ESC慢性心衰的药物治疗课件.pptx

慢性心衰的药物治疗进展 ESC2015速递 MCC批号LOT1509068有效期2016 09 05 过期资料 视同作废 1 2020 3 21 2 HFpEF的药物治疗进展HFrEF的药物治疗进展慢性心衰药物治疗的新思路和新选择 目录 心衰患者的左室收缩功能 心肌梗死扩张型心肌病主动脉瓣 二尖瓣返流 高血压性心脏病二尖瓣狭窄三尖瓣反流肥厚型心肌病 40 患者发生心衰 HFrEF HFpEF 3 目前药物暂无改善HFpEF预后的明确证据 对症治疗 控制血压 4 HFpEF治疗策略的新思路 5 既往多个HF PEF领域大规模临床研究都未能获得成功目前的新策略方向 针对患者的不同表型 选择恰当的个体化的治疗策略 将是HF PEF管理领域非常有前景的方向 值得在未来的临床研究中检验 可能会增加取得临床获益的可能性 SenniM etal EurHeartJ 2014 35 40 2797 2811 基于表型 合并症的HFpEF个体化治疗 心衰症状左室射血分数正常 高血压 液体潴留充盈压升高 糖尿病 肥胖 代谢综合征 与氧化应激相关情况 肺动脉高压或右心受累 心肌纤维化 缺血 肾病 ARB ACEI MRA ARNI 自主调节 ARNI 血管紧张素受体 脑啡肽酶抑制剂PKG 蛋白激酶AGE 晚期糖基化终产物 ARNI 血糖控制 二甲双胍 多效性 减肥 减肥手术 饮食 PKG AGE交联断路器 磷酸二酯酶抑制剂 口服活性的可溶性鸟苷酸环化酶的活化物 MRA 钠通道阻滞剂 硝酸盐 受体阻滞剂 限钠 ACEI ARB 加主要的合并症 SenniM etal EurHeartJ 2014 35 40 2797 2811 6 7 HFpEF的药物治疗进展HFrEF的药物治疗进展慢性心衰药物治疗的新思路和新选择 目录 中 欧指南推荐HFrEF的治疗流程 CRT D 心脏再同步治疗除颤器CRT P 心脏再同步治疗起搏器H ISDN 肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯ICD 埋藏式心脏复律除颤器LBBB 左束支传导阻滞LVAD 左心室辅助装置 McMurrayJJ etal EurJHeartFail 2012Aug 14 8 803 69中华医学会心血管病学分会 等 中华心血管病杂志 2014 42 2 98 122 8 9 指南推荐的HFrEF的治疗药物 HTX 心脏移植CRT 心脏再同步治疗LVAD 左心室辅助装置 9 HTX LVAD CRT 伊伐布雷定 洋地黄苷 利尿剂 非药物治疗 盐皮质激素受体阻滞剂 MRA 受体阻滞剂 ACEI ARB McMurrayJJ etal EurJHeartFail 2012Aug 14 8 803 69 中 欧心衰指南对ACEI的推荐 McMurrayJJ etal EurJHeartFail 2012Aug 14 8 803 69 中华医学会心血管病学分会 等 中华心血管病杂志 2014 42 2 98 122 2014中国心力衰竭诊断和治疗指南 慢性HFrEF的治疗ACEI是被证实能降低心衰患者病死率的第一类药物 也是循证医学证据积累最多的药物 是公认的治疗心衰的基石和首选药物适应症 所有LVEF下降的心衰患者必须且终身使用 除非有禁忌证或不能耐受 I类 A级 2012ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南 慢性HFrEF的治疗对所有EF 40 的患者 除 受体阻滞剂外 推荐使用ACEI降低心衰住院和早亡的风险 I类 A级 10 中 欧心衰指南推荐的常用ACEI及剂量 欧洲心衰指南 中国心衰指南2014 McMurrayJJ etal EurJHeartFail 2012Aug 14 8 803 69 中华医学会心血管病学分会 等 中华心血管病杂志 2014 42 2 98 122 11 12 ACEI的规范化使用 12 McMurrayJJ etal EurJHeartFail 2012Aug 14 8 803 69 中华医学会心血管病学分会 等 中华心血管病杂志 2014 42 2 