NASIDs相关胃肠道损伤的PPI应用医学幻灯片.ppt

NSAIDs及阿司匹林相关胃肠道损伤的防治 1 2020 3 21 一位NSAIDs使用者的遭遇 澳籍华人 女性 73岁腹部不适2天 呕血 黑粪伴晕厥1天入院2年前诊断冠心病 每日服用阿司匹林100mg一周前回国 5天前拔牙后疼痛 服用扶他林片50mg 每日2次贫血貌 心率102次 分 Hb75g L 医药交流PPT 诊断 NSAIDs相关溃疡 医药交流PPT 讨论的问题 胃肠道损伤的流行病学胃肠道损伤的发病机制胃肠道损伤的危险因素胃肠道损伤的防治 医药交流PPT 消化性溃疡流行病学 人群中约10 在其一生中患过消化性溃疡消化性溃疡在我国人群中的发病率尚无确切的流行病学调查资料占国内胃镜检查人群的10 33 32 58 男性多于女性 其比例为2 5 1临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡 两者之比约为3 1 医药交流PPT 1029例健康志愿者胃镜所见 胃 ZouDW 2009DDW 医药交流PPT 1029例健康志愿者胃镜所见 PU占19 25 十二指肠 ZouDW 2009DDW 医药交流PPT 病死率 10 ASGENationalSurvey1978 79 医药交流PPT 消化性溃疡病因变迁 近来研究发现 幽门螺杆菌 Hp 感染非甾体抗炎药 NSAID 是消化性溃疡的最常见的病因 95 以上的消化性溃疡与这两者有关 KatoM etal PositionofNSAIDsincausalfactorsofpepticulcer NipponRinsho 2007 65 10 1760 7 医药交流PPT 阿司匹林于1889年三月六日获专利 于1899年由Bayer药业生产 FelixHoffmann 阿司匹林面世 医药交流PPT Non steroidalanti nflammatorydrugs NSAIDs 全球处方量第一一亿五千万人药物不良反应明显占三分之一 医药交流PPT 阿斯匹林引起消化性溃疡 DouthwaiteAHii 1222 1225 医药交流PPT NSAIDs导致的胃肠道损害 医药交流PPT NSAIDs所致胃肠道损害 deaths 17 000 107 000 hospitalizations 1 1 5 GIulcercomplicationinpersonstaketraditionalNSAIDs greatestclinicalimpact TheanalysesfromUSALaineL Gastroenterology 2001 120 594 606 医药交流PPT Hospitalisations 1000person years Age years GutthannSP etal Epidemiology 1997 8 18 24 NSAIDs所致GI副作用增加住院率 医药交流PPT 1156例PU并发出血诱因分析 魏绍华 李兆申等 第二军医大学学报1998 医药交流PPT Tram rMRetal Pain 2000 85 169 182 5名患者中有1人发生内窥镜下溃疡68名患者中有1人发生症状性溃疡145名患者中有1人发生出血性溃疡1200名患者中有1人死于出血性溃疡 医药交流PPT NSAID相关上消化道住院率及死亡率 美国 Singh Triadafilopoulos JRheumatol 1999 26 18 24 Singhetal ArchInternMed 1996 156 1530 1536 医药交流PPT Wheatleyetal BMJ 1990 301 272 Lauetal GastrointestEndosc 1998 47 AB87 Rockalletal JRSocMed 1998 91 518 523 Lanasetal AmJGastroenterol 2005 100 1685 1693 NSAID相关溃疡出血死亡率 医药交流PPT 约10 的患者可能出现死亡 消化不良 25 50 与并发症风险没有明确的联系 Graham AnnInternMed1993 119 257Langmanetal Lancet1994 343 1075Larkaietal JClinGastroenterol1989 11 158Silverstein AnnInternMed1995 123 241Silversteinetal JAMA2000Bombardieretal NEngJMed2000 医药交流PPT 内源性前列腺素 PGs 缺乏 DigDisSci2002 发生机制 医药交流PPT NSAIDs对黏膜的直接毒性作用 NSAIDs多呈弱酸性 在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态 自由弥散出入黏膜上皮细胞 造成细胞渗透性增加在细胞内接近中性的环境中 药物离解度增加 形成大量的H 可直接产生细胞毒作用 干扰细胞代谢 导致细胞死亡 破坏上皮细胞层的完整性NSAIDs也可在胃腔内形成大量的H 与黏液层中的HCO3 作用 产生CO2 削弱黏液HCO3 对胃黏膜的保护屏障 使胃黏膜易于被H Hp及胃蛋白酶等侵袭性因子侵袭而遭受破坏 发生机制 医药交流PPT 胃的高动力状态 引发溃疡剂量的所有NSAIDs都可增加胃运动胃高动力状态会引起微血管紊乱中性粒细胞和内皮细胞的相互作用增加粘膜血流暂时性减少粘膜对损伤的抵抗力降低阿托品可抑制胃高动力状态 