单基因遗传病医学幻灯片.ppt

单基因遗传病 近年来 随着医疗技术的发展和医药卫生条件的改善 人类传染性疾病已得到控制 但人类的遗传性疾病的发病率和死亡率却有逐年增高的趋势 遗传病已成为威胁人类健康的一个重要因素 1 讨论 人的胖瘦是由基因决定的吗 有人认为 人类所有的病都是基因病 你能说出这种提法的依据吗 你同意这种观点吗 2 对人类基因的研究表明 人类的大多数疾病 甚至普通感冒和肥胖都可能有人类的遗传基因有关 3 生命的遗传与变异 遗传物质 染色体和基因 发生突变而引起的疾病称为遗传性疾病 hereditarydisease geneticdisease 简称遗传病 由于是遗传物质改变所致 一般具有垂直传递 终身性 和 难治性 的特征 4 医药交流PPT 遗传因素在疾病发生中的作用 5 特点垂直传递 常伴有遗传物质 染色体或基因 的改变 有特定的发病年龄和病程 具有终生性 通常表现出先天性的特征 不等同于家族性疾病 6 生命的遗传与变异 遗传病的分类 单基因遗传病多基因遗传病染色体病线粒体遗传病体细胞遗传病 7 医药交流PPT 单基因遗传病 多基因遗传病 染色体异常遗传病 8 某种遗传性状或遗传病如果受一对等位基因控制 这种遗传方式称为单基因遗传 单基因遗传病 指受一对等位基因控制而发生的疾病 常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病 X连锁隐性遗传病 X连锁显性遗传病 Y连锁遗传病 常染色体遗传 性染色体遗传 第六章单基因遗传病 9 生命的遗传与变异 第一节系谱与系谱分析 人类性状或疾病的孟德尔式遗传方式是通过观察这些性状或疾病在家系内分离或传递而推断的 常用系谱分析法 pedigreeanalysis 10 医药交流PPT 研究方法 系谱分析法 pedigreeanalysis 对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析 通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率 进行系谱分析时 首先从家系中前来就诊或发现的第一个患病 或具有所研究的性状 个体开始 逐步追溯调查其他成员的发病 或有某性状的 情况 该成员称为先证者 proband 或索引病例 indexcase 通过对尽可能多的家系成员 包括不具这一性状的个体的调查结果 根据人类系谱命名法绘制成系谱图 11 生命的遗传与变异 系谱是指从先证者入手 追溯调查其家系所有成员的亲属关系 以某种遗传病或性状为依据 按一定格式绘制成的图解 先证者 proband 是指某个家系中首先被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或者具有某种遗传性状的成员 12 医药交流PPT 系谱中常用的符号 13 第二节常染色体病 生命的遗传与变异 人类的一些性状或遗传病受显性基因 如A 控制 且该基因位于常染色体 1 22号 上 其遗传方式称为常染色体显性遗传 autosomaldominant AD 这类疾病称为常染色体显性遗传病 一 常染色体显性遗传 14 医药交流PPT 常见常染色体显性遗传病 多指 趾 症 慢性进行性舞蹈病 软骨发育不全症 15 分析 AA Aa aa的表现型 AA Aa aa 显性 患者 隐性 正常 显性 患者 16 常染色体显性遗传的不同类型 延迟显性遗传 完全显性遗传 共显性遗传 不规则显性遗传 不完全显性遗传 半显性遗传 早现遗传 从性遗传 17 一 完全显性 completedominance 纯合子 AA 和杂合子 Aa 患者在表型上无差别时 称为完全显性 例 并指 型 MIM185900 先天性肌强直症 齿质发育不全 多发性家族性结肠息肉症 