药科大生物药剂学课件第九章-双室模型.ppt

1 LOGO BoWang AssociateProfessorofPharmaceutics DepartmentofPharmaceutics ChinaPharmaceuticalUniversity 2 LOGO 第十章双室模型 10 1简介10 2静脉瞬间注射10 3静脉 恒速 滴注10 4血管外给药10 5多房室模型10 6隔室模型的研究10 7小结 3 LOGO 10 1简介 体内能瞬间达到分布平衡药物的典型血药浓度vs时间 4 LOGO 将人体看成单一的隔室并不准确反映给药后的实际情况 5 LOGO 事实上 分布达到平衡受许多因素的影响 如 组织灌流量 药物在该部对生物膜的通透性 药物在组织和血液之间的分配 6 LOGO Table10 1 Bloodflowtohumantissuesandorgansofa70 kgmanand5 4lcardiacoutput Ref ButlerTC Thedistributionofdrugs InLaDuBN etal eds FundamentalsofDrugMetabolismandDisposition Baltimore WilliamandWilkins 1972 Forwardtop51 Q VT 7 LOGO Table10 2 PermeabilityofMoleculesofVariousSizetoCapillary GoldsteinAetal PrinciplesofDrugAction TheBasisofPharmacology 2nd NewYork Weily 1974 p166 Textbook T4 3 p81 8 LOGO 氯奎宁Chloroquine肝中药物浓度是血液中药物浓度1000倍 四环素Tetracycline牙齿与骨胳 碘 radiopharmaceuticals 甲状腺thyroidglands 多氯联苯 polychlorinatedbiphenyls 脂肪组织高度蓄积 药物专属性区域化分布 9 LOGO 对许多药物而言 在不同的组织中无法迅速达到药物分布的平衡 因此 适用于单室模型的假设无普遍性 在单室模型研究中 如果此假设带来的误差可接受 可以忽视分布 动力学 产生的影响 如下几种情况可能会产生无法接受的结果 单室模型无法准确表征给药后的观察结果 对观察结果存在明显的错误分析 在计算给药剂量时存在很大误差 10 LOGO Table10 3 药动学研究中的组织分类 11 LOGO 中央室CentralCompartment 对某些药物而言 中央室一般由血流量高的组织和器官组成 如血液本身 细胞外液 心脏 肝脏 肾 肺 脾等 进入中央室的药物能达到瞬间分布平衡 药物分子通常是进入中央室并从中消除 与给药途径无关 可从中央室中取样 如通过血液 血浆或血清 12 LOGO 外周室PeripheralCompartment 对某些药物而言 外周室一般由血流量低的组织和器官构成 如肌肉 脂肪 皮肤等 在外周室中无法达到瞬间平衡 一般假定外周室中药物分子仅能转运到中央室 但不能从外周室中消除 通常无法从外周室中取样 13 LOGO 关于compartment概念的说明 i 人们是根据药物体内分布特点提出compartment ii Compartment是用来解释某项药物体内配置动力学 无法表示药物体内解剖学上存在位置 iii Compartment本质上是虚构的 无生理和解剖意义 或许代表许多组织 iv 在中央事和外周室之间无明显的界限 v 在绝大多数情况下被视为中央室的组织或器官在一种 特定 情况下可能为外周室的组成部分 relativity 14 LOGO 10 2静脉 快速 注射 MathematicaldescriptionofthemodelDiscussiononaandb AandBEstimationofthemodelparametersApparentvolumeofdistributionHalf livesoftwo compartmentmodelTimecourseofamountofdruginperipheralcompartment distributionkinetics7 Summary 15 LOGO 零级输入与一级消除的双室模型数学表征 中央室 外周室 BolusDosing X0 分布 消除 k12 k21 k10 Xc Xp Forwardtothepageafterthenextone 16 LOGO CentralCompartment PeripheralCompartment 分布 消除 Xc Xp CentralCompartment PeripheralCompartment 分布 消除1 Xc Xp 消除2 Backtothepreviouspage themodelassumingeliminationfromthecentralcompartment 17 LOGO 1 模型的数学表征 中央室中药量 Xc 变化 外周室中药量 Xp 变化 t 0 Xc X0 剂量 Xp 0 18 LOGO 因为Xc 0 给药剂量 X0 同时Xp 0 0 步骤1 步骤2 19 LOGO 步骤3 根为 a和 b A 1B k21 a ab b 20 LOGO 外周室peripheralcompartment 第一个根 a 第二个根 b 21 LOGO 中央室表观分布容积 Vc 外周室表观分布容积 Vp 因此 22 LOGO 2 关于a和b A和B的讨论 a和b为在积分过程中产生的一元二次方程式的根 大小由k12 k21和k10决定 方程式中两指数项的系数 因此 系数 A B 指数 a b 23 LOGO 2 a与b 速度常数 一级混杂速度常数 T 1 因为无法从外周室取样 一般是无法直接测量k12 k21 k10 可根据logC