抑制消炎痛诱导的胃损伤 AlimentPharmacolTher2002 发生机制 医药交流PPT 中性粒细胞的作用 中性粒细胞被趋化因子募集到损伤部位 参与炎症反应的放大过程中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生 但可以从整体上降低损伤的程度中性粒细胞浸润是继胃高动力状态之后的事件 并非损伤的始发因素 Gut1999 发生机制 医药交流PPT 1MasferreJL etal ProcNatlAcadSciUSA 1994April12 91 8 3228 32322 杨世杰主编 药理学 人民卫生出版社 2001 3 金有豫主编 药理学 人民卫生出版社 2001 医药交流PPT NSAID相关的消化系统并发症的危险因素 2 2 5 6 6 1 6 4 7 0 9 0 13 5 0 15 类固醇 年龄 70岁 没有溃疡并发症史 抗凝剂 大剂量使用NSAIDs 使用多种NSAIDs 有溃疡并发症史 溃疡发生风险的比值比 OR 3 6 SSRIs 医药交流PPT 老年患者更易感 O R 年龄 岁 HenryD Gastroenterol1993 644例病人与1268例对照研究 2 0 3 0 4 2 WomenO R 5 4MenO R 1 9 医药交流PPT 老年人更具危险性 患关节炎的可能性大患其他内科疾病的可能性大使用多种药物可能性大 在西方国家65岁以上人群10 20 服用NSAIDs 医药交流PPT Hp感染增加溃疡危险性 溃疡病人 NSAID Hp NSAID Hp NSAID Hp NSAID Hp O R 2 4 O R 2 1 Huangetal Lancet2001 Meta analysisof12studiesconsistingof1901patients 医药交流PPT 小剂量阿斯匹林更安全 KellyJP BMJ1996 Multivariate相对危险度 PlainEnteric coatedBuffered UGIBleeding 医药交流PPT 传统NSAIDs与阿斯匹林的区别 HpAspirinHp AspirinHpNSAIDHp NSAID 3 3 1 7 6 4 3 3 1 7 6 4 8 9 2 6 30 8 23 0 8 4 63 0 11 9 3 1 46 1 13 3 4 4 40 0 11020 Hawkey1997 相对危险度 医药交流PPT 应用NSAIDs并发溃疡的危险因素 年龄 60岁有消化性溃疡史大剂量或应用多种NSAIDs合并使用类固醇药物合并使用抗凝剂伴心血管病或肾病伴幽门螺杆菌感染 AmJGastroenterol1998 医药交流PPT 减少NSAIDs相关溃疡的策略 用非NSAID止痛药尽可能小剂量选择性COX 2抑制剂联合抗溃疡药物根除幽门螺杆菌 医药交流PPT 塞来昔布vs双氯芬酸 P 002 天 塞来昔布100mgBid n 545 安慰剂 n 200 双氯芬酸50mgBid n 341 Tid n 199 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 塞来昔布vs安慰剂 P 422 上消化道耐受性复合终点发生率 1McKennaFetal ClinExpRheumatol 2002 20 35 43 上消化道耐受性复合终点 消化不良 恶心 腹痛 塞来昔布上消化道耐受性复合终点发生率较双氯芬酸降低37 治疗第6周时 医药交流PPT 优于非选择性NSAIDs 相对风险 95 CI 塞来昔布 200 400mg d 和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较1 差于非选择性NSAIDs 1MooreRA etal ArthritisResearch Therapy2005 7 R644 R665 31项荟萃分析 探讨塞来昔布治疗OA RA不良事件的发生率 荟萃分析了2003年10月以前 全部关于塞来昔布治疗关节炎的随机 双盲 对照研究 共计31项 纳入患者39 605例 平均用药时间7个月 医药交流PPT 上消化道溃疡并发症 P 0 09 P 0 04 P 0 92 NS 0 0 5 1 1 5 2 2 5 总体人群 未使用阿司匹林的人群 使用阿司匹林的人群 N 8059 CLASS 关节炎患者长期使用塞来昔布的安全性研究 NS 无显著性 Silversteinetal JAMA 2000 284 1247 1255 医药交流PPT COX 2选择性抑制及是否会导致上消化道临床事件 COX 2 2型环氧酶 RR 相对风险 CI 置信区间 罗非昔布25mg与安慰剂对比的双盲 随机临床试验 随访时间 2 7年 LanasA etal Gastroenterology 2007 152 490 97 医药交流PPT 1 GoldsteinJLetal Presentedat AmericanCollegeofRheumatology68thAnnualScientificMeeting October17 21 2004 SanAntonio Tex AbstractL12 小肠损伤平均数 个 人 塞来昔布200mgBid n 109 布洛芬800mgTid 奥美拉唑20mgQd n 112 安慰剂 n 113 较布洛芬 奥美拉唑低71 1 低71 