肠息肉 型 成骨发育不全症 型等 18 医药交流PPT 完全显性 完全显性 completedominance 杂合子患者 Aa 表现出和显性纯合子 AA 完全相同的表型 Back 患者第3 4指间有蹼 末端指节愈合 足的第2 3趾间有蹼 Aa Aa Aa Aa aa 19 例 并指 型 MIM185900 完全显性 家族史调查 该患者的父亲也患并指 3个同胞中 姐姐也患并指 而妹妹正常 其姐的4个子女中 一男一女有并指 先证者的3个子女中 一女有并指 另2个正常 2q34 2q36 20 患者第3 4指间有蹼 末端指节愈合 足的第2 3趾间有蹼 Aa Aa Aa Aa Aa Aa aa 21 常染色体显性遗传婚配类型及系谱特征 生命的遗传与变异 一例A型短指症系谱 22 医药交流PPT 常染色体显性遗传婚配类型及系谱特征 生命的遗传与变异 23 医药交流PPT 常染色体显性遗传婚配类型及系谱特征 生命的遗传与变异 世代都有发病患者 即连续遗传 患者双亲之一是患者 且大多是杂合子 患者同胞中有1 2几率患病 男女发病几率均等双亲无病时 子女一般不患病 只有基因突变时才有例外 患者子代中将有1 2几率患病 Aa Aa Aa Aa Aa Aa aa aa aa 24 医药交流PPT 二 不完全显性 incompletedominance 生命的遗传与变异 杂合子患者的表型介于纯合子患者 AA 与纯合隐性的正常人 aa 之间 即纯合显性患者病重 杂合子患者病轻 也称为半显性 semidominance 25 医药交流PPT 杂合子 Aa 发病率1 500 血清中胆固醇为300 400mg dl 手 肘 膝 踝可有黄瘤 并有角膜弓 40 60岁可发生冠心病 纯合子 AA 发病率1 1 000 000 百万分之一 血清中胆固醇严重升高 约600mg dl以上 幼年时即可出现黄瘤和角膜弓 20岁前可发生冠心病 正常人 aa 血清胆固醇为150 250mg dl 例 家族性高胆固醇血症 不完全显性 26 家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于关节 眼睑等处 家族性高胆固醇血症 27 家族性高胆固醇血症家系 家族性高胆固醇血症 基因定位于19p13 2 p13 1 28 案例 患者王某 男 3岁 智力正常 但生长发育不良 查体 头大 额突出 马鞍鼻 躯体矮小 躯干相对较长 四肢短小 手指呈车轮状张开 X线检查提示 掌骨 指骨短 呈 三叉形 手 其余无异常 不完全显性 例 软骨发育不全 MIM100800 29 不完全显性 半显性 semidominance 杂合子 Aa 的表型介于显性纯合子 AA 和正常的隐性纯合子 aa 之间 也称不完全显性 incompletedominance 30 不完全显性 例 软骨发育不全 MIM100800 杂合子 Aa 存活 典型软骨发育不全综合症表型 显性纯合子 AA 胸廓小而呼吸窘迫及脑积水致胚胎期或婴儿期死亡 31 不完全显性 例 软骨发育不全 MIM100800 家族史调查 患者的父母 外祖父也为该病患者 患者的同胞中一个由于病情严重已于婴儿期死亡 另一个正常 32 Back 杂合子 Aa aa 杂合子 Aa X AA Aa 杂合子 纯合子 正常人 患者 患者 1 2 1 纯合子 33 多指轴后 A型 MIM174200 123 123 123 12 三 不规则显性 家族史 患者 先症者 的三个子女中 一女患多指 另2个正常 此外其姑姑也为该病患者 致病基因位 7p13 34 例1 多指 轴后 型A型 案例 患者李某 男 30岁 出生时小指外侧即多一指 额外指 额外指发育良好与第五指形成关节 全面查体和实验室检查未见其他异常 35 不规则显性 在有些常染色体显性遗传中 