精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗课件

精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗 1 精品课件交流 2 概要 结直肠癌肝转移的外科治疗 1 精准治疗在CRLM转化治疗中的应用 2 不可切mCRC患者的精准治疗 3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据 4 寡转移概念及综合治疗 5 2 2020 3 21 概要 结直肠癌肝转移的外科治疗 1 精准治疗在CRLM转化治疗中的应用 2 不可切mCRC患者的精准治疗 3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据 4 寡转移概念及综合治疗 5 3 2020 3 21 流行病学 癌症正在成为新世纪人类的第一杀手 WHO2007年数据 全球新发恶性肿瘤患者超过1200万人 其中发达国家约540万 发展中国家约670万 估计当年死于这一疾病的人数为760万预期到2050年全球每年新发生的癌症病例将达2700万 死亡1750万 在发展中国家癌症总数将增加73 发达国家增加29 GlobalCancerFacts Figures2007 ACS 4 2020 3 21 全国癌症发病率最高的是肺癌 其次为胃癌 结直肠癌 肝癌和食管癌 排名前十病种的发病率占比76 39 全国癌症死亡率最高的也是肺癌 其次为肝癌 胃癌 食管癌和结直肠癌 排名前十病种的死亡率占比84 27 我国排名前十肿瘤病种的发病率与死亡率总体情况 Datasource 中国肿瘤登记年报 2012 5 2020 3 21 2014ESMO指南 目标导向的治疗策略 VanCutsemE etal AnnOncol2014 00 0 1111 1119 组1 组2 组3 6 2020 3 21 2016最新ESMO指南 VanCutsemE etal AnnOncol2016 27 1386 1422 7 2020 3 21 A 从1990年到2006年 17年期间共2 470例结直肠癌转移患者 856例来自梅约诊所 1 614例来自安德森癌症中心 在这两家机构接受治疗 B 从1998年1月1日至2004年6月30日 共114 155例结直肠癌转移患者在英国国家卫生服务中心接受手术治疗 其中 3116例患者接受了 1次肝切除术 Landmark分析比较了手术切除患者和未手术的生存率 总生存率 A B 手术完整切除是结直肠癌肝转移患者获得潜在治愈的唯一机会 1 KopetzS etal JClinOncol 2009 27 22 3677 83 2 MorrisEJ etal BrJSurg 2010 97 7 1110 8 总生存率 时间 月 时间 年 P 0 001 P 0 001 8 2020 3 21 近几十年来随着手术切除病例的增多结直肠癌肝转移患者的生存明显改善 年 年 年 手术切除患者比例 中位生存期 月 KopetzS etal JClinOncol 2009 27 22 3677 83 9 2020 3 21 只有少部分肝转移患者初始可切除 75 80 20 25 1 LeonardGD etal JClinOncol 2005 23 2038 2048 2 EricVanCutsem etal EJC2006 42 2212 2221 初始不可切除 初始可切除 原因包括 转移灶太大侵犯多个结节全身一般状况差 不能耐受手术 10 2020 3 21 mCRC一线治疗选择中最重要的问题 患者临床上是否适合接受标准治疗 Fit Unfit患者的治疗目标是什么 所有涉及临床适合患者的治疗决策 必须由MDT根据相应的分子分析制定 11 2020 3 21 初始可切除mCRC 围手术期治疗策略 关键是确定治疗顺序 新辅助化疗vs直接手术 围手术期治疗的方案选择 控制毒性 12 2020 3 21 初始可切除mCRC ESMO2016 DArnold etal WCGIC2015 预后信息 差 好 极好 FOLFOX围手术期化疗 或最好的全身治疗方案 FOLFOX围手术期化疗 不做术期化疗 或潜在的辅助化疗 容易 困难 技术标准 转化治疗用最好的全身治疗方案 注 术前新辅助尚无标准指证术后辅助有共识不推荐靶向药物 13 2020 3 21 可切除mCRC的预后信息参考因素 多个转移灶最大径 5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间 同时性转移为0 原发瘤淋巴结阳性肿瘤标记物 CEA 升高 2012ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll etal AnnOncol2012 23 2479 2516 14 2020 3 21 同时性结直肠癌肝转移的预后 www LiverMetSurvey org 15 2020 3 21 结直肠癌同时性肝转移者预后不佳结直肠癌同时性肝转移应定义为 同时发现的肝转移 原发灶诊断或切除后12个月以内出现的肝转移称为早期异时性肝转移原发灶诊断或切除后12个月以上出现的肝转移成为晚期异时性肝转移 同时性可切除结直肠癌肝转移的外科治疗 同期还是分期 16 2020 3 21 同期切除考量因素 近期安全性围手术期死亡率和术后并发症手术时间和术中出血量住院天数 17 2020 3 21 安全性 2007年Duke大学Reddy 