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EB病毒感染 传染性单核细胞增多症 概述 EB病毒 Epstein Barvirus EBV 是一种人类疱疹病毒 人感染后成为终身潜伏性感染 儿童多表现为亚临床型感染 而青年与成年人EBV原发性感染者中约半数表现为嗜异性凝集实验阳性的传染性单核细胞增多症 此外 血清流行病学资料资料及肿瘤细胞内基因检测结果均显示EBV与非洲儿童Bur kitt淋巴瘤及鼻咽癌等有密切的相关性 故被列为可能致癌的人类肿瘤病毒之一 Page 2 病原学 EBV是1964年由英国病毒学家Epstein和Bar等下体外培养的Burkitt淋巴瘤细胞中用电子显微镜发现的 EBV属于疱疹病毒科 是一种嗜淋巴细胞的DNA病毒 EBV有6种抗原成分 与传染性单核细胞相关性较强的为以下两种 EBV核抗原 EBNA 是一种蛋白质的复合物 见于所有传染性单核细胞增多症病人的疾病后期并维持终身 病毒衣壳抗原 VCA 人体感染EBV后可产生针对此抗原的抗体 抗VCAIgM出现在感染的早期 并持续数周至3个月 被认为是急性感染的可靠诊断标志 抗VCAIgG持续时间比IgM长 以低水平持续终身 阳性表示既往感染 Page 3 流行病学 原发EBV感染可发生在儿童 青少年及成人 大约50 的儿童在5岁前已获得感染 其中大多数为亚临床感染 典型的临床感染表现为传染性单核细胞增多症 一年四季内均可发病 一 传染源为病毒携带者和病人 原发性感染后可长期携带病毒 且病毒可终身存在于体内 传染性单核细胞增多症病人临床恢复后可持续携带病毒达18个月之久 病毒大量存在于唾液腺及唾液中 并可间歇性从口咽部排病毒 Page 4 二 传播途径口 口传播为主要途径 易感者与无症状排毒者通过密切接触如亲吻而被感染 飞沫传播不是重要途径 可经输血传播 三 易感人群约50 小于5岁的儿童血清抗体阳性 大部分呈不显性感染或表现为轻度咽炎 上呼吸道炎 成人90 95 抗体阳性 传染性单核细胞增多症的发病年龄高峰为15 24岁 35岁以上少见 无显著性别差异 Page 5 社会经济发展低下的人群组抗体阳性率较高 而传染性单核细胞增多症发病率较低 提示幼年时已获得亚临床性原发感染 无明显季节性 一次感染后可获得持久免疫力 但EBV同其他疱疹病毒一样 原发感染后可转入潜伏性感染或带病毒状态 与单纯疱疹病毒和水痘 带状疱疹病毒不同之处是在人体免疫力减低或其他疾病激活EBV时 通常表现为亚临床感染 Page 6 发病机制和病理 EBV经口咽部感染人体 侵犯咽部淋巴组织的淋巴细胞 经潜伏期后增值引起咽扁桃体渗出性炎症 并通过淋巴系统及血液循环播散 不仅引起局部淋巴结肿大 而且导致网状内皮系统及其他脏器 组织受累 感染后尽管临床恢复 体内存在EBV特异性体液和细胞免疫 但是病毒还是不能完全从宿主体内清除 因此EBV同其他疱疹病毒一样具有潜在感染的特性 Page 7 传染性单核细胞增多症为良性自限性疾病 主要的病理改变是淋巴组织的良性增生 淋巴结肿大 淋巴细胞及网状内皮细胞高度增生 脾脏肿大 脾包膜和脾小梁出现水肿 淋巴细胞浸润 脾脏肿大主要由于红髓增生 其间可见有大量的变化淋巴细胞充塞 脾脏充血伴包膜下出血 白髓相对正常 鼻咽部淋巴组织增生 骨髓中变化不大 轻度淋巴细胞浸润及少量肉芽肿形成 肝组织改变轻微 肝细胞轻度水肿 汇管区可见变形淋巴细胞和单核细胞浸润 胆管可轻度水肿 神经组织的病理变化有多种 包括神经元变形 血管鞘形成 血管周围出血和星形细胞增生 Page 8 临床表现 潜伏期通常为30 