二甲双胍与VB代谢PPT课件.pptx

二甲双胍和VB12代谢 2020 3 21 1 目录 二甲双胍应用广泛 但长期使用会造成VB12水平低下VB12水平低下与多种疾病的发生有关联补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生率 2 目录 二甲双胍应用广泛 但长期使用会造成VB12水平低下VB12水平低下与多种疾病的发生有关联补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生率 3 历史悠久 疗效确切 UKPDS研究证明二甲双胍疗效显著 有大血管收益 Lancet1998 352 854 865 4 二甲双胍是2型糖尿病治疗的基石 5 权威指南 二甲双胍为治疗T2DM的一线药物 GarberAJ etal ENDOCRINEPRACTICE 2013 19 2 327 336 AmericanDiabetesAssociation DIABETESCARE 2013 36 suppl1 s11 s66 6 7 2013版中国2型糖尿病防治指南 2020 3 21 二甲双胍是应用最广泛的口服降糖药 2011年CDS会议报告 周强杨立勇等 2型糖尿病口服降糖药物治疗模式及影响因素分析 福建医科大学附属第一医院选取2010年6月至12月在医院门诊就诊并使用口服降糖药的156例2型糖尿病患者 对其服药习惯的分析结果 8 半数以上患者服用二甲双胍超过5年 解放军总医院曾对1996年1月至2006年12月住院的2型糖尿病老年患者服用二甲双胍的安全性进行评估 共纳入243例患者 田慧等 中华内科杂志 2008 47 11 914 918 9 6成糖尿病患者按中 高剂量服用二甲双胍 TingRZ etal ArchInternMed 2006 166 1975 1979 10 二甲双胍和维生素B12 EmmanuelAndr s etal CMAJ 2004 171 3 251 9WilliamA Bauman etal DiaCare 2000 23 1227 1231 通过影响钙依赖性膜运动来降低回肠对维生素B12的吸收 回肠粘膜细胞对维生素B12内因子复合物的摄取呈钙依赖性二甲双胍的疏水端可进入细胞膜的脂质核心 可影响钙依赖性膜运动 11 短期使用二甲双胍导致VB12水平显著下降 P 0 0001 P 0 272 WulffeleMG etal JournalofInternalMedicine2003 254 455 463 纳入390例T2DM患者的随机 安慰剂对照研究 196例患者接受二甲双胍治疗 194例患者接受安慰剂 测量基线时和第16周的VB12 叶酸和Hcy浓度 比较试验前后的变化 12 长期服用二甲双胍会致VB12水平严重下降 且呈剂量依赖性 TingRZ etal ArchInternMed 2006 166 1975 1979 VB12水平低下的患者比例 二甲双胍剂量 g 天 香港一项巢式病例对照研究纳入465例服用二甲双胍的T2DM患者 患者资料来源于2003年1月 2005年11月的资料库 服用二甲双胍的时间为2 5年 中位数为4年 分析VB12水平与二甲双胍服用剂量的关系 二甲双胍服用时间 2 5年 中位数为4年 13 目录 二甲双胍应用广泛 但长期使用会造成VB12水平低下VB12水平低下与多种疾病的发生有关联补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生率 14 维生素B12缺乏的致病机制 导致脊髓及周围神经脱髓鞘维生素B12缺乏引起的神经病学损害可能由于不能产生蛋氨酸和SAM S 腺苷甲硫氨酸 而使甲基基团缺乏 或由于同型半胱氨酸堆积对脑的毒性研究表明 血清同型半胱氨酸水平增高具有神经毒性和血管毒性 促进血栓形成 卒中 心脏病发作和周围血管闭塞 Ueland 1991 J LabClinMed114 5 475 501Stampfer 1992 JAMA269 897 901 2020 3 21 15 VB12水平低下与多种疾病的发生有关联 AndresE LoukiliNH NoelE etal CMAJ 2004 171 3 251 259 HankeyGJ Lancet 1999 354 407 413EikelboomJW etAl Stroke 2000 31 5 1069 1075 MollerJ etal ScandJClinLabInvest 2000 60 6 491 500MooreEMetal DiabetesCare 2013 36 2981 2987 16 二甲双胍导致的VB12水平低下可加重糖尿病神经病变 VB12水平 pmol L TCSS评分 二甲双胍累积剂量 g 二甲双胍累积剂量 g WileDJ etal DiabetesCare 2010 33 156 161 P 0 001 P 0 001 一项前瞻性病例对照研究纳入59例经二甲双胍治疗6个月以上T2DM患者和63例未接受二甲双胍治疗T2DM患者 采用多伦多临床评分系统 TCSS 评估糖尿病神经病变 DN 恶化程度 确定二甲双胍与VB12水平低下及DN恶化程度的关系 17 使用二甲双胍可显著升高同型半胱氨酸水平 JoliendeJager etal BMJ 2010 340 c2181 一项多中心随机安慰剂对照研究 共纳入390例患者 196例患者接受二甲双胍治疗 194例患者接受安慰剂 检测VB12 叶酸和同型半胱氨酸在基线时及第4 17 30 43和52周时的浓度 二甲双胍组 安慰剂组 建议长期服用二甲双胍的病人 常规补充VB12 18 高Hcy是心血管疾病的危险因素且是心源性卒中的独立危险因素 广义相加模型 回归分析 门限模型 同型半胱氨酸 mol L 1 KillianRobinson etal Circulation 1995Nov15 92 10 2825 30 2 TascilarN etal TohokuJ Exp Med 2009 218 293 300 CES 心源性卒中 P 0 007 左图 一项随机对照研究通过对比304名冠心病患者和231例对照组受试者 分析同型半胱胺浓度与心血管疾病的关系 结果表明高同型半胱氨酸血症 Hcy 与心血管疾病的发病风险呈正相关1右图 另一项随机对照研究纳入140例患者 其中37例是心源性卒中患者 