610例同时性肝转移 135例同切vs 475例分切 选择性的病人中同期手术不增加手术死亡率和术后并发症 Reddyetal AnnSurgOncol 2007 14 12 3481 3491 18 2020 3 21 2007年意大利Capussotti 较大范围肝切除的同时性肝转移患者施行同步切除或分阶段切除的回顾性分析显示 两组患者的围手术期死亡率无显著差异 而同切并发症低于分切 32 6 vs56 3 p 0 0369 CapussottiL etal AnnSurgOncol 2007 14 1 195 201 安全性 19 2020 3 21 MSKCCSilberhumer等 直肠癌一期同步切除手术时间更短 5 9 1 6vs9 2 2 2h 术中失血量更少 630 530vs1 200 760ml 术后平均住院天数更短 10 5vs18 7d p 0 01 不增加术后并发症发生率和围手术期死亡率 安全性 20 2020 3 21 21 2020 3 21 同期切除的优点 费用低住院时间短不增加并发症和死亡率 22 2020 3 21 切原发灶 化疗 切转移灶优点 减轻单次手术创伤 患者易耐受 及时发现原发灶切除后新出现的不可切除转移灶 避免不必要的肝切除术 辅助化疗提高总体疗效 弊端 两次手术打击 麻醉和手术并发症机会增加 延长住院时间 增加住院费用 患者心理负担重 分期切除 23 2020 3 21 分期切除与同期切除的比较 德国的Thelen等 40例接受了一期同步切除 另外179例患者采用了分期切除的手术 结果显示两组患者的术后1年 5年和10年生存率无明显差别 ThelenA etal IntJColorectalDis 2007 22 10 1269 1276 24 2020 3 21 分期切除与同期切除的比较 并发症 共13篇文献 并发症上 10个研究结果两组无明显差异 3个有差异者均为分期切除并发症发生率更高 25 2020 3 21 分期切除与同期切除的比较 5年OS 共10篇文献 5年OS无差异 NatRevClinOncol 2014 11 8 446 59 26 2020 3 21 27 2020 3 21 1 同期切除并不适用于所有患者2 同期切除需要严格筛选患者3 同期切除风险更高 1 建议术前化疗2 直肠患者 不建议同期切除3 结肠癌患者 复杂肝切除不建议同期切除 28 2020 3 21 概要 结直肠癌肝转移的外科治疗 1 精准治疗在CRLM转化治疗中的应用 2 不可切mCRC患者的精准治疗 3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据 4 寡转移概念及综合治疗 5 29 2020 3 21 2016最新ESMO指南 VanCutsemE etal AnnOncol2016 27 1386 1422 30 2020 3 21 转化治疗目标 提高R0切除率延长生存追求治愈 临床风险评分化疗的效果肿瘤生物学基因状态 年龄体力状态合并症 预期社会经济因素生活质量 如何筛选转化病人 患者特征PatientCharacteristics 治疗目标 肿瘤特征TumorCharacteristics 患者偏好PatientPreference 31 2020 3 21 初始强力转化治疗方案的评估指标 ORR 肿瘤缓解的患者比例 ETS DpR 肿瘤缓解的时间 肿瘤缓解的程度 32 2020 3 21 与单独化疗相比 化疗联合西妥昔单抗显著提高mCRC患者ORR 有效率 RCT研究 P值 0 0001 0 01 0 05 0 0001 0 01 化疗方案 FOLFIRIFOLFOXFOLFOX XELOXFOLFIRIFOLFOX 1 VanCutsemE etal JClinOncol 2011 29 15 2011 2019 2 BokemeyerC etal AnnOncol 2011 22 7 1535 1546 3 MaughanTS etal Lancet 2011 377 9783 2103 2114 4 VanCutsemE et al WCGC2014 Abstractno O 0020 oralpresentation 5 BokemeyerC etal WCGC2014 Abstractno O 0021 oralpresentation KRAS野生型1 KRAS野生型2 KRAS野生型3 RAS野生型4 RAS野生型5 33 2020 3 21 头对头研究显示 化疗联合西妥昔单抗的ORR显著高于化疗联合贝伐珠单抗 为独立影像学评估人群 贝伐珠单抗组还包括KRAS突变型患者 1 StintzingS etal ESMO2014 Abstractno LBA11 2 LenzHJ etal ESMO2014 Abstractno 501O 3 YangYH etal JCancerResClinOncol 2014 140 11 1927 1936 KRASwt RASwt KRASwt RASwt P值 0 016 0 003 0 02 0 01 有效率 0 037 KRASwt 头对头研究 34 2020 3 21 西妥昔单抗联合化疗亦可显著提高 K RAS野生型LLD患者ORR 有效率 KRAS野生型1 KRAS野生型2 KRAS野生型3 KRAS野生型4 RAS野生型5 研究中所用化疗方案为 FOLFIRI或FOLFOX LLD 仅肝转移的mCRC 1 YeLC etal JClinOncol 2013 31 16 1931 8 2 ZhuF