98 122 13 中欧心衰指南对BB的推荐 2014中国心力衰竭诊断和治疗指南 慢性HFrEF的治疗所有慢性HFrEF 病情相对稳定 以及结构性心脏病且LVEF 40 者 均必须使用 且需终生使用 除非有禁忌证或不能耐受 I类 A级 2012ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南 慢性HFrEF的治疗对所有EF 40 的患者 除ACEI 如不能耐受则用ARB 外 推荐使用 受体阻滞剂降低心衰住院和早亡的风险 I类 A级 McMurrayJJ etal EurJHeartFail 2012Aug 14 8 803 69 中华医学会心血管病学分会 等 中华心血管病杂志 2014 42 2 98 122 常用的BB及剂量 欧洲心衰指南 中国心衰指南2014 McMurrayJJ etal EurJHeartFail 2012Aug 14 8 803 69 中华医学会心血管病学分会 等 中华心血管病杂志 2014 42 2 98 122 14 LANCET2014发表荟萃分析 BB未能改善HFERF合并房颤患者的预后 窦性心律 房颤 荟萃分析 比较 受体阻滞剂和安慰剂对于HFrEF合并房颤或者窦性心律患者的疗效差异 纳入10项随机对照试验的病例数据 包括全因死亡率数据 每项至少包含300例患者 最终纳入18254例患者 其中13946例在研究最初为窦性心律 3066人伴有房颤 随访时间均 6个月 KotechaD etal Lancet 2014Dec20 384 9961 2235 43 生存率 阻滞剂组安慰剂组 阻滞剂组安慰剂组 无事件 HR0 97 95 CI0 83 1 14 p 0 73 HR0 91 95 CI0 79 1 04 p 0 15 HR0 73 95 CI0 67 0 80 p 0 001 HR0 78 95 CI0 73 0 83 p 0 001 全因死亡 阻滞剂未能降低HFREF合并房颤患者的全因死亡率以及心血管住院率 心血管住院 15 16 心衰合并房颤患者 目前中 欧心衰指南仍推荐BB为控制心率的首选 心室率控制 心衰患者合并房颤的最佳心室率控制目标尚不明确 建议休息状态时低于80次 min 中度运动时低于110次 min 首选 受体阻滞剂 因其更好控制运动时的的心室率 也可改善HF REF的预后慢性心衰合并房颤控制心室率的具体建议如下 慢性HF REF 无急性失代偿 症状性心衰患者合并持续性或永久性房颤 单药治疗 首选 受体阻滞剂 类 A级 推荐 步 受体阻滞剂推荐 阻滞剂作为一线治疗控制心室率 因为能给患者带来临床获益 降低因心衰住院风险 降低早亡风险 类 A级 2012ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南 2014中国心力衰竭诊断和治疗指南 心室率控制 McMurrayJJ etal EurJHeartFail 2012Aug 14 8 803 69 中华医学会心血管病学分会 等 中华心血管病杂志 2014 42 2 98 122 17 中 欧心衰指南对MRA的推荐 17 2014中国心力衰竭诊断和治疗指南 慢性HFrEF的治疗所有已用ACEI 或ARB 和 受体阻滞剂治疗 仍持续有症状 NYHA 级 且LVEF 35 的患者 推荐使用 I类 A级 AMI后LVEF 40 有心衰症状或既往有糖尿病史 推荐使用 I类 B级 2012ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南 慢性HFrEF的治疗对所有已用ACEI 或不能耐受则用ARB 和 受体阻滞剂治疗 仍持续有症状 NYHA 级 且EF 35 的患者 推荐使用MRA降低心衰住院和早亡的风险 I类 A级 McMurrayJJ etal EurJHeartFail 2012Aug 14 8 803 69 中华医学会心血管病学分会 等 中华心血管病杂志 2014 42 2 98 122 中 欧心衰指南推荐常用的MRA及剂量 欧洲心衰指南 中国心衰指南2014 从小剂量开始 逐渐增加伎俩 尤其螺内酯 安体舒通 