产生的强烈刺激。超生理剂量（药理剂量）时，糖皮质激素除影响物质代谢外，还有抗炎、免疫抑制和抗休克等广泛的药理活性。【药理作用及机制】l对代谢的影响（1）糖代谢 糖皮质激素在维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量方面起重要作用。能增加肝、肌糖原含量和升高血糖，其机制是促进糖原异生(gluconeogenesis)，特别是利用肌肉蛋白质代谢中的一些氨基酸及其中间代谢物作为原料合成糖原；减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，有利于中间代谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝脏和肾脏再合成葡萄糖，增加血糖的来源；减少机体组织对葡萄糖的利用等。（2）蛋白质代谢 糖皮质激素能加速胸腺、淋巴腺、肌肉、皮肤、骨组织蛋白质分解代谢，因而血中游离氨基酸含量与尿氮排泄量增加，造成负氮平衡；大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质合成。故用药后可引起胸腺、淋巴腺萎缩，肌肉和皮肤中蛋白质含量降低，成骨细胞活力减退，骨质形成障碍等。因此，在严重损失蛋白质的肾病患者及多种影响蛋白质代谢的疾病中，采用此类激素治疗(尤其是长期治疗)时，必须合用蛋白质同化类激素。（3）脂质代谢 短期使用对脂质代谢无明显影响。大剂量长期使用可增高血浆胆固醇，激活四肢皮下的脂酶，促使皮下脂肪分解，重新分布在面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖。（4）核酸代谢 糖皮质激素对各种代谢的影响,主要是通过影响敏感组织中的核酸代谢来实现的。有实验发现，hydrocortisone可诱导合成某种特殊的mRNA，表达一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质，从而抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等能源物质的摄取，以致细胞合成代谢(包括RNA合成)受到抑制，而分解代谢增强。但是皮质激素又能促进肝细胞中多种RNA及某些酶蛋白的合成，进而影响糖和脂肪的代谢。（5）水和电解质代谢 糖皮质激素也有一定盐皮质激素样保钠排钾作用，但较弱。它对水的平衡也有重要作用，能增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的作用，减少肾小管对水的重吸收，有利尿作用。糖皮质激素过多时，还可引起低血钙，而肾上腺皮质功能不全时，则常伴有高血钙。这可能与减少小肠对钙的吸收和抑制肾小管对钙的重吸收，从而促进尿钙排泄有关。长期用药将造成骨质脱钙。2允许作用 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用(permissive action)。例如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。 3抗炎作用 抗炎特点：（1）糖皮质激素具有强大的非特异性抗炎作用。能抑制物理性（如烧伤、创伤）、化学性（如酸、碱）、免疫性（如各型变态反应）、感染性（如细菌、病毒）及无菌性（如缺血性组织损伤）炎症。（2）对炎症各个阶段均有较强的抑制作用：在急性炎症初期，本类药物能增高血管的紧张性，减轻充血，降低毛细血管的通透性，因此减轻渗出、水肿；同时抑制白细胞浸润及吞噬反应，减少各种炎性介质的释放，从而缓解红、肿、热、痛等症状。在炎症后期，糖皮质激素通过抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织增生，防止黏连及瘢痕形成，减轻后遗症。（3）但必须注意，炎症反应是机体的一种防御性反应，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也一定程度地降低机体的防御功能，若使用不当可致感染扩散、阻碍创口愈合。（4）有抗炎作用而无抗菌作用思考糖皮质激素与解热镇痛抗炎药的抗炎特点有何区别？抗炎机制：糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。激素作为一种脂溶性分子，易于通过细胞膜进入细胞，与胞浆内的激素受体(glucocorticoid receptor，GR)结合。GR由约800个氨基酸构成，存在GR和GR两种亚型。GR活化后产生经典的激素效应，而GR不具备与激素结合的能力，作为GR拮抗体起作用。