杂合子由于某些因素的影响 其显性基因的作用没能表达出来 或者表达的程度有差异 使显性性状的传递不规则 称为不规则显性 36 例2 Marfan综合征 蜘蛛样指趾综合征 案例 患者王某 女 15岁 智力正常 身材高 体瘦 四肢细长 蜘蛛脚样指 鸡胸 心脏听诊 心尖区2 6级收缩期杂音 X线显示 指骨细长 超声心动图示 主动脉内径增宽 二尖瓣前后叶脱垂 余无异常 不规则显性 37 不规则显性 例2 Marfan综合征 脊柱侧弯 身材瘦高 腕部征阳性 病人一手握住另一手腕部 拇指放在桡骨茎突上 拇指与小指不用力而形成一个圈 关节松弛 38 例2 Marfan综合征 不规则显性 指趾细长 蜘蛛脚样 39 不规则显性 例2 Marfan综合征 晶状体向上半脱位 40 不规则显性 例2 Marfan综合征 左心房 左心室 右心房明显扩大 41 家族史 患者 先症者 的母亲和外祖父患有不同程度的骨骼轻度损害 但先症者的舅舅患有严重的骨骼损害以及眼晶状体脱位和高度近视 例2 Marfan综合征 不规则显性 42 案例 患者刘某 男 12岁 智力正常 生长发育良好 在成长的过程中常因外力碰撞而发生骨折 X线检查显示 有三处骨折 余无异常 不规则显性 例3 成骨不全症 型 MIM166200 玻璃人 瓷娃娃 43 不规则显性 例3 成骨不全症 型 MIM166200 家族史 患者 先症者 的母亲也常因外力碰撞而易发生骨折 其外祖母和姨母为蓝色巩膜 姨母的三个子女中儿子为蓝色巩膜同时因外力碰撞也易发生骨折 一个女儿不仅为蓝色巩膜 易骨折以外还伴发耳聋 另一女儿正常 44 成骨发育不全1型 成骨发育不全2型 45 外显率 penetrance 是指在一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比例 一般用百分率 表示 杂合子个体100 表现出相应的表现型 为完全外显 低于100 的外显率 称不完全外显 外显不全 低者仅为20 30 对一个个体来讲外显率表现为 全和无 现象 杂合子个体不表现出相应的疾病 该个体为未外显 出现隔代遗传现象 表现度 指致病基因在不同个体表达程度的不同 46 基因定位 4q28 q31上的M基因和N基因 例 MN血型 共显性遗传 MN血型 N血型 M血型 47 四 共显性遗传 共显性 codominance 是指不同等位基因之间没有显性和隐性的关系 在杂合子中这些等位基因所决定的性状都能充分完全的表现出来 Back ABO血型系统 MIM110300 MN血型系统 组织相溶性抗原 48 共显性遗传 人类的ABO血型系统呈共显性遗传 受控于3个等位基因 复等位基因复等位基因 在一个群体中 同源染色体的相对应的基因位点上 有三种或三种以上的基因 但是每一个体只能拥有其中的任何两个等位基因 IAABO血型系统的复等位基因 IBi 49 ABO血型IA IB对i为显性 IA IB为共显性IAIA和IAi 决定A抗原 A型血IBIB和IBi 决定B抗原 B型血IAIB 决定A B抗原 AB型血ii 决定H物质 O型血根据双亲的血型可以估计后代的血型 例如 BO IA IA IA i A型血 IB IB IB IB i B型血 IA i AB型血 i O型血 50 IBi IBIB B型 O型 i ii X P 配子 IB F B型血 B型 X O型 ii IBi IB i i IBi ii B型血 O型 51 52 生命的遗传与变异 双亲与子女之间ABO血型的传递关系 53 医药交流PPT 五 延迟显性遗传 delayeddominance 生命的遗传与变异 一些AD病在生命的早期并不表达 而达到一定的年龄后才表现出疾病 称为延迟显性 例1 Huntington舞蹈症 患者 男 56岁 从30岁开始下肢出现进行性不自主的舞蹈样运动 