细菌耐药与抗菌药物合理应用.ppt

细菌耐药现状和抗菌药物合理应用 北京大学临床药理研究所北京大学第一医院抗感染科郑波 Ifyouputafroginboilingwater itisgoingtojumpout ITWILLBOILTODEATH Ifyouputthefroginapotofwater thenslowlybringthewateruptoboil K pneumonia LancetInfectDis PublishedonlineAugust11 2010 AntimicrobAgentsChemother 2009 53 12 5046 54 NDM 1全球分布情况 RolainJM ClinicalMicrobiol Infect 2010 03385 x 抗菌治疗三角 抗菌药物 合理用药一般原则 5R原则 RightDrugtotheRightPatientintheRightDosebytheRightRouteattheRightTime 对适当的患者在恰当的时间按照正确的途径使用正确剂量的合适药物 抗菌药物作用靶位 细菌耐药机制 1抗生素与细菌受体或靶部位结合的降低 内酰胺类抗生素糖肽类夫西地酸喹诺酮类2产生破坏抗生素的酶 内酰胺类抗生素氯霉素氨基糖苷类3穿透细菌的能力降低 内酰胺类喹诺酮类氨基糖苷类4泵出细菌将药物排出的能力增强四环素 喹诺酮类等 爆破筒 内装炸药的一段金属筒 由金属筒 炸药 导火索组成 碉堡 军事上防守用的坚固建筑物 多用砖 石 钢筋混凝土等建成 黄继光中国人民志愿军特级战斗英雄 Whatarebiofilms Slimymatrixofbacteriathatforminvariousaqueousenvironments BiofilmFormation BiofilmStructure 生物膜 biofilm 形成 Top5Organisms S aureus S aureus S aureus S aureus grape S aureus Penicillin1941 Methicillin1959 vancomycin1958 linezolid2000 PCaseproducingSA1944 MRSA1961 VRE1986 Palumbi S R Science 293 1786 90 2001 VRSA2002 LRE1999 MRSA在全球广泛流行 StefaniaStefania IJAA2012 MRSA 耐药机制 定义 头孢西丁MIC 8ug ml对所有 内酰胺类耐药mec基因 葡萄球菌染色体基因盒 staphylococcalchromosomalcassette SCCmec 出现于所有MRSA菌株中 5种SCCmec型 I V I III型 与医院感染相关IV V型 与社区感染相关mecA 编码PBP2aPBP2a可代替其他PBP功能生成肽聚糖 mecR1 mecI 调控mecA转录 AntimicrobialResistanceinS aureus AntimicrobialResistanceinS epidermidis E faecalis E faecalis E faecalis E faecalis E faecalis E faecalis PropotionofEnterococciinG Cocci MOHNARIN PropotionofE faecalisandE faeciuminEnterococci MOHNARIN ProminentCauseofNosocomialInfections Secondmostcommonbacteriumisolatedfromurinarytractinfectionandbiliaryinfection MOHNARIN 2010 ComparisonofResistanceinE faeciumandE faecalis Mohanrin2010 AntimicrobialResistanceinE faecalis AntimicrobialResistanceinE faecium Mohanrin2010 万古霉素耐药机制 美国院内感染中VRE分离率 NationalNosocomialInfectionsSurveillance NNIS SystemData 1989 2007 欧洲万古霉素耐药粪肠球菌分离率 欧洲万古霉素耐药屎肠球菌分离率 我国临床VRE分离率 万古霉素依赖肠球菌vancomycindependententerococci 中国73 9 全球肺炎链球菌对大环内酯的耐药形势 Erythromycinresistant MIC 1mg L 5 PROTEKTstudyHMR3647A v001 2000 2001 6 songAAC2004 AntimicrobialResistanceinS pneumonia E coli E coli E coli AntimicrobialResistanceinE coli AntimicrobialResistanceinK pneumonia 宿州眼球事件 2005年12月11日 宿州市立医院 为10名患者做白内障手术 结果10名患者均出现感染情况 其中9人的单眼眼球被摘除 P aeruginosa P aeruginosa P aeruginosa P aeruginosa P aeruginosa P aeruginosa AntimicrobialResistanceinP aeruginosa A baumannii A baumannii A baumannii AntimicrobialResistanceinA baummanii AntimicrobialResistanceinA baummanii Mohanrin2010 IMIPENEM Ciprofloxacin Cefoperazone sulbactam Piperacillin tazobactam 药物在人体中的吸收 分布 代谢和清除的过程 是药物作用与抗菌效果以及体外药代动力学参数与杀菌效果的关系 药物在体内发挥的作用 涉及药物的浓度与药理作用 毒副反应之间的关系 血浆浓度 时间曲线中的曲线下面积 血浆中药物的峰浓度 药物的半衰期 MIC 药效动力学 AUC Cmax 药代动力学和药效动力学 PK PD 及其参数 T MIC 药物血浆浓度高于MIC的时间比例 杀菌效应作用的时间 病原菌的清除率 耐药菌的发生率 药代动力学 药代动力学和药效动力学 PK PD 最佳治疗方案 最佳疗效 减少耐药 最低毒性 PK 微生物学 PD PK PD对临床疗效评价的作用 2 PaiABetal AdvancesinChronicKidneyDisease Vol13 No3 July 2006 pp259 270 仅靠PK或PD单方面无法全面地评价和估计抗生素的杀菌效应 通常都将两者结合起来对药物进行考察 然后制定给药方案 时间 h 杀菌效果与抗菌药物浓度关系 妥布霉素 环丙沙星 替卡西林 内酰胺类体内试验 CraigWA AndesD InterJAntimicrobAgents2002 19 261 8CraigWA AndesD PediatrInfectDisJ1996 15 255 9DaganR etal JInfectDis 1997 176 1253 9 CorrelationofPK PDParameterswithEfficacyofLevofloxacinagainstStreptococcuspneumoniaeinThighsofNeutropenicMice AndesD CraigWA IntJAntimicrobAgents2002 19 261 8 24 hourAUC MICandMortalityforFluoroquinolonesagainstStreptococcuspneumoniaeinNon NeutropenicAnimalModels AndesD CraigW A IntJAntimicrobAgents2002 19 261 8 浓度依赖性抗生素 AUC MIC AUC MIC 有效率 抗菌药物的杀菌作用特性与PK PD参数 JohnTurnidge ClinMicroRev 2007 2株 十亿 MIC 200株 十亿 20000株 10亿 免疫功能抑制 既往感染 既往抗生素使用 突破免疫系统 耐药突变的选择性扩增 有效清除 健康免疫系统 急性感染 治疗失败 时间 Hansen Blondeau2002 MPC控制耐药突变的选择性扩增 耐药突变的选择性扩增 在感染期间 敏感菌株和首步耐药突变菌株均存在 当药物剂量达到MPC水平时 则可通过药物溶解作用直接清除感染 或通过免疫系统促进清除感染 直接清除感染 在免疫系统帮助下控制和清除感染 控制耐药突变株 MPC 野生型菌株 耐药突变株 用药后时间 血清或组织药物浓度 MSW是介于MIC与MPC之间的范围 MSW Mutationselectionwindow 耐药选择窗 药物浓度在该范围内时抗生素敏感菌株被抑制不能抑制发生第一步突变的菌株耐药菌株亚群选择性增殖 2000 90 80 70 60 50 40 30 DiscoveryandapprovalofnewantibacterialagentsinJapanper5 yearperiodfrom1930to2005 Nathan C Antibioticsatthecrossroads Nature 431 899 902 2004 抗菌药物的选择性压力SelectivePres