不推荐用大剂量 McMurrayJJ etal EurJHeartFail 2012Aug 14 8 803 69 中华医学会心血管病学分会 等 中华心血管病杂志 2014 42 2 98 122 18 ESC2015 第3代MRA研究进展 MRA分代 举例 归类 选择性 MRA的严重副作用 低 肌酐 高 3倍高在肾脏 等同 6倍高在肾脏 螺内酯甾体 依普利酮甾体 BAY94 862非甾体 组织分布肾脏vs 心脏 中 高 肾功能 K MRA的心血管获益 心力衰竭死亡和住院 心肌梗死的急性心衰脑钠肽 N末端心房利钠肽舒张功能障碍纤维化 心律失常氧化应激粥样硬化进展 BauersachsJ EurHeartJ 2013Aug 34 31 2426 8 Finerenone是一种新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂 体外实验发现其受体选择性大于安体舒通 且受体亲和力优于依普利酮 19 ESC2015 第3代MRA研究进展 MRA分代 举例 归类 选择性 MRA的严重副作用 低 肌酐 高 3倍高在肾脏 等同 6倍高在肾脏 螺内酯甾体 依普利酮甾体 BAY94 862非甾体 组织分布肾脏vs 心脏 中 高 肾功能 K MRA的心血管获益 心力衰竭死亡和住院 心肌梗死的急性心衰脑尿钠肽 N末端心房利钠肽舒张功能障碍纤维化 心律失常氧化应激粥样硬化进展 BauersachsJ EurHeartJ 2013Aug 34 31 2426 8 Finerenone是一种新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂 体外实验发现其受体选择性大于安体舒通 且受体亲和力优于依普利酮 Finerenone BAY94 862 临床 b期研究结果在ESC2015年会公布ARTS HF研究 20 21 Finerenone与依普利酮在慢性心衰加重且合并糖尿病和 或慢性肾脏疾病患者中进行疗效和安全性比较主要终点 第90天时 NT proBNP较基线升高 30 的患者比例 22 主要终点 次要终点 90天时的全因死亡 心血管住院或因心衰加重而急诊就诊 在慢性心衰加重且合并糖尿病和 或慢性肾脏疾病患者中各剂量组Finerenone与依普利酮组的主要终点发生率相当次要复合终点发生率 各剂量Finerenone组均低于依普利酮组 除了2 5 5mg组 10 20mgFinerenone组最低 中 欧心衰指南对伊伐布雷定的推荐 23 23 McMurrayJJ etal EurJHeartFail 2012Aug 14 8 803 69 中华医学会心血管病学分会 等 中华心血管病杂志 2014 42 2 98 122 2014中国心力衰竭诊断和治疗指南 慢性HFrEF的治疗窦性心律 LVEF 35 已使用ACEI 或ARB 和MRA 或ARB 治疗的心衰患者 如果 受体阻滞剂已达到指南推荐剂量或最大耐受剂量 心率仍然 70次 min 且持续有症状 NYHA 级 应考虑使用 a类 B级 如不能耐受 受体阻滞剂 心率 70次 min 也可考虑使用 b类 C级 2012ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南 慢性HFrEF的治疗窦性心律 EF 35 已使用循证剂量的 受体阻滞剂 或最大耐受剂量 ACEI 或ARB 和MRA 或ARB 治疗 心率仍然 70次 min 且持续有症状 NYHA 级 应考虑使用以降低心衰住院风险 a类 B级 窦性心律 EF 35 心率 70次 min 不能耐受 受体阻滞剂时 可考虑使用以降低心衰住院风险 还应接受ACEI 或ARB 和MRA 或ARB b类 C级 SHIEF研究证实 伊伐布雷定显著改善心率 75min患者的所有终点 有利于伊伐布雷定 标准治疗 95 CI P值 SHIFT研究目的 评价在目前指南推荐治疗的基础上 加用伊伐布雷定能否改善HF患者的预后 纳入37个国家 677个中心的6505例HF患者 随机分为伊伐布雷定组 n 3241 和安慰剂组 n 3264 平均随访22 9月 根据患者的心率和耐受性滴定伊伐布雷定剂量 