舞蹈动作快 合并肌强直 走路不稳 随着病情加重 现出现抑郁症状 余无异常 54 医药交流PPT 延迟显性 例1 Huntington舞蹈症 家族史 患者 先证者 的儿子 父亲 祖母 大姑以及大姑的一儿一女都同患该病 不过发病年龄和病情轻重不同 患者的儿子发病较早 20岁 且病情较重 其余患者发病较晚 40岁以后 且病情较轻 55 延迟显性 Huntington舞蹈症系谱 MIM143100 基因定位于4p16 3 平均发病年龄 35岁 致病基因IT15 基因定位 4p16 3 56 六 从性遗传 sex conditionedinheritance 生命的遗传与变异 一些常染色体显性遗传 杂合子 Aa 的表达受性别的影响 在某一性别表达出相应表型 而另一性别不表达相应表型 或者某一性别中的发病率高于另一性别 称为从性遗传 57 医药交流PPT 从性遗传 代表疾病之一 秃顶属于AD男性 女性杂合子男性表现秃顶 杂合子女性不表现秃顶与雌激素的作用有关 代表疾病之二 原发性血色素病属于AD 男性 女性 铁代谢障碍引起皮肤色素沉着 肝硬化 糖尿病 女性因月经 流产 妊娠等失血减轻铁沉积 58 二 常染色体隐性遗传病 生命的遗传与变异 一种性状或遗传病受隐性基因控制 其致病基因位于1 22号常染色体上 这种遗传方式称为常染色体隐性遗传 autosomalrecesive AR 这种疾病称为常染色体隐性遗传病 59 医药交流PPT 常染色体隐性 autosomalrecessive AR 遗传病 致病基因位于常染色体上 只有致病基因的纯合子才发病 带有致病基因的杂合子不得病 但可把致病基因向后代传递 并可能造成后代发病 这种个体叫携带者 carrier 分析 AA Aa aa的表现型 AA 显性 正常 Aa aa 显性 携带者 隐性 患者 60 常见常染色体隐性遗传病 先天性高度近视 先天性聋哑 先天性肌迟缓 肝豆性核变性 61 常染色体隐性遗传病 生命的遗传与变异 AA Aa aa 显性 携带者 显性 正常 隐性 患者 分析 AAXAa AaXAa AAXaa 62 医药交流PPT 二 常染色体隐性遗传病 aa aa Aa Aa Aa aa Aa Aa 63 近年来 随着医疗卫生事业的发展 人类的传染病已逐渐得到控制 而人类的遗传性疾病却有逐年增高的趋势 遗传病已成为威胁人类健康的一个重要因素 西红柿女孩有一女孩患苯丙酮尿症 是真正意义上的不食 人间烟火 能吃的食物仅有西红柿 目前 低苯丙氨酸饮食疗法是全世界治疗苯丙酮尿症唯一的方法 所以 让女孩延续生命的食物全是化学产品 近些的在北京 远些的就在日本和美国等地 64 新生儿中较常见的一种隐性遗传病 患者缺少一种基因 导致一种酶的缺少 体内的苯丙氨酸不能转化成酪氨酸 而是转化成苯丙酮酸 患儿在3 4月出现智力低下 头发发黄 尿中因为还有过多的苯丙酮酸而有异味 65 Phenylketonuria PKU aa Aa Aa Aa Aa 66 PKU患儿如能在生后3个月内开始治疗 其智力发育大多在正常水平上 3个月 1岁开始治疗 其智商 IQ 多在60以上 IQ90以上为正常 如患儿于1岁后开始治疗 其IQ往往在60以下 有人报告 PKU患儿在1个月内接受治疗 可不出现智力损害 半岁开始治疗 智力可接近正常 1岁以后开始治疗 IQ常在50以下 北京医科大学第一医院有一PKU患儿 在出生15天开始接受治疗 三年后IQ为94 另一PKU患儿于6月龄开始治疗 至8岁半时 小学三年级学生 IQ仅为73 如果PKU患儿未经治疗 95 的智力呈重度或极重度损害 而这种脑损害又是不可逆的 67 先天性聋哑可以分为6种亚型 1亚型 内耳完全未发育 2亚型 耳蜗只形成一个弓形管 前庭管发育不良 3亚型 骨迷路发育良好而膜迷路发育不良 4亚型 