健康志愿者服用塞来昔布2周 小肠损伤发生率 408例健康志愿者参加的一项随机双盲 安慰剂对照的前瞻性研究 分别接受塞来昔布 布洛芬合用奥美拉唑 安慰剂治疗2周 比较各组间小肠粘膜损伤情况 P 001 P 0 914 医药交流PPT 医药交流PPT PPI对NSAID胃病高危人群的预防作用显著降低用NSAIDs6月后再出血率 4 vs 19 NewEngJMed2001显著降低用Aspirin1年后再出血率 2 vs 15 NewEngJMed2002 质子泵阻滞剂 PPIs 的作用 医药交流PPT 1429H pylori阴性受试者年龄 60岁或具有溃疡病史 使用NSAID和COX 2抑制剂的高风险患者行PPI联合治疗 6个月中患者的溃疡发病率 P 01vs安慰剂 P 001vs安慰剂 NSAID 传统NSAID或COX 2选择性抑制剂 ASA ScheimanJ etal AmJGastroenterol 2006 101 1 10 医药交流PPT 6个月的溃疡累计发生率 ChanFK etal Gastroenterol 2004 127 1038 1043 ChanFK etal NEnglJMed 2002 347 2104 2110 溃疡出血 内镜下溃疡 所有溃疡 排除使用小剂量阿司匹林的患者 5 19 24 21 6 26 32 31 0 5 10 15 20 25 30 35 赛来昔布 双氯芬酸 奥美拉唑 医药交流PPT Hpylori阴性关节炎患者的溃疡出血的复发 N 273 随机前 确认所有受试者都存在已治愈的溃疡并进行HP根除术 P 0 0004 P 0 004 埃索美拉唑 塞来昔布vs安慰剂 塞来昔布 对数秩检验 ChanFK etal Lancet2007 369 1621 26 12个月内溃疡再出血率 医药交流PPT 关节炎和风湿性关节炎患者使用塞来昔布与使用奥美拉唑联合双氯芬酸的比较研究 CONDOR 一项随机性试验 医药交流PPT 有临床意义的上消化道 下消化道事件 CSULGIE 的试验终点 拓展了传统的 穿孔 梗阻和出血 POB 试验终点包括下消化道事件 小肠 大肠 如 梗阻 穿孔 出血和有临床意义的失血有临床意义的失血是指 Hgb下降 2g或Hct下降 10 ChanFK etal JRheumatol 2010 37 167 174 医药交流PPT CONDOR研究 CSULGIE部分 胃 十二指肠 小肠或大肠的出血胃出口梗阻胃 十二指肠 小肠或大肠的穿孔由消化系统疾患所致的或怀疑源于消化系统的有临床意义的贫血HgB下降 20g L 或者Hct下降 10 原发部位未知的急性消化道出血 ChanFK etal Lancet 2010 376 9 736 173 179 医药交流PPT 试验人群 ChanFK etal JRheumatol 2010 37 167 174 OA 骨关节炎RA 风湿性关节炎 医药交流PPT CONDOR研究 试验结果 诸如穿孔和出血等消化系统并发症的发生率相对较低 ChanFK etal Lancet 2010 376 9 736 173 179 医药交流PPT CONDOR研究 试验结果 ChanFK etal Lancet 2010 376 9 736 173 179 医药交流PPT NSAIDs和心血管风险 对于存在心血管疾病风险的患者 临床医生应该慎重使用COX 2选择性抑制剂可能存在 剂量反应 可能有 更加安全的 疗法没有证据显示阿司匹林能够消除心血管风险 但消化系统收益却明显消弱了部分非选择性NSAIDs也有可能增加心血管风险缺乏适当的研究萘普生明显是个例外对于任何药物 都需要权衡其的潜在风险和收益 医药交流PPT 综合分析 不同组合 相互兼顾 ChanFKL APDW2007 医药交流PPT 小剂量ASA预防CV疾患的收益和风险 对于二级预防 抗血小板治疗的收益明显大于风险 对于以往未患病人群进行的初级预防来说 阿司匹林可以降低梗塞事件 但净收益尚不明确 这种收益需要与其导致的出血风险进行权衡 AntithromboticTrialists Collaboration Lancet2009 373 1849 60ASA 乙酰水杨酸 CV 心脑血管 医药交流PPT 使用小剂量ASA的高危患者行PPI治疗能够降低再出血风险 p 0 008LaiKC etal NEnglJMed2002 346 2033 1年内溃疡并发症的再复发率 14 8 1 6 ASA 兰索拉唑30mg ASA 安慰剂 n 61 n 62 医药交流PPT Chanetal NEnglJMed 2005 352 238 44 ASA 埃索美拉唑 氯吡格雷 p 0 001 95 CI 0 2 0 95 CI 4 1 13 1 8 6 0 7 N 161 N 159 医药交流PPT OBERON研究 服用小剂量阿司匹林的病人使用埃索美拉唑预防消化性溃疡 目的 对于存在溃疡风险且服用小剂量阿司匹林的患者 评价埃索美拉唑 20或40mg d 与安慰剂相比是否能够降低消化性溃疡的发病率研究设计 国际性 随机 盲态 平行 安慰剂对照试验入组标准 至少符合下列1个条件 ScheimanJM etal Heart 2011 Epubaheadofprint 日均使用小剂量阿司匹林 75 325 年龄 65岁年龄 18岁且存在简单性消化溃疡年龄 60岁且使用小剂量阿司匹林年龄 60岁且患有稳定性的冠脉疾病年龄 60岁且主诉存在需要内镜治疗