35d 小儿较短 为5 15d 不同年龄临床表现不一 小儿原发性感染通常是无症状的 显性感染中与年长儿相比小年龄儿童更易表现为出疹 粒细胞减少和肺炎 而且嗜异性抗体多为阴性 显性感染的发病率及嗜异性抗体的阳性率随年龄而增长 典型的临床类型为传染性单核细胞增多症 急性起病 特征为咽痛 发热 淋巴结肿大等 部分病人可有几日的前驱症状 如畏寒 全身不适 头痛 头昏等 Page 9 1 发热 40 以上的病人均有发热 热峰通常为午后 多为38 39 多数病例发热10 14d 也有长达2 4月者 不伴中毒症状 2 咽峡炎 约80 以上的病人有咽痛 咽部充血水肿 扁桃体常肿大并可有渗出或假膜形成 类似于链球菌感染性咽炎 个别病人可因咽部肿胀而互相 吞咽困难 3 淋巴结肿大 80 90 的病人表现为对称性颈部淋巴结肿大 以颈后淋巴结肿大最常见 颌下及颈部淋巴结肿大也较常见 此外腋下和腹股沟淋巴结均可肿大 肠系膜淋巴结累及时可导致腹痛 肿大淋巴结活动度好 中等硬度 无明显压痛 Page 10 4 肝脾肿大 10 15 的病人有肝肿大 轻度压痛 2 3伴肝功能异常 其中5 可出现黄疸 约半数病例有脾肿大 5 皮疹 约5 的病人出现皮疹 形态为多形性 可以是斑丘疹 瘀点 猩红热样皮疹 荨麻疹或多形性红斑 若应用氨苄西林 则皮疹发生率可达90 100 皮疹出现前或同时在软腭处可见红疹 Page 11 并发症 1 血液系统 有0 5 3 的病人发生自身免疫性溶血性贫血 其中70 80 冷凝激素 IgM 实验阳性 通常发生在疾病的第2 3周 1 2个月后缓解 轻度血小板减少与自限性粒细胞缺乏症也较常见 2 脾破裂 很少见 多发生于病程第2 3周 亦可成为首发症状 一旦发生腹痛应高度怀疑脾破裂发生 偶有无腹痛而表现为休克者 Page 12 3 神经系统 并发症发生率 1 偶见神经系统并发症是该病首发或唯一的表现 脑炎可急性起病 发展迅速 较严重 但通常能痊愈 临床表现与其他病毒性脑炎相似 尽管神经系统并发症是该病最常见的死亡原因 但85 可完全恢复 4 肝脏 约95 的病人肝酶自限性升高 多为正常值得2 3倍 5 心脏 明显的心脏并发症非常少见 心电图异常发生率约6 6 肺 在小儿病人间质性肺炎报道较多 通常为X线检查发现而临床症状 体征不明显 Page 13 实验室检查 1 血液学 70 传染性单核细胞增多症病人表现有相对或绝对的淋巴细胞增多 高峰多在病程的第2 3周 单核细胞和淋巴细胞占总数的60 70 白细胞总数多在正常范围内或稍增多 部分病例的白细胞早期可降低 异常淋巴细胞是其重要特征 超过10 或绝对计数大于1 0 10 9 L具有诊断意义 异常淋巴细胞形态通常大于外周血成熟淋巴细胞 细胞质常具有空泡 呈嗜碱性深蓝色 边缘不整齐呈卷曲状 细胞核偏心呈分叶状 60 90 病例有相对或绝对粒细胞减少 通常呈自限性 血小板减少症也较常见 一般亦呈轻度和自限性 Page 14 2 嗜异性凝集试验 IgM型嗜异性抗体在疾病早期即可出现 但大多数在第2 3周升高 较晚出现者往往病情恢复较慢 该抗体病后可持续2 5个月 5岁以下小儿阳性率低 而青少年和成人阳性率高达90 3 EBV特异性抗体检测 对原发性感染具有诊断意义 尤其是对于小于4岁的EBV感染者 由于临床表现不典型且嗜异性凝集实验阳性率低 因此抗体的检测有助于诊断 Page 15 VCA抗体 通常于潜伏期开始出现 VCAIgA可终身持续存在 因此对原发性感染者无诊断价值 VCAIgM在所有初次感染者均可产生 但病后4 8周消失 因此该抗体出现表明近期感染或疾病持续活动 EA抗体 