最常见 前庭富有良好且有功能 耳蜗和球囊发育异常 5亚型 中耳由于甲状腺缺陷而发育异常 6亚型 小耳和外耳道闭锁 先天聋哑 型 MIM220700 68 白化病 遗传方式 AR 临床表现 皮肤 毛发淡黄色或银白虹膜及瞳孔呈淡红色 羞明 眼球震颤易患皮肤癌 69 白化病典型家系 70 常染色体隐性遗传病系谱特征 生命的遗传与变异 患者的双亲都无病 但都是肯定携带者患者的同胞中将有1 4的可能发病 而且男女发病机会均等患者的子女中一般无患儿 看不到连续传递 往往是散发的近亲婚配时子女中发病风险明显增高 71 医药交流PPT 为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高 在3 4代之内有共同祖先的个体之间的婚配称为近亲婚配 有共同祖先的两个个体 在某一基因座上带有相同基因 由共同祖先传递来 的概率用亲缘系数衡量 72 依据亲缘系数的大小 分成不同的亲属级别 73 X连锁遗传病 生命的遗传与变异 一些疾病 其致病基因位于X染色体上 上下代之间随着X染色体传递 就称为X连锁遗传 X linkedinheritance 病 74 医药交流PPT 男性 XX 女性 X XY X X Y 配子 F XX XY 女 男 1 1 生男生女是由什么决定的 男性的X连锁基因只能从母亲传来 又只能传给他的女儿 不存在男性到男性的传递 交叉遗传 男性只有一条X染色体 其X染色体上的基因不是成对存在的 半合子 75 一些疾病 其致病基因位于X染色体上 杂合时就发病 这类疾病就称为X连锁显性遗传 X linkeddominantinheritance XD 病 三 X连锁显性遗传病 76 XHXH 患者 XHXh XhXh XHY 正常 XhY 患者 患者 正常 77 生命的遗传与变异 患者 XBXB XBXb XBY XbY XbXb 女性 患者 正常 男性 患者 正常 女性是致病基因纯合子和杂合子都表现为疾病 但一般群体中致病基因频率很低 因此女性一般是杂合子发病 女性XD病发病率一般为男性的2倍 女性杂合子患者由于正常等位基因的存在 病情往往比男性轻且常有较大的变异 78 医药交流PPT 常见X连锁显性遗传病 遗传性肾炎 79 A 女性患者与男性正常结婚 所生儿子或女儿的基因型和表现型如何 遗传图解分析 由学生板书完成 B 女性正常与一个男性患者结婚情况又会怎样 XBXb X XbY P 配子 女患 男正 XB Xb Xb Y XbXb XBY XbXb XbY F1 女患 女正 男正 男患 1 1 1 1 X XBY 女正 男患 配子 Xb XB Y XBXb XbY 女患 男正 F1 1 1 P 80 生命的遗传与变异 81 医药交流PPT 病例 患者 先证者 男 12岁 生长发育障碍 身材矮小 颅骨变形 萌牙迟 髋内翻 下肢进行性弯曲 步态摇摆 实验室检查 低磷酸盐血 碱性磷酸酶活性升高 曾服用一般剂量维生素D 但不能纠正生长发育异常 不表现肌病 无低Ca2 和抽搐 X连锁显性遗传病 例 抗维生素D佝偻病 VitaminDresistantrickets 82 抗维生素D佝偻病 临床表现 低血磷 佝偻病 83 家族史 患者的母亲 外祖母也为同病患者 先证者的同胞中有一个同患此病 另两个发育正常 此外先证者的一姨母和舅舅也是本病患者 且舅舅的两个女儿也是患者 儿子正常 例 抗维生素D佝偻病 VitaminDresistantrickets 84 X连锁显性遗传病 XbY XBXb XBY XBXb XbY XBXb XbY XbXb 85 X连锁显性遗传病的系谱特点 1 系谱中女性患者多于男性患者 通常约为男性患者的2倍 女性患者的病情较男性患者轻 2 患者的双亲中 有一方为该病的患者 3 由于交叉遗传 男性患者的后代中 女儿都将患病 