药物的pH、pKa和LogP对吸收的影响.doc

一.药物解离常数(pKa)、体液介质pH与药物在胃和肠道中的吸收关系（1）药物以非解离的形式被吸收，通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成解离形式而起作用。（2）解离形式和未解离形式药物的比例与药物的解离常数（pKa）和体液介质的pH有关。酸性药物的pKa值大于消化道体液pH时（pKapH），分子型药物所占比例高；当pKa=pH时，未解离型和解离型药物各占一半；通常酸性药物在pH低的胃中、碱性药物在pH高的小肠中的未解离型药物量增加，吸收也增加，反之都减少。例如，弱酸性药物如水杨酸和巴比妥类药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。弱碱性药物如奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收；而在肠道中，由于pH比较高，容易被吸收。碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃中易被吸收。强碱性药物如胍乙啶在整个胃肠道中多是离子化的，以及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物，消化道吸收很差。二.药物的酸碱性、解离度与中枢作用改变药物的化学结构，有时会对弱酸或弱碱性药物的解离常数产生较大的影响，从而影响生物活性。例如，巴比妥酸在其5位没有取代基，pKa值约4.12，在生理 pH 7.4 时，有99%以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。而当将其5位双取代以后，pKa值达到7.08.5之间，在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分子形式存在，可进入中枢神经系统而起作用。1.药物发挥作用要具有一定的溶解性能与适当的脂水分配系数；作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。2.药物发挥作用还要具有适当的酸碱性与解离度；通常药物以非解离的形式被吸收，通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成解离形式而起作用。3.弱酸性药物在胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。弱碱性药物在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收；而在肠道中，由于pH比较高，容易被吸收。碱性极弱的药物在酸性介质中解离也很少，在胃中易被吸收。强碱性药物在胃肠道中多是离子化的，以及完全离子化的季铵盐类，消化道吸收很差。三、药物的溶解度、分配系数(LogP)和渗透性对药效的影响1.药物的脂水分配系数及其影响因素药物有一定的水溶性（又称为亲水性），又需要其具有一定的脂溶性（称为亲脂性），即两亲性有利于吸收。药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响。(1)脂水分配系数评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数用P来表示。定义：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。P值越大，则药物的脂溶性越高。常用其对数lgP来表示。(2) 影响因素当药物的脂溶性较低时，随着增大脂溶性药物的吸收性提高，当达到最大脂溶性后，再增大脂溶性则药物的吸收性降低。药物分子结构的改变，当分子中官能团形成氢键的能力和官能团的离子化程度较大时，药物的水溶性会增大。相反若药物结构中含有较大的烃基、卤素原子、脂环等非极性结构，导致药物的脂溶性增大。2.药物溶解性、渗透性及生物药剂学（BCS）分类足够的亲水性能够保证药物分子溶于水相，适宜的亲脂性保障药物对细胞膜的渗透性。分类药物特点举例型两亲性高水溶解性高渗透性普萘洛尔、马来酸依那普利、盐酸地尔硫等型亲脂性低水溶解性高渗透性双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康等型水溶性高水溶解性低渗透性雷尼替丁、那多诺尔、阿替洛尔等型疏水性低水溶解性低渗透性特非那定、酮洛芬、呋塞米等3.药物活性与药物脂水分配系数关系各类药物因其作用不同，对脂溶性有不同的要求。例如，作用于中枢神经系统的药物