最高剂量7 5mg 2次 日 主要复合终点包括心血管死亡和因HF恶化住院 B hmM etal ClinResCardiol 2013 102 1 11 22 有利于安慰剂 标准治疗 24 中 欧心衰指南对地高辛的推荐 25 McMurrayJJ etal EurJHeartFail 2012Aug 14 8 803 69 中华医学会心血管病学分会 等 中华心血管病杂志 2014 42 2 98 122 26 ESC2015发表的荟萃分析 纳入41项研究的75项分析 包括观察性研究和随机对照研究 评价地高辛vs 对照或者无治疗全因死亡风险 在75项分析中 33项未进行校正 22项进行了校正 13项采用了倾向匹配方法 7项为随机对照研究 ESC2015讨论话题 地高辛对心衰患者死亡率有无影响 无校正的相对风险 N 33 观察性研究 校正的相对风险 N 8 校正的风险比 N 14 倾向匹配分析的相对风险 N 6 倾向匹配分析的风险比 N 7 随机对照研究的相对风险 N 7 相对风险 风险比 95 CI 地高辛组死亡更多 地高辛组死亡更低 OliverJZiffetal BMJ2105 351 h4451 全因死亡 地高辛vs 对照组 ESC2015讨论话题 地高辛对心衰患者死亡率有无影响 试验时间 1996 2012年纳入对象 诊断为心衰合并房颤 首次出院30天后服用维生素K拮抗剂治疗者随访时间 5年研究终点 全因死亡风险因HF AF再入院风险统计学方法Cox回归分析累积发生率 70 263例心衰合并房颤患者 21 665例患者纳入研究 10 989例接受地高辛治疗 10 676例未接受地高辛治疗 地高辛组8078例患者 倾向分值匹配 匹配 年龄 性别 入选年份 合并症 CHA2DS2VASc 药物使用情况 HF严重度 循环量 排除 n 48 598 服用抗心律失常药者未服用VKA者排泄30天内死亡者 非地高辛对照组8078例患者 ESC2015发表的一项地高辛在心衰合并AF患者的 倾向评分匹配研究 基线情况 28 研究结果 地高辛略降低心衰合并房颤患者死亡风险 地高辛 非地高辛 时间 年 P 0 001 0 1 2 3 4 5 生存率 全因死亡 29 研究结果 接受或者未接受地高辛治疗对心衰合并房颤患者的再入院风险无显著性影响 累积发生率 时间 年 地高辛 非地高辛 0 1 2 3 4 5 因HF AF再入院风险 30 31 在心衰 房颤患者中 地高辛vs 安慰剂 空白对照组的证据总结 心衰 死亡率 再住院 心率 死亡率 再住院 心率 死亡率 再住院 心率 房颤 心衰合并房颤 同时有RCT和观察性研究数据仅有观察性研究数据一致显示地高辛对死亡率的中性影响地高辛组更低仅基于观察性研究无法评价 中 欧心衰指南对利尿剂的推荐 32 32 McMurrayJJ etal EurJHeartFail 2012Aug 14 8 803 69 中华医学会心血管病学分会 等 中华心血管病杂志 2014 42 2 98 122 2014中国心力衰竭诊断和治疗指南 慢性HFrEF的治疗有液体潴留证据的心衰患者均应给予利尿剂 且应在出现水钠潴留的早期应用 类 C级 2012ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南 慢性HFrEF的治疗不像ACEI 受体阻滞剂和MRA 和其它治疗 利尿剂对死亡率和发病率的影响没有在心衰患者进行研究 然而 利尿剂可缓解呼吸困难和水肿 因此 不论EF是多少 均推荐利尿剂治疗有充血体征和症状的患者 利尿剂治疗可改善心衰症状 无改善预后的证据 急性失代偿中不可或缺中度和重度心衰的长期治疗中不可或缺对症疗法无改善预后的证据 治疗目标 使用可以达到的最低剂量 来维持稳定性患者的正常血容量 干重 33 ESC2015发表 瑞典心衰登记研究旨在评估利尿剂治疗心衰的1年死亡率 在心衰出院和心衰门诊患者中 评估利尿剂治疗一年的死亡率评估利尿剂治疗心衰的长期预后是否受到症状严重程度的影响评估利尿剂治疗心衰的长期预后是否受到射血分数的影响 34 瑞典心衰登记研究 研究方法 69 068例登记者 45 174例登记基线情况 44 