缺血再灌注损伤的发病机制

缺血 再灌注损伤的发病机制MechanismUnderlyingIschemia ReperfusionInjury Whatisreperfusioninjury Whyisitimportant R G isa48 year oldmanwhosufferedanacuteanteriormyocardialinfarctionandreceivedfibrinolytictherapy Thepatientdied12hoursafterreperfusion K R isa68 year olddiabeticwomanwhounderwentconventionalcoronaryarterybypassgraftsurgeryanddevelopedlowoutputsyndromeafterreperfusionpostoperatively 概念 Concept 缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象 称为缺血 再灌注损伤 概念 Concept 氧反常 oxygenparadox 用低氧或无氧液灌注后再恢复正常氧供应器官的损伤不见恢复反而更趋严重 pH反常 pHparadox 器官在再灌注时pH从酸性恢复到正常时细胞损伤加重的现象 钙反常 calciumparadox 器官在无钙溶液灌流后恢复正常含钙溶液灌流导致的细胞外钙离子大量内流而引起细胞损伤加重的现象 缺血 再灌注损伤发生的条件ConditionsPredisposingtoIschemia Reperfusion I R Injury 缺血时间的长短再灌注时灌流液的条件 灌注液的成分 灌流温度 压力等 组织器官缺血前的功能状态 缺氧耐受性 侧枝循环 高胆固醇血症 糖尿病 高血压 问题 缺血 再灌注损伤 氧反常 钙反常 和pH反常 缺血 再灌注损伤的发生机制MechanismsofI RInjury 自由基的损伤作用 InjurybyFreeRadicals 钙超载 CalciumOverload 血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用 Interactionbetweenendothelialcellsandneutrophils 指在外层电子轨道含有一个或多个不配对电子的原子 原子团或分子 为表达不配对电子 常常在其分子式后方或上方加一个点 如R 自由基 FreeRadicals 氧自由基 OxygenFreeRadicals 活性氧 ReactiveOxygenSpecies ROS 超氧阴离子 羟自由基 单线态氧 singletoxygen 1O2 过氧化氢 hydrogenperoxide H2O2 氧自由基 由氧衍生的自由基 超氧阴离子 superoxideanion O2 羟自由基 hydroxylradical OH 脂性自由基 氧自由基与不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物 烷自由基 L 烷氧自由基 LO 烷过氧自由基 LOO 脂性自由基 LipidFreeRadicals 其它 如氯自由基 Cl 甲基自由基 CH3 一氧化氮 NO 过氧亚硝基 OONO 抗氧化物酶 AntioxidantEnzymes H2O2ROOH H2OROH NADP 谷胱甘肽氧化酶 H2O 谷胱甘肽还原酶 NADPH H 问题 氧自由基 活性氧 超氧物岐化酶 过氧化氢酶 谷胱甘肽氧化酶催化何种反应 黄嘌呤氧化酶 XanthineOxidase 中性粒细胞 Neutrophils 线粒体 Mitochondria 活性氧与缺血 再灌注损伤ROS I RInjury 黄嘌呤氧化酶与缺血 再灌注损伤XanthineOxidase I RInjury 黄嘌呤氧化酶理论的一些注意点SomeIssuesRelatedtotheXanthineOxidaseHypothesis 动物种类 器官 组织分布差异 主要存在于肝和肠道 在人 猪和兔的心含量很低 黄嘌呤脱氢酶转为氧化酶的量及时间不能解释一些器官的I R发生 黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下生成尿酸 尿酸为ROS RNS清除剂 缺氧条件下黄嘌呤氧化酶可还原硝酸盐 亚硝酸盐为一氧化氮 一氧化氮可减轻I R损伤 中性粒细胞与缺血 再灌注损伤Neutrophils I RInjury 呼吸爆发 respiratoryburst 或氧爆发 oxygenburst 中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量明显增加的现象 线粒体与活性氧Mitochondria ROS 线粒体与活性氧Mitochondria ROS rotenone myxothiazol antimycinA TTFA 线粒体与缺血 再灌注损伤Mitochondria I RInjury I R增加ROS释放 抑制线粒体源的ROS生成可降低I R损伤 I R降低线粒体超氧物岐化酶活性 含量 及mRNA 升高线粒体内ROS清除剂含量可降低I R损伤 Plasmamembrane lipoxygenases cyclooxygenases NADPHoxidaseMitochondria electrontransportsystemCytosol xanthineoxidase hemoglobin catecholamines riboflavin Transitionmetals Fe2 3 Cu1 2 Peroxisome oxidases flavoproteinsEndoplasmicreticulum mixed functionoxidasecytochromesP 450andb5 CellularSourcesofFreeRadicals 氧自由基损伤发生机制MechanismUnderlyingtheInjuryCausedbyOxygenFreeRadicals 1 膜脂质过氧化膜结构破坏 膜蛋白质功能抑制 ATP生成减少2 蛋白质分子肽链断裂 酶的巯基氧化 蛋白及某些酶相互交联 聚合蛋白质变性和酶活性降低3 DNA断裂和染色体畸变4 诱导炎症介质产生 问题 氧自由基损伤发生的机制 钙超载的发生机制 激活Na Ca2 交换MechanismofCalciumOverload ActivationofNa Ca2 Exchanger 钙超载的发生机制 生物膜损伤MechanismofCalciumOverload MembraneInjury 钙超载引起缺血再灌注损伤的机制MechanismofI RInjuryInducedbyCalciumOverload 激活Ca2 依赖性的磷脂酶膜磷脂分解 