儿子都正常 4 女性患者的后代中 子女各有1 2的患病风险 5 系谱中可看到连续传递 86 四 X连锁隐性遗传病 生命的遗传与变异 一些疾病 其致病基因位于X染色体上 其性质是隐性的 杂合时并不发病 这类疾病称为X连锁隐性遗传 X linkedrecessiveinheritance XR 病 女性杂合状态下表型正常 但可以把致病基因传给下一代 这样的个体就称为携带者 正常 XBXB XBXb XBY XbY XbXb 女性 携带者 患者 男性 正常 患者 87 医药交流PPT 常见X连锁隐性遗传病 88 89 XBXB 正常 XBXb 正常 携带者 XbXb 色盲 XBY 正常 XbY 色盲 人的正常色觉和红绿色盲的基因型和表现型 分析 讨论 色盲症产生的原因是什么 90 A 女性红绿色盲基因携带者与男性红绿色盲患者结婚 所生儿子或女儿的基因型和表现型如何 遗传图解分析 3 由学生板书完成 B 女性红绿色盲与一个正常男性结婚情况又会怎样 XBXb X XbY P 配子 女携 男色 XB Xb Xb Y XbXb XBY XbXb XbY F1 女携 女色 男色 男正 1 1 1 1 X XBY 女色 男正 配子 Xb XB Y XBXb XbY 女携 男色 F1 1 1 P 91 X连锁隐性遗传病 生命的遗传与变异 92 医药交流PPT 遗传图解分析 1 93 遗传图解分析 2 94 母病儿必病 父病儿无病 儿病母为携 女病父必病 1 2 3 4 95 1 母亲若患病 其儿子必患病 母亲若是携带者 其儿子患病的几率是50 2 父亲若患病 其女儿至少是携带者 3 色盲患者中男性多于女性 通过对遗传图解的分析和统计 请同学们讨论人类红绿色盲遗传有哪些特点 像红绿色盲这种遗传病 男性患者致病基因只能从他母亲那里传来 以后也只能传给他的女儿 这种传递方式叫交叉遗传 96 生命的遗传与变异 甲型血友病 由于血浆中第 凝血因子遗传性缺陷所致的凝血障碍性出血性疾病 男性发病率为1 10000 1 5000 临床症状为自幼在自然或者轻微外伤后出血不止 常在皮下出血形成血肿 关节 肌肉反复出血引起活动受限 关节强直 可丧失劳动力 颅内出血可致命 97 医药交流PPT 生命的遗传与变异 携带血友病A致病基因的Victoria女王 98 医药交流PPT 甲型血友病 99 生命的遗传与变异 甲型血友病 MIM306700 家系系谱 XHXh XhY XHY XhY XhY XHXh XHXh 100 医药交流PPT 例 假肥大性肌营养不良Duchenne DMD MIM310200 X连锁隐性遗传病 DMD基因突变不能合成正常的抗肌萎缩蛋白 由于抗肌萎缩蛋白缺陷 使肌细胞膜钙离子通道活性增高 细胞内钙离子浓度升高 加速肌细胞中蛋白质的降解 从而导致发病 101 案例 患儿张某 男 6岁 出生时无明显异常 从5岁开始出现双侧下肢无力 走路时呈鸭形步态 上楼梯困难 病情进行性加重 现患儿从卧位起来时需先转身俯卧 然后双手支撑腿 膝等部位才能慢慢站起 查体 腓肠肌假性肥大 例 假肥大性肌营养不良Duchenne DMD MIM310200 X连锁隐性遗传病 102 假肥大性肌营养不良 103 DMD患儿从卧位到站位的Gower征 Duchenne DMD MIM310200 Becker BMD MIM300376 104 例 假肥大性肌营养不良Duchenne DMD MIM310200 X连锁隐性遗传病 105 家族史 患儿 先证者 的同胞中 哥哥同患此病 并于11岁时下肢瘫痪 伴有轻度智力低下 另三个同胞正常 此外先证者的一个舅舅 一个姨表兄弟也同患该病 并都已下肢瘫痪卧病在床 例 假肥大性肌营养不良Duchenne DMD MIM310200 X连锁隐性遗传病 106 X连锁隐性遗传病系谱特