729例患者 37 353例患者 27 374例患者 23 894例重复登记 445例缺失年龄 性别 入住医院或门诊编号 利尿剂用药情况信息 776例丢失EF数据 出院患者13 950例 门诊患者13 242例 9 879例丢失NYHA数据 1 1匹配接受倾向分值差异0 01接受年龄差异5岁 1 1匹配接受倾向分值差异0 01接受年龄差异5岁 3 252匹配队列 5 490匹配队列 1 626无利尿剂 1 626利尿剂 2 745无利尿剂 2 745利尿剂 35 瑞典心衰登记研究 出院患者基线情况 未用利尿剂使用利尿剂P值 n 1626 n 1626 年龄 平均值 SD 岁72 13 72 29 0 25男性 1031 63 1059 65 0 97女性 NYHA 1049 65 1074 66 0 36NYHA 577 35 552 34 LVEF 50 323 20 377 23 0 021LVEF 50 1303 80 1249 77 高血压 694 44 691 44 0 89糖尿病 297 18 294 18 0 70房颤 700 43 690 43 0 65肌酐清除率 平均值 SD mL min72 28 72 29 0 56ACE ARB 1273 78 1289 79 0 51 受体阻滞剂 1357 84 1362 85 0 40MRA 257 16 272 17 0 51 36 瑞典心衰登记研究 出院时用 未用利尿剂的1年死亡率 时间 月 累积生存率 HR0 89895 CI0 766 1 053P 0 19 风险人数未用利尿剂16261411138513451319使用利尿剂16261522143413851344 使用利尿剂 未用利尿剂 37 瑞典心衰登记研究 出院患者亚组分析 38 瑞典心衰登记研究 门诊患者基线情况 未用利尿剂使用利尿剂P值 n 2745 n 2745 年龄 平均值 SD 岁69 11 68 11 0 18男性 1943 71 1967 72 0 47女性 802 29 778 28 NYHA 2035 74 2032 74 0 926NYHA 710 26 713 26 LVEF 50 377 14 448 16 0 007LVEF 50 2368 86 2297 84 高血压 1093 41 1067 41 0 55糖尿病 458 17 442 16 0 55房颤 1066 39 1007 37 0 126肌酐清除率 平均值 SD mL min76 24 76 26 0 99ACE ARB 2592 94 2581 94 0 524 受体阻滞剂 2450 89 2430 89 0 408MRA 603 22 588 21 0 598 39 瑞典心衰登记研究 门诊患者用 未用利尿剂的1年死亡率 风险人数未用利尿剂27452724269926632630使用利尿剂27452713264426182573 时间 月 累积生存率 使用利尿剂 未用利尿剂 036912 40 41 瑞典心衰登记研究 门诊患者亚组分析 瑞典心衰登记研究提示 心衰出院患者使用利尿剂并不增加一年死亡率心衰门诊患者使用利尿剂增加一年死亡率与NYHA 相比 NYHA 患者使用利尿剂的一年死亡率更高与HFpEF相比 HFrEF患者使用利尿剂的一年死亡率更高随机临床试验将继续进行 42 现有的可以改善生存率的药物治疗下 HFrEF的死亡率仍然很高 43 但是 HFrEF患者的死亡率仍然很高 50 的患者在诊断5年内死亡6 8 Ontopofstandardtherapyatthetimeofstudy exceptinCHARM AlternativewherebackgroundACEItherapywasexcluded Patientpopulationsvariedbetweentrialsandassuchrelativeriskreductionscannotbedirectlycompared SOLVD StudiesofLeftVentricularDysfunction CIBIS II CardiacInsufficiencyBisoprololStudyII