etal ChinJClinicians ElectronicEdition 2013 7 19 8593 6 3 BokemeyerC etal AnnOncol 2011 22 7 1535 1546 4 K hneCH etal ESMO2014 Abstractno 5692 5 VanCutsemE etal JClinOncol29 2011 suppl4 abstr472 P 0 01 P 0 016 P 0 05 P 0 05 HR 8 99 目前尚无有关贝伐珠单抗 或帕尼单抗 化疗vs单独化疗治疗LLD患者的RCT研究 35 2020 3 21 与单独化疗相比 化疗联合西妥昔单抗能使更多患者达到早期肿瘤缩小 ETS RCT研究 P值 未统计未统计 0 01 化疗方案 FOLFIRIFOLFOXFOLFOX FOLFIRI KRAS野生型mCRC1 KRAS野生型mCRC1 KRAS野生型LLD2 ETS患者比例 目前在贝伐珠单抗联合化疗对比单独化疗的RCT研究中尚无ETS数据 1 PiessevauxH etal JClinOncol 2013 31 30 3764 3775 2 YeLC etal JGastroenterolHepatol 2015 30 4 674 679 36 2020 3 21 与单独化疗相比 化疗联合西妥昔单抗可使患者达到更深的肿瘤退缩程度 DpR 中位DpR RCT研究 P 0 001 化疗方案 FOLFOXFOLFIRI KRAS野生型mCRC KRAS野生型mCRC P 0 0001 MansmannUR etal ASCOGI2013 AbstractNo 427 目前在贝伐珠单抗联合化疗对比单独化疗的RCT研究中尚无DpR数据 37 2020 3 21 西妥昔单抗手术相关的安全性较好 贝伐珠单抗增加胃肠道穿孔 手术和伤口愈合并发症及出血风险 1 PintoC etal Oncologist 2011 16 2 228 238 2 YeLC etal JClinOncol 2013 31 16 1931 19383 NastiG etal CancerChemotherPharmacol 2010 66 2 209 218 4 PessauxP etal WorldJSurg 2010 34 11 2765 2772 5 HurwitzH etal NEnglJMed 2004 350 23 2335 2342 6 RanpuraV etal JAMA 2011 305 5 487 494 7 HapaniS ChuD WuS LancetOncol 2009 10 6 559 568 8 HangXF etal EurJClinPharmacol 2011 67 6 613 623 9 EvenoC etal AnnSurgOncol 2014 21 6 1792 800 10 贝伐珠单抗注射液说明书 核准日期 2010年02月26日 修改日期 2015年11月25日 最常见的毒性反应是皮肤反应 见于60 80 的患者 程度通常是轻至中度 80 1 2 且皮疹与疗效呈正相关2目前没有发现西妥昔单抗影响创面愈合 肝脏再生或增加肝脏毒性的证据2 3西妥昔单抗不增加术后并发症发生率4 显著增加3 4级不良事件发生率及致死性不良事件发生风险5 6显著增加胃肠道穿孔风险 显著增加 3级出血风险7 8显著增加术后并发症发生率 且明显延迟伤口愈合9贝伐珠单抗说明书中就 胃肠道穿孔 手术和伤口愈合并发症 出血 增加了黑框警示10 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 概要 结直肠癌肝转移的外科治疗 1 精准治疗在CRLM转化治疗中的应用 2 不可切mCRC患者的精准治疗 3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据 4 寡转移概念及综合治疗 5 39 2020 3 21 2016最新ESMO指南 VanCutsemE etal AnnOncol2016 27 1386 1422 OS 疾病控制 安全性可靠 减少毒副作用 生活质量 延长OS 40 2020 3 21 随机研究中 5 000患者的荟萃分析1 RASMT50 RASWT50 ITT100 KRASMT40 KRASWT60 在预测抗EGFR单抗对RAS野生型患者更有效方面 扩展RAS 分析 包括KRAS基因外显子2 4和NRAS基因外显子2 4的突变状态检测 优于KRAS 外显子2 分析 因此 mCRC在 抗EGFR单抗 治疗前必须进行扩展RAS状态检测2 所有mCRC患者都应接受RAS突变 KRAS与NRAS 检测3 4 1 SorichMJ etal AnnOncol 2015Jan 26 1 13 21 2 VanCutsemE etal AnnOncol 2014Sep 25Suppl3 iii1 9 3 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology ColoncancerV2 2016 4 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology RectalcancerV2 2016 从KRAS到RAS 目前临床确认的mCRC分子标志物检测位点 41 2020 3 21 头对头临床试验比较一线靶向药物 1 HeinemannV etal LancetOncol2014 15 1065 1075 