t计算a和b 3 如果可用双室模型研究血浓经时变化过程 即 k12 k21 和k10 微观micro 速度常数 a和b 宏观macro 速度常数 24 LOGO 分布相 分布后相或消除相 25 LOGO 如果静注后药物体内配置符合双室模型特征 则测得的血药浓度数据可用来估算a b A和B 即 在t 0 C0 Ae at Be bt A B 根据 26 LOGO 因此 根据 所以 同时根据 所以 27 LOGO Vc 中央室的表观分布容积 t1 2 a 分布相的半衰期distributionphase aphaset1 2 b 消除相的半衰期eliminationphase bphase 28 LOGO 如果a b a b 5 e at e bt t e at 0 因此 即t 消除相 logC t 3 模型参数估算 残数法 MethodofResiduals Feathering 非线性回归 Computer programmedNonlinearRegressionAnalysis 残数法 根据Cp Be btyields计算分布相中 与取样时间对应的 外推浓度 29 LOGO 即分布相中实验观察值与外推 浓度 值之差 log t 因此 或 30 LOGO 4 表观分布容积 1 中央室表观容积 Vc 2 总体表观分布容积 Vb Varea usefulfordosingcalculations easytocalculatefromthegivendoseandAUC 31 LOGO 3 外推分布容积 Vextrap 忽视分布过程 4 稳态分布容积 Vss 32 LOGO 5 双室模型的半衰期 1 a相 分布相 快配置相 半衰期 与药物性质和生理因素有关 2 b相 消除相 慢配置相 半衰期 生理半衰期 生物半衰期 配置半衰期 与分布和消除有关 33 LOGO 3 消除半衰期Thehalf lifeofk10 消除半衰期 与药物代谢和排泄有关 4 中央室向外周室转运半衰期 5 中央室向外周室转运半衰期 34 LOGO 静注X0给药后 测得一系列血药浓度数据 a b A andB rateconstantsabk12k21k10 correspondinghalf livest1 2 a t1 2 b t1 2 k12 t1 2 k21 t1 2 elim volumeofdistributionVcVbVextrapVss 一级参数 primaryparametersCLV Summary 35 LOGO kidney liver plasma 酚红PhenolRed 36 LOGO 10 3静脉恒速滴注Intravenousconstantinfusion 1 模型的数学表征 中央室 外周室 分布 消除 k12 k21 k10 Xc Xp k0 中央室 Xc 以零级输入和一级消除为特征的双室模型示意图 恒速静滴mass time 37 LOGO BoWang AssociateProfessorofPharmaceutics DepartmentofPharmaceutics ChinaPharmaceuticalUniversity 38 LOGO 外周室 Xp T lastingspanofi v infusion k0T inputofdrugamountwithinTspan 中央室 Xc Vc C 血药浓度 39 LOGO 2 讨论 静滴过程中血药浓度经时表达式与 坪 浓度 因为T t 简化 40 LOGO 41 LOGO 当t 达平衡 输入速度 输出速度 即e at和e bt 0 开始时 k0 k10Xc k12Xc 总体清除率 Css 42 LOGO 2 静滴停止后血药浓度经时表达式 停止静脉滴注后 T为一常数 以停止滴注时间为起始原点 重排 简化 43 LOGO 将下列几式代入经重排的上式 因此 令两系数为 44 LOGO 比较两种静注给药后血药浓度经时公式的指数部分与系数相 静注 45 LOGO 10 4血管外给药ExtravascularAdministration 口服 p o 肌注 i m 舌下给药 直肠给药 经皮给药 给药部位 血液循环 屏障 46 LOGO 中央室 外周室 分布 消除 k12 k21 k10 Xc Xp ka 一级吸收与一级处置的双室模型示意图 1 双室模型的数学表征 Xa 制剂 X0 吸收部位 X0 dose 吸收部位 t 0 Xa X0 Xa F X0 47 LOGO 中央室 外周室 LaPlace变换积分 吸收部位 48 LOGO 中央室 因为Xc Vc C N L M 在t 0 C 0 49 LOGO 10 5多房室模型Multicompartmentmodel 三房室模样Three compartmentmodel 输入 深组织室deeptissuecompartment ivbolus po 浅外周室 50 LOGO 10 6隔室模型研究中注意事项 1 隔室模型分析的基本问题 在保证能够准确分析实验数据的同时 隔室模型方法中以采用尽可能少的隔室数量为宜 2 隔室之数量会受许多因素影响 如 1 给药途经 茶碱theophylline ivkineticsoftwo compartmentmodel pokineticsofone compartmentmodel 2 口服服药后的吸收速度 二氢吗啡酮hydromorphone ivkineticsofthree compartmentmodel pokineticsofone compartmentmodel 51 LOGO 3 取样间隔时间与整体取样时间 52 LOGO 4 测定方法灵敏度 准确性与重现性 5 模型研究方法 methodofresidualsnonlinearregressionanalysis 53 LOGO Allmodelsarewrong butsomeareuseful Whentryingtoobtain