膜受损激活Ca2 依赖性的蛋白酶 加速XD转化为XO 促进ROS生成 膜受损大量Ca2 在线粒体内以磷酸钙的形式沉积 干扰氧化磷酸化过程 使ATP生成减少4 核酸内切酶核染色质受损 问题 钙超载发生的Na Ca2 交换机制 血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用InteractionbetweenEndothelialCellsandNeutrophils 再灌注时 MechanismsMediatingIncreasedLeukocyte EndothelialAdhesion 缺血 再灌注损伤时机体的功能变化FunctionalChangesinI RInjury 一些其它器官在缺血 再灌注损伤过程中的变化特点 心脏 脑 肺 胃肠道 缺血 再灌注对心脏的损伤FunctionalChangesoftheHeartinI RInjury 无复流现象心肌顿抑再灌注性心律失常心肌坏死 无复流现象 No ReflowPhenomenon 解除缺血原因后缺血组织得不到充分血液灌流 GenesisofNo FlowPhenomenon 问题 无复流现象及机制 心肌并未因缺血发生不可逆性损伤 但在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后的一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象 心肌顿抑 MyocardialStunning 可逆性I R损伤 心肌顿抑的发生机制MechanismsofMyocardialStunning 再灌注性心律失常ReperfusionArrhythmias 缺血心肌和正常心肌之间因传导性和不应期存在差异 可导致兴奋折返的发生增多的儿茶酚胺作用于 受体 使得心肌自律性增高 纤颤阈值降低活性氧和钙超载导致心肌细胞损伤 ATP生成减少 ATP敏感性钾通道激活等改变心肌电生理特性 问题 心肌顿抑的定义及发生机制 胃肠道在缺血 再灌注损伤过程中的变化特点 I RInjuryofGastrointestinalTract 小肠血管内皮细胞中的黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶活性为各脏器中最高 再灌注时易于产生大量ROS 严重的肠I R损伤的特征为广泛的肠上皮坏死 固有层破损 出血及溃疡 造成广泛的肠吸收功能障碍 肠黏膜通透性增高 大量细菌 内毒素等入血 造成菌血症或内毒素血症 脑在缺血 再灌注损伤过程中的变化特点 I RInjuryoftheBrain 脑对缺氧最敏感 其活动主要靠有氧氧化提供能量 缺血时间长可引起不可逆性损伤 脑是一个富含磷脂的器官 脂质过氧化是脑I R损伤的主要原因 脑最明显的组织学变化是脑水肿及脑细胞坏死 脂质过氧化是脑水肿的主要原因 肺在缺血 再灌注损伤过程中的变化特点 I RInjuryoftheLungs 肺是全身静脉血液回流的滤器 创伤和休克复苏时常导致代谢产物 炎症细胞及炎症介质等从缺血周围组织流出滞留于肺 产生大量ROS等毒性物质 造成肺损伤 肺I R损伤主要表现为肺水肿和肺出血 缺血 再灌注损伤防治的原则PrinciplesoftheTreatmentofI RInjury 尽量缩短缺血时间控制再灌注条件 低压低流灌流可避免再灌注时因氧和液体量的供应突然增加而引起大量ROS生成及组织水肿 低温可降低减少代谢产物聚积 低pH可抑制磷脂酶和蛋白酶对细胞的分解 减轻Na H 交换的过度激活 低钙可减轻钙超载所致的细胞损伤 缺血 再灌注损伤防治的原则PrinciplesoftheTreatmentofI RInjury 清除氧自由基补充能量中性粒细胞抑制剂腺苷可通过 解除微血管痉挛 抑制中性粒细胞粘附 减少ROS生成 减少血小板聚集 恢复内皮细胞和心肌细胞的能量贮备等机制减轻I R损伤 缺血 再灌注损伤防治的原则PrinciplesoftheTreatmentofI RInjury 细胞保护剂 在缺血期使用山莨菪碱 牛磺酸 糖皮质激素等细胞保护剂或稳定细胞膜制剂 可减轻细胞I R损伤 反复短暂的缺血可以调动机体组织的内在保护机制 使机体对随后出现的更长时间的严重缺血产生耐受性 称为缺血预处理 ischemicpreconditioning IPC Thesizeofaninfarctresultingfroma40 minocclusionofabranchofadog scoronaryarterycouldbegreatlyreducediftheheartweresubjectedto4briefperiodsof5minofischemiaand5minofreperfusionpriortosustainedischemia Theheartadapteditselfwithinminutestobecomeresistanttoischemia inducedinfarction MurryCEetal Preconditioningwithischemia adelayoflethalcellinjuryinischemicmyocardium Circulation74 1124 1136 1986 IschemicPreconditioning PC IPC Acutepreconditioning classicalpreconditioning within 2hproteinsynthesis independentDelayedpreconditioning ischemictolerance 24h 72haftertheinitialinsultalteredgeneexpression synthesisofproteins antioxidantenzymes NOsynthase etc LimitorspareinfarctsizeMitigatemyocardialstunningImproveArrhythmias CardioprotectionsbyPC Blunttheimpairedendothelial dependentrelaxation Amelioratecapillaryplugging leukocyteadhesion andemigration Reducevenousproteinleakageeffectsofprolongedischemia MicrocirculationProtectionsbyPC 问题 缺血预处理 Vocabulary ischemia reperfusioninjury 缺血 再灌注损伤 oxygenparadox calciumparadox pHparadox 氧反常 钙反常 pH反常 reactiveoxygenspecies RO