andRALES RandomizedAldactoneEvaluationStudy enrolledchronicHFpatientswithLVEF 35 CHARM Alternative CandesartaninHeartfailure AssessmentofReductioninMortalityandMorbidity enrolledchronicHFpatientswithLVEF 40 随着药物的不断问世 HFrEF的死亡风险被降低1 尽管当前有多种药物治疗 心衰死亡人数仍不断攀升 数据来源 美国国家医院调查数据疾控中心 卫生统计和国家心脏 肺和液学会中心 冠心病死亡数减半 心衰死亡数上升三倍 44 45 HFpEF的药物治疗进展HFrEF的药物治疗进展慢性心衰药物治疗的新思路和新选择 目录 脑啡肽酶 NEP 被发现 NEP的分子结构2 1970s早期 NEP被发现1 临床前研究发现 NEP可以降解多种肽类 包括 3 5 1974 1 Kerr243 183 7 利钠肽被发现 除了排钠的作用 3利钠肽在心衰的发生发展中还发挥其他作用 心衰的发生发展中 NPs的释放被认为是对抗RAAS和SNS作用的生理代偿机制12研究人员提出假设 HF是一种 NP缺乏状态 虽然后续增加外源性NP的尝试均未能成功13 扩血管3 5 利尿3 醛固酮3 肾素3 成纤维细胞增殖5 7 心肌细胞增生肥大3 8 10 动脉僵硬度5 交感神经系统活性3 加压素3 血管阻力11 肺动脉压11 肺毛细血管楔压11 右房压力11 1980s 利钠肽通过信号通路调节及其效果 心衰中的RAAS系统过度激活 血管舒张心肌纤维化 肥厚尿钠排泄 利尿 血管收缩心肌纤维化 肥厚水 钠潴留 CircHeartFail 2013May 6 3 594 605 利钠肽 RAAS的天然拮抗剂 临床前证据 Zoisetal NatRevCardiol2014 11 403 12 Cao35 19 24 利钠肽 具有独立于降压和减少容量负荷外的抗肥厚和抗纤维化作用 Fujitaetal HeartVessels2013 28 646 57 6 Hobbsetal Circulation2004 110 1231 57 Zhangetal VascEndovascularSurg2008 42 263 7 8 Kousholt DanMedJ2012 59 B4469 NEP相关的BNP和其他肽激素的代谢1 2 8 9 内皮素前体 内皮素1 无活性片段 BNP NPR A GTPcGMP 鸟苷酸环化酶 AngIIP物质缓激肽肾上腺髓质素 利尿利钠扩血管抗增生 抗肥大 NEP NPR C ANP的清除 无活性片段 ET1 Neprilysin 脑啡肽酶 NEP 负责利钠肽的降解 NEP是降解NPs ANP BNP CNP 主要的酶1 3 5NEP催化其他血管活性肽降解 血管扩张肽P物质6缓激肽1血管收缩肽ET 17AngII1 1 Erdos Skidgel FASEBJ1989 3 145 51 2 Levinetal NEnglJMed1998 339 321 83 Stephensonetal BiochemJ1987 243 183 7 4 Langetal ClinSci1992 82 619 235 Kennyetal BiochemJ1993 291 83 8 6 Skidgeletal Peptides1984 5 769 767 Abassietal Metabolism1992 41 683 5 8 Murphyetal BrJPharmacol1994 113 137 429 Jiangetal HypertensRes2004 27 109 17 交感神经系统 肾素 血管紧张素系统 醛固酮 脑啡肽酶 受体阻滞剂 ACEI或ARB MR拮抗剂 脑啡肽酶抑制剂 脑啡肽酶抑制剂是未来心衰领域不可或缺的力量 脑啡肽酶抑制剂单独用药 内源性代偿的多肽 血管紧张素II 无净获益 临床研究证实 脑啡肽酶抑制剂单独用药时无净获益 RAS抑制剂 NEPI联合用药时获益加强 奥马曲来 Omapatrilat 首个ACE NEP双重抑制剂 奥