70 传染性单核细胞增多症病人急性期出现EA D抗体 抗体滴度升高晚于VCA抗体 病后逐渐消失 该抗体可见于鼻咽癌病人 如果EA D抗体和VCAIgG同时阳性 提示近期EBV感染 EA D抗体滴度与病情严重程度有关 EBNA抗体 见于所有传染性单核细胞增多症病人疾病后期并持续终身 若VCAIgG阳性 EBNAIgG阴性 为EBV近期感染 VCAIgG阳性 EBNAIgG阳性 为EBV既往感染 Page 16 4 EBV检测 1 病毒培养 传染性单核细胞增多症病人的口咽冲洗液或其他疾病患儿中也可检出病毒 故很少诊断 不作为常规检测项目 2 EBVDNA检测 Southern印迹法可测得整合在宿主细胞及血细胞DNA中的EBVDNA EBV原位杂交法确定传染性单核细胞增多症病人咽上皮细胞中EBV的存在 PCR能快速 敏感 特异地检出标本中的EBV Page 17 5 其他 本病急性期尚可测得自身抗体 约70 的病人存在抗i冷凝集素 效价高时可导致自身溶血性贫血 大多数病人可出现类风湿因子和结核抗体 肝功能大多异常 肝酶轻度升高 往往高于正常的2 3倍 若10倍升高应考虑有其他病因 可有轻度胆红素升高 神经系统感染累及者可有脑脊液改变 特点同其他病毒性脑炎 脑脊液中可也出现异常淋巴细胞 可测得EBV抗体 效价通常不高 Page 18 诊断和鉴别诊断 根据典型临床表现 咽痛 发热 淋巴结肿大伴异常淋巴细胞增多及嗜异性凝集试验阳性则可确诊为传染性单核细胞增多症 但若临床表现不典型 嗜异性凝集试验阴性 则诊断有一定难度 嗜异性凝集试验阴性的可能因素有 年龄 儿科病人病情往往轻至中度 嗜异性凝集试验阳性率明显低于青年 嗜异性试验的敏感性 采用马红细胞的凝集试验较绵羊红细胞凝集试验或牛红细胞溶血试验敏感 一些典型的传染性单核细胞增多症病人嗜异性凝集试验却阴性 可于病程后期重复检测 可能会有阳性结果 Page 19 鉴别诊断 1 巨细胞病毒感染 该病毒是引起嗜异性凝集试验阴性的单核细胞增多症最常见的病因 临床也可表现为发热 肝脾肿大 血象变化 但咽痛及淋巴结肿大少见 异常淋巴细胞增多不及传染性单核细胞增多症明显 年幼儿嗜异性凝集试验常阴性 且临床表现不典型 与CMV感染难以鉴别 可凭借血清学检测确诊 2 病毒性肝炎 可表现有发热 轻度淋巴结肿大 也可出现异常淋巴细胞 但通常少于10 肝酶水平早期即可明显升高 特异性肝炎病毒血清学检测可帮助诊断 3 急性弓形虫病 同样有类似表现 异常淋巴细胞仅轻度升高 血清学检测可确诊 Page 20 4 风疹 临床可表现为发热 皮疹 淋巴结肿大及异常淋巴细胞轻度升高 根据流行病学资料及风疹病毒抗体检测可明确诊断 5 儿童传染性淋巴细胞增多症 是一种病因不明的疾病 特征是发热 淋巴结肿大 几乎所有淋巴细胞均为成熟的小淋巴细胞 常见于小儿 可呈流行 与EBV感染无相关性 6 链球菌性咽部感染 临床表现相似 以颌下淋巴结和颈前淋巴结肿大多见 不伴有肝 脾肿大 咽培养有助于诊断 但需排除咽部带菌者 7 原发HIV感染 同样可表现为发热 淋巴结肿大 咽炎 皮疹和无菌性脑膜炎体征 但嗜异性凝集试验阴性 可通过检测血HIVP24抗原及特异性核苷酸序列的检测加以鉴别 Page 21 治疗 主要采用对症治疗 因为95 以上的病人经非特异性治疗均可痊愈 急性期应限制活动 尤其是脾肿大病人 以免发生脾破裂 对于无并发症病人 激素应用还有争议 一般认为可用于下列病人 因咽喉部炎症导致喉梗阻 严重血小板减少或溶血性贫血 也可用于有神经系统并发症 心肌炎或心包炎者 Page 22 阿昔洛韦及其衍生物及干扰素等在体外实验中