未活化的GR在胞浆内与热休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)等结合成一种大的复合体。这是一种三维结构，防止GR对DNA产生作用。这种复合体与激素（配基）结合后，结构发生变化，HSPs与GR分离，随之类固醇-受体复合体易位进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点即靶基因的启动子(promoter)序列的糖皮质激素反应成分(glucocorticoid response element, GRE)或负性糖皮质激素反应成分(negative glucocorticoid response element, nGRE)相结合，影响基因转录，相应地引起转录增加或减少，改变介质相关蛋白的水平，进而对炎症细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用。抗炎作用具体表现为：（1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：诱生炎症抑制蛋白脂皮素l（lipocortin 1）的生成，继之抑制磷酸酶A2,影响花生四烯酸代谢的连锁反应，并使具有扩血管作用的前列腺素如PGE2、PGI2等和有趋化作用的白三烯类(LTA4，LTB4，LTC4和LTD4)等炎症介质减少，从而产生抗炎作用；抑制诱生型NO合成酶和环氧化酶2（COX-2）等的表达，从而阻断相关介质的产生，发挥抗炎作用。（2）对细胞因子及粘附分子的影响：多数炎性疾病均伴有细胞因子及粘附分子的异常改变。糖皮质激素不仅抑制多种炎性细胞因子如TNF, IL-1、IL-2、 IL-5、IL-6 、IL-8的产生，而且可在转录水平上直接抑制粘附分子如E-选择素及ICAM-1(intercellular adhesion molecule 1)的表达；此外，还影响细胞因子及粘附分子生物效应的发挥。（3）对炎细胞凋亡的影响：在多种细胞系中，糖皮质激素的处理可引起C-myc、C-myb等细胞增殖相关基因表达下调，特异性核酸内切酶表达增加，随后发生细胞凋亡。进一步研究发现，糖皮质激素诱导的细胞凋亡是GR依赖性的，可被GR拮抗剂RU38486所阻断。目前认为，诱导和保护正常细胞凋亡作用是内源性和外源性GC抗炎作用的重要分子机制之一。4免疫抑制与抗过敏作用 （1）对免疫系统的抑制作用 糖皮质激素对免疫系统(主要是淋巴组织)的抑制作用，随动物种属不同而有很大差异。小鼠、大鼠、家兔等对其较敏感，用药后能使胸腺缩小，脾脏淋巴结减少，血中淋巴细胞溶解;而豚鼠、猴和人的敏感性则较差：如糖皮质激素不能使正常人淋巴细胞溶解，也不能使免疫球蛋白合成或补体代谢明显下降，更不能抑制特异性抗体的合成。但糖皮质激素能干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏T淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集从而抑制皮肤迟发性过敏反应。目前认为糖皮质激素抑制免疫的机理与下列因素有关：诱导淋巴细胞中DNA降解：这种由甾体激素诱导的核DNA降解现象只发生于淋巴组织中，并具有糖皮质激素特异性；对淋巴细胞物质代谢的影响：减少葡萄糖、氨基酸以及核苷的跨膜转运过程,抑制淋巴细胞中DNA、RNA和蛋白质的生物合成,减少淋巴细胞中RNA聚合酶的活力和ATP的生成量；诱导淋巴细胞凋亡:体内和体外实验均出现胸腺细胞皱缩、膜起泡、染色体凝缩、核碎裂，形成凋亡小体,受影响的主要是CD4/CD8 双阳性的未成熟淋巴细胞。此外，还能诱导B淋巴细胞凋亡；抑制核转录因子NF-B活性：NF-B是一种重要的转录调节因子，它在胞浆内与NF-B抑制蛋白IB结合呈非活性状态，一旦被刺激剂激活便与IB解离而转入核内与特异的启动子结合，从而调控基因的表达。NF-B过度激活可导致多种炎性细胞因子的生成，与移植物排斥反应、炎症等疾病发病有关。糖皮质激素一方面通过其受体直接与RelA(NF-B异源二聚体的p65亚基)相互作用，抑制NF-B与DNA 结合，阻断其调控作用；另一方面是增加NF-B抑制蛋白IB基因的转录，促进IB的合成，IB于胞核内与激活的NF-B结合，使NF-B脱离靶基因B位点回至胞浆中，进而在胞浆内重新配置；从而发挥免疫抑制作用。4，12（2）抗过敏作用 在免疫过程中，由于抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等，从而引起一系列过敏性反应症状。