评估同型半胱氨酸与心源性卒中的关系 结果表明高Hcy血症是心源性卒中的独立危险因素 心血管疾病发生风险 高Hcy组 19 VB12水平低下加重T2DM患者认知障碍 MooreEM etal DiabetesCare 2013 36 2981 2987 在一项评估糖尿病患者服用二甲双胍 血清VB12 钙补充剂和认知障碍的研究中 亚组分析比较VB12 250pmol L和VB12 250pmol L患者的简易智能精神状态量表 MMSE 评分 结果表明VB12水平低下的患者MMSE评分更低 MMSE评分标准 无障碍 28 30轻微障碍 24 27中等障碍 18 23严重障碍 18 n 91 n 35 20 目录 二甲双胍应用广泛 但长期使用会造成VB12水平低下VB12水平低下与多种疾病的发生有关联补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生率 21 二甲双胍联合VB12可预防T2DM并发症的发生 李有佳等 中国药物经济学 2012 2 97 100 一项随机对照研究共纳入T2DM患者共90例 随机分为三组 对照组仅给予二甲双胍 治疗一组给予叶酸片联合二甲双胍 治疗二组给予VB12 叶酸片和二甲双胍 比较一年后3组患者并发症的发生情况 并发症患者数 对照组vs 治疗一组 P 0 05 对照组vs 治疗二组 P 0 05 并发症患者数 22 二甲双胍联合VB12可降低Hcy浓度 P 0 001 P 0 04 KilicdagEBetal HumanReproduction 2005 20 6 1521 1528 一项前瞻性随机研究纳入60名女性患者 随机分为三组 第1组给予二甲双胍850mg 每天两次 第2组给予二甲双胍850mg 每天两次联合维生素B 第3组给予二甲双胍850mg 每天两次联合叶酸 比较治疗前后患者血中同型半胱氨酸 维生素B12及叶酸浓度的变化 23 二甲双胍联合维生素B12可改善T2DM患者的血管功能 P 0 05 P 0 05 鞠海兵等 中国医师进修杂志 2012 35 10 7 10 颈动脉IMT是动脉粥样硬化的早期标志 可以预测大血管和周围血管疾病的发生 FMD是反映血管内皮细胞功能的敏感指标 一项随机对照研究纳入100例新诊断的T2DM患者 随机分为两组 对照组给予口服二甲双胍250 500mg 3次 天 治疗组在二甲双胍治疗的同时 给予口服叶酸5mg 维生素B12500 g 均为3次 天 为期6个月 比较两组颈动脉内膜 中层厚度 IMT 及g肱动脉血流介导的动脉舒张功能 FMD 的差异 24 补充高剂量VB12能显著降低心脑血管事件的发生率 研究设计 VISP研究是一项在3680名老血管病患者中展开的多中心 随机 双盲研究 比较在药物 手术治疗以外 补充维生素 对缺血性脑卒中 冠状动脉疾病及死亡的影响 SpenceJD BangH LloydEetal VitaminInterventionforStrokePreventionTrialAnEfficacyAnalysis Stroke2005 36 2404 9 25 补充高剂量VB12能显著降低心脑血管事件的发生率 SpenceJD BangH LloydEetal VitaminInterventionforStrokePreventionTrialAnEfficacyAnalysis Stroke2005 36 2404 9 结果 高剂量维生素组复合终点事件 包括缺血性卒中 冠脉疾病和死亡 的危险比低剂量组下降21 P 0 049结论 使用高剂量VB12降低同型半胱氨酸水平能够提高脑血管患者的生存率 累积生存比例 26 肝脏 血清 脑脊液 VitB12家族 氰钴胺 羟钴胺 腺苷钴胺 甲钴胺 2020 3 21 27 Minot和Murphy因为发现肝提取物治疗恶性贫血而获得Nobel奖 KarlFolkers鉴定出vitaminB12 vitaminB12的应用扩展到了神经病变 腺苷钴胺被发现 192519481950195819631978 VitB12的发现 甲钴胺被发现 TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1934 2020 3 21 28 1 BrownKS etal Thethymidylatesynthasetandemrepeatpolymorphismisnotassociatedwithhomocysteineconcentrationsinhealthyyoungsubjects HumGenet 2004Jan 114 2 182 5 2 MaronBA etal Thetreatmentofhyperhomocysteinemia AnnuRevMed 2009 60 39 54 3 黄承夸 等 甲钴胺和神经生长因子在相关疾病中的应用进展 现代中西医结合杂志 2012Jul 21 20 2277 2279 4 蒋雨平 等 甲钴胺代谢及其相关性疾病 ClinJClinNeurosci 2010 18 2 203 207 212 5 LippiG etal Hyperhomocysteinemiainhealthanddisease wherewearenow andwheredowegofromhere ClinChemLabMed 2012Dec 50 12 2075 80 蛋氨酸合成酶 弥可保 有效修复三种神经病理损伤 2020 3 21 29 甲钴胺促进轴突生长和神经元存活 MeCbl Methylcobalamin 甲钴胺MS Methioninesynthase 蛋氨酸合成酶SAM S adenosylmethionine S腺苷甲硫氨酸 OkadaK etal ExpNeurol 2010Apr 222 2 191 203 2020 3 21 30 维生素B12缺乏 不仅以B12水平为准 血清B12水平15 mol L血清甲基丙二酸 MMA 水平 0 4 mol L 2020 3 21 31 甲钴胺作为DPN神经修复药物 被神经科和内分泌科两大指南推荐 糖尿病周围神经病诊断和治疗共识 2013年版 中国2型糖尿病防治指南 2013年版 推荐甲钴胺作为对因治疗的神经修复药物 1 中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 20