2 StintzingS etal ESMO2014 AbstractNo LBA11 updatedinformationpresentedatmeeting 3 VenookAP etal ASCO2014 AbstractNo LBA3 updatedinformationpresentedatmeeting http meetinglibrary asco org content 94399 media sl accessedSept242015 4 LenzH J etal ESMO2014 AbstractNo 501O updatedinformationpresentedatmeeting 5 SchwartzbergLS etal JClinOncol2014 32 2240 2247 6 ErbituxSmPCJune 2014 FIRE 31 2 未经治疗的KRAS 外显子2 野生型mCRCN 592 R 西妥昔单抗 FOLFIRI 贝伐珠单抗 FOLFIRI ORR 1 终点 N 400 RAS野生型 西妥昔单抗获准用于RAS野生型mCRC患者的治疗6 西妥昔单抗不允许用于携带RAS突变或RAS情况未知mCRC患者的治疗6FIRE 3研究未达到其主要终点 即在KRAS 外显子2 野生型患者中 显著提高基于研究者评估的总缓解率 ORR 1CALGB SWOG80405研究未达到其主要终点 即在KRAS 外显子2 野生型mCRC患者中 与贝伐珠单抗 FOLFOX FOLFIRI组相比 西妥昔单抗 FOLFOX FOLFIRI能显著延长患者OS3 III期 8 1months HR0 697 0 54 0 90 p 0 0059 StintzingS etal 2014ESMOAbstractLBA11 2 LenzHJ etal 2014ESMOAbstract501O 31 RiveraF etal ECC2015 AbstractNo 2014 对于RAS野生型患者 CALGB研究的结果似乎与FIRE 3与PEAK研究不一致 如何看待这样的差异 是否具有不同的临床价值 OS比较 头对头研究之间结果不一致 与抗 VEGF方案比较 抗 EGFR一线治疗RAS野生型mCRCOS显著获益 KhattakMA etal ClinColorectalCancer2015 14 81 90 RAS野生型分析 接受抗 EGFR治疗的患者中 475例患者接受了西妥昔单抗 43 治疗 88例患者 8 接受了帕尼单抗的治疗 回顾性分析 3项随机研究的RAS野生型 患者的荟萃分析 1103例患者 0 75 1 1 5 0 5 支持抗 EGFR 支持抗 VEGF 0 77 0 63 0 95 0 90 0 70 1 10 0 63 0 39 1 02 0 70 0 53 0 92 100 00 47 12 15 87 37 01 OS Overallp 0 016 CALGB SWOG80405 PEAK FIRE 3 研究 HR 95 CI 权重 FIRE 3 25 6vs33 1个月PEAK 28 9vs41 3个月CALGB SWOG80405 31 2vs32 0个月 ESMO大会主席D Arnold教授 FIRE 3 PEAK 80405连续三个头对头研究 OS的HR值均小于1 倾向于EGFR单抗 这其中一定存在故事 只是我们在不同的研究中看到的OS差异不同 也许 FIRE 3将这种差异放大 而80405则对这种差异呈现不足 真实差异应该两者之间 概要 结直肠癌肝转移的外科治疗 1 精准治疗在CRLM转化治疗中的应用 2 不可切mCRC患者的精准治疗 3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据 4 寡转移概念及综合治疗 5 45 2020 3 21 左右半结直肠癌是同一疾病的不同表现还是不同的两种疾病 1 LeeGH etal EurJSurgOncol 2015 41 3 300 308 2 PriceTJ etal Cancer 2015 121 6 830 8353 SnaebjornssonP etal IntJCancer 2010 127 11 2645 2653 4 MissiagliaE etal AnnOncol 2014 25 10 1995 2001 MSI 微卫星不稳定 部位是表象 分子分型的区别才是内因 AVenookMD ProfessorofmedicineatuniversityofCalifonia 2016ASCO May18Presscast Abstract3504 Venook 80405 FIRE 3 左半mCRC RAS状态是西妥昔单抗的预测因子 已对生物制剂 化疗方案 既往辅助治疗 既往放疗 年龄 性别进行校正 1 FIRE 3Internaldata usedinternalonly 2 CALGB80405Presentedat2016ASCOmeeting 在左半 K RAS野生型mCRC患者中 与贝伐珠单抗联合化疗相比 西妥昔单抗联合化疗能显著延长OS 1 FIRE 3Presentedat2016ASCOmeeting 2 CALGB80405Presentedat2016ASCOmeeting 3 LuHJ etal AsiaPacJClinOncol 2016Mar3 doi 10 1111 ajco 12469 Epubaheadofprint 4 HoutsAC etal JClinOncol34 2016 suppl4S