糖皮质激素被认为能减少上述过敏介质的产生，因而减轻过敏性症状。5、抗毒素作用 GCS 提高机体对细菌内毒素的耐受性，缓解毒血症症状。但不能中和、破坏内毒素，对细菌外毒素无效。 抗毒不抗菌。6抗休克作用 糖皮质激素制剂常用于严重休克，特别是中毒性休克的治疗。一般认为大剂量糖皮质激素抗休克的作用与下列因素有关：(1)扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏、加强心脏收缩力；(2)抑制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；(3)稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(myocardial depressant factor, MDF)的形成。MDF具有抑制心肌收缩力，收缩内脏血管等促进休克发生的作用。糖皮质激素阻止MDF的产生，故有助于终止或延缓休克的发展；(4)提高机体对细菌内毒素的耐受力。对败血症中毒性休克患者，糖皮质激素能对抗细菌内毒素对机体的刺激，减轻细胞损伤，缓解毒血症症状，发挥保护机体的作用;但对外毒素则无防御作用。 7其他作用 （1）退热作用糖皮质激素用于严重的中毒型感染如肝炎、脑膜炎、败血症及晚期癌肿的发热，常具有迅速而良好的退热作用。可能与hydrocortisone能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜，减少内源性致热原的释放有关。但是在发热诊断未明前，不可滥用糖皮质激素，以免掩盖症状使诊断发生困难。临床出现发热的患者盲目应用激素降温，掩盖病因，使病情恶化。 （2）中枢神经系统 Hydrocortisone可减少脑中r-氨基丁酸的浓度，提高中枢的兴奋性，有些患者因大量长期应用，或由于较敏感即使用小剂量时亦可引起欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常；且能降低大脑的电兴奋阈，促使癫痫发作，故精神病患者和癫痫患者宜慎用。大剂量对儿童能致惊厥。为何癫痫和精神病患者不能使用GCS？（3）血液与造血系统（4多2少） GCS可促进骨髓的造血功能，使血中RBC、Hb、血小板、中性白细胞的数量增加，但其游走、吞噬及消化功能减弱。纤维蛋白原浓度增高，凝血时间缩短。v 淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少。v 临床上可见，肾上腺皮质功能亢进者淋巴细胞减少，反之增加。为什么肾上腺皮质功能亢进者淋巴细胞减少，反之增加。（4）骨骼 糖皮质激素增多症患者或长期大量应用本类药物时可出现骨质疏松，特别是脊椎骨，故可有腰背痛，甚至发生压缩性骨折、鱼骨样及楔形畸形。因糖皮质激素可以抑制成骨细胞的活动力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着，骨质形成发生障碍。此外，大量糖皮质激素可促进尿中排钙，使骨盐进一步减少。 【临床应用】1.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病（1）自身免疫性疾病 如严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等应用皮质激素后可缓解症状。对多发性皮肌炎，糖皮质激素为首选药。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。糖皮质激素用于自身免疫性疾病的原因？（2）过敏性疾病 如荨麻疹、枯草热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等，主要由于抗原与附着于肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的抗体(IgE）结合，当抗原-抗体反应时，使细胞受损，释放出大量生物活性物质如组胺，5-羟色胺，缓激肽，过敏毒素(anaphylaxtoxin)，慢反应物质及白三烯类等，因而引起支气管平滑肌收缩，毛细血管通透性增加，组织水肿等病变。此类疾病一般发作快，消失也快，治疗主要应用肾上腺受体激动药和抗组胺药物。对严重病例或其它药物无效时，可应用本类激素作辅助治疗，目的是抑制抗原-抗体反应所引起的组织损害和炎症过程。新药倍氯松(二丙酸氯地米松)气雾剂，平喘疗效好，但应将剂量控制在每日0.4mg以下，否则易出现不良反应。糖皮质激素用于过敏性疾病的原因？ （3）器官移植排斥反应 异体器官移植手术后所产生的免疫性排斥反应也可使用糖皮质激素。一般于术前12日开始口服prednisone，每日100mg，术后第一周改为每日60mg，以后逐渐减量。若发生排斥反应，可采用大剂量hydrocortisone静脉滴注，排斥反应控制后再逐步减少剂量至最小维持量，并改为口服。若与环孢霉素A等免疫抑制剂合用，疗效更好，并可减少两药的剂量。糖皮质激素用于器官移植排斥反应的原因？2.严重感染或炎症 （1）严重急性感染 主要用于中毒型感染或同时伴有休克者，如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、猩红热及败血症等，在应用有效的抗菌药物治疗感染的同时，可用糖皮质激素作辅助治疗。因糖皮质激素能增加机体对有害组织刺激的耐受性，减轻中毒反应，有利于争取时间，进行抢救。病毒性感染一般不用激素，因用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧。但对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等，也有缓解症状的作用。对于多种结核病的急性期，特别是渗出为主的结核病，如结核性脑膜炎、胸膜炎、心包炎、腹膜炎，在早期应用抗结核药物的同时辅以短程糖皮质激素，可迅速退热，减轻炎症渗出，使积液消退，减少愈合过程中发生的纤维增生及粘连。但剂量宜小，一般为常规剂量的1/22/3。目前认为，在有效抗结核药物的作用下，糖皮质激素的治疗并不引起结核病灶的恶化。糖皮质激素用于严重感染或炎症的原因？（2）防止某些炎症的后遗症 如果炎症发生在人体重要器官，由于炎症损害或恢复时产生粘连和疤痕，将引起严重功能障碍，这时可用糖皮质激素以减少炎性渗出，防止组织过度破坏，抑制粘连及疤痕的形成。如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等，早期应用皮质激素可减少炎性渗出，减轻愈合过程中纤维组织过度增生及粘连，防止后遗症的发生。对眼科疾病如虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。局部滴眼后，房水内药物可达到有效浓度，因此眼前(浅)部炎症只需局部用药，眼后（深）部炎症则需全身给药。有角膜溃疡者禁用。局部滴眼可使眼压升高。对药物性皮炎仍可使用，用药原则以开始剂量大，以后逐渐减小为好。糖皮质激素用于防止某些炎症的后遗症的原因？3.抗休克治疗 感染中毒性休克时，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间内突击使用大剂量皮质激素； 24h内至少应予相当于l2g hydrocortisone的量或更多，用药2448h，最多不超过72h,待微循环改善、脱离休克状态时停用，且尽可能在抗菌药物之后使用，停药则在撤去抗菌药物之前。对过敏性休克，皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用，对病情较重或发展较快者，可同时静脉推注氟美松510mg或静脉滴注hydrocortisone 200400mg(稀释于5%10%葡萄糖液100200ml中)，以后视病情决定用量，好转后逐渐减少用量。对低血容量性休克，在补液补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素。糖皮质激素用于抗休克治疗的原因？4血液病 糖皮质激素多用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病，目前采取与抗肿瘤药物联合的多药并用方案，其中prednisone用量为4060mg/日，晨服一次，连续4周;但用于急性非淋巴细胞性白血病的疗效较差。此外，还可用于再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗。停药后易复发。糖皮质激素用于血液病原因？5局部应用 对于一般性皮肤病，如湿疹、肛门搔痒、接触性皮炎、牛皮癣等都有疗效，多采用hydrocortisone、氢化泼尼松或肤氢松等软膏、霜剂或洗剂局部用药。当肌肉韧带或关节劳损时，可将醋酸氢化可的松或醋酸氢化泼尼松混悬液加入1%普鲁卡因注射液，肌内注射，也可注入韧带压痛点或关节腔内以消炎止痛。6替代疗法（replacement therapy） 用于急、慢性肾上腺皮质功能不全（insufficiency）者，脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后。【不良反应与注意事项】1长期大剂量应用引起的不良反应（1）医源性肾上腺皮质功能亢进 又称类肾上腺皮质功能亢进综合征，这是过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱的结果。表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病等，停药后症状可自行消失。必要时可加用抗高血压药，抗糖尿病药治疗，并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施。糖皮质激素引起医源性肾上腺皮质功能亢进的原因？（2）诱发或加重感染 糖皮质激素具有免疫抑制作用，故长期应用可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低的白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征等患者更易发生。还可使原来静止的结核病灶扩散恶化。故肺结核、淋巴结核、脑膜结核、腹膜结核等患者，必要时应合用抗结核药。糖皮质激素诱发或加重感染的原因？（3）消化系统并发症 因可刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。糖皮质激素诱发溃疡的原因？（4）心血管系统并发症 长期应用，由于钠、水潴留和血脂升高可引起高血压和动脉粥样硬化。（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 与激素促蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、绝经妇女和老人;严重者可产生自发性骨折。由于抑制生长激素的分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。孕妇应用，偶可引起胎儿畸形。（6）其它 有癫痫或精神病史者禁用或慎用。2停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全 长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。这是由于长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性抑制垂体-肾上腺皮质轴所致。多数病人可无表现。也有少数患者特别是当遇到感染、创伤、手术等严重应激情况时，可发生肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、乏力、低血压和休克等，需及时抢救。防治方法: 停药须经缓慢的减量过程，不可骤然停药，停用激素后连续应用ACTH 7天左右; 在停药1年内如遇应激情况(如感染或手术等)，应及时投予足量的激素。肾上腺皮质功能的恢复时间与剂量、用药时间长短和个体差异等有关。停用激素后，垂体分泌ACTH的功能一般需经35个月才恢复;肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需69个月，甚至12年才能恢复。（2）反跳现象 其发生原因可能是病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量、停药。 3禁忌症 糖皮质激素对人体有有利和不利的两方面。 当适应证和禁忌证并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。一般说，病情危急的适应症，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。对慢性疾病，尤其需要大量激素时，必须严格掌握适应证。皮质激素的禁忌证有:严重的精神病(过去或现在)和癫痫，活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，角膜溃疡，肾上腺皮质机能亢进征，严重高血压，糖尿病，孕妇，抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染等。 【用法与剂量】 1大剂量冲击疗法 适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救，常用hydrocortisone静脉给药，首剂200300mg，一日量可超过1g，以后逐渐减量，疗程不超过35日。例如，抑制器官移植急性排斥危象时，可采用hydrocortisone静脉给药，3日序贯用量为3、2和1g，必要时加用环磷酰胺，常可迅速见效。大剂量应用时宜并用氢氧化铝凝胶等以防止急性消化道出血。2一般剂量长期疗法 多用于结缔组织病和肾病综合征等。常用prednisone口服，开始每日1030mg，一日3次，获得临床疗效后，逐渐减量，每35日减量1次，每次按20%左右递减，直到最小维持量。最小维持量应比生理上分泌的皮质激素量稍高，按prednisone计算，生理量应为7.5mg(相当于hydrocortisone 37.5mg)。GCS分泌有昼夜节律性:皮质激素的分泌具有昼夜节律性，每日上午810时为分泌高峰，随后逐渐下降，午夜12时为低潮，这是由ACTH昼夜节律所引起。临床用药可随这种节律进行。维持量用法有两种: 每日晨给药法 即每晨78时给药1次，用短时间作用的糖皮质激素，如cortisone，hydrocortisone等。隔晨给药法 即每隔一日，早晨78时给药1次。此法应当用中效的皮质激素如强的松、强的松龙，而不用长效的激素，以免引起对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制。在长时间使用激素治疗过程中，遇下列情况之一者，应撤去或停用皮质激素：维持量已减至正常基础需要量 如prednisone每日57.5mg，经过长期观察，病情已稳定不再活动者。因治疗效果差，不宜再用激素，应改药者。因严重副作用或并发症，难以继续用药者。3小剂量替代疗法 适用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症(包括肾上腺危象、阿狄森氏病)、脑垂体前叶（腺垂体）功能减退及肾上腺次全切除术后。一般维持量，cortisone每日12.525mg,或hydrocortisone每日1020mg。第二节 盐皮质激素类药Mineralocorticoids 盐皮质激素类药主要有醛固酮（aldosterone）和 去氧皮质酮（desoxycorticosterone）两种。它们对维持机体正常的水、电解质代谢起着重要作用。【药理作用及机制】 Aldosterone主要作用于肾脏的远曲小管，它促进远曲小管中Na、Cl的重吸收和K、H的排出，其中潴Na的作用是原发的。由于H的排出增多，尿氨的排出也增加。此外，aldosterone对唾液腺、汗腺、肌肉和胃肠道粘膜细胞也同样有潴Na、排K的作用。故aldosterone分泌过多可使唾液、汗液和粪中Na降低而K增高 。Aldosterone潴钠排钾机制可能与类固醇的基因效应有关。它通过与肾远曲小管上皮细胞内特殊受体(醛固酮结合蛋白质)相结合，转位进入细胞核，作用于染色质DNA，引起某种特异mRNA的合成，生成一类醛固酮诱导蛋白 (aldosterone induced protein, AIP)，使上皮钠通道（epithelial sodium channel，ENaC）活性增大，表现为ENaC开放频率及开放数目增加，从而促进肾小管细胞膜对Na的重吸收。而且，aldosterone的潴Na作用可被放线菌D所抑制，但排K作用则不被抑制。 Desoxycorticosterone在机体内分泌量微，具有与aldosterone相似的潴钠排钾作用。其潴钠作用只有aldosterone的1%3%，但远较氢化可的松大。本品对糖代谢几无作用。【临床应用】 Desoxycorticosterone与糖皮质激素(如可的松或氢化可的松)合用作为替代疗法，治疗慢性肾上腺皮质机能减退症，以纠正病人失钠、失水和钾潴留等，恢复水和电解质的平衡。对于较轻型的病人，可不必用药，只要多吃一些食盐，就可恢复钠钾的平衡。在替代疗法中，有人单用糖皮质激素即可见效，较重的病人或单用糖皮质激素无效的病人，可加用desoxycorticosterone治疗。替代疗法的同时，每日须补充食盐610g。如伴有其他疾病如活动性结核病者，尚应积极进行结核病等原发疾病的治疗。第三节 促皮质素及皮质激素抑制剂Adrenocorticotrophic Hormone and Adrenocortical Inhibitors 一、促皮质素 天然的ACTH由垂体前叶嗜碱细胞合成分泌，是一种由39个氨基酸组成的多肽。它的生理活性主要依赖于前24个氨基酸残基，氨基酸残基2539则主要与ACTH的免疫原性有关。它的合成和分泌受到下丘脑促皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)的调节，对维持机体肾上腺正常形态和功能具有重要作用。ACTH口服后在胃内被胃蛋白酶破坏而失效，只能注射应用。血浆t1/2为10min。其主要作用是促进糖皮质激素分泌，但只